《肿瘤耐药机制》PPT课件.ppt

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1、肿瘤耐药机制,抗肿瘤药物两大障碍,选择性不强，毒性大1、骨骼抑制；2、消化道反应；3、口腔粘膜反应；4、脱发；5、神经系统毒性症状；6、出血性膀胱炎；7、影响心肌此外，多数抗肿瘤药物均对机体免疫功能有一定影响；有的对肾上腺皮质机能有抑制。,耐药性耐药性产生的原因十分复杂，不同药物其耐药机制不同，同一种药物存在着多种耐药机制。肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突变率，每次突变均可导致耐药性瘤株的出现，分裂次数愈多，耐药瘤株出现的机会愈大。是化疗失败的重要原因。,几个概念,最突出、最常见的耐药性是多药耐药性或称多向耐药性，是肿瘤耐受化疗药物的主要原因。多药耐药性（Multidrug Resistanc

2、e，MDR）：是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。,抗肿瘤药物产生细胞毒作用的基本因素：药物进入细胞；药物分布与代谢；靶标结合，药物被激活；损伤不可修复，细胞凋亡。以上任何一个因素都可能成为产生耐药性的原因。,耐药,肿瘤细胞耐药性作用机制,药物摄取减少和外排增多，引起细胞内药物的绝对浓度降低。（1）如二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤，依赖还原型叶酸载体（RFC）来进入细胞，它是一种分子量为85 kD的膜蛋白，当其表达降低或功能受到限制，进入肿瘤细胞内的药物浓度减少，导致甲氨喋呤的耐药性增加。,1、发生在细胞膜水平的耐药,（2）细胞表面

3、“药泵”蛋白外排（重要因素）,ABC转运体家族,MDR有关的药物转运泵,P-gP是最早被发现的ABC转运蛋白，P-gP的高度表达也是最经典的耐药机制。,蒽环类抗生素，激酶抑制剂，植物碱，紫杉烷类等是临床上常用的抗肿瘤药物，这些都是P-gP的底物，而肿瘤细胞中P-gP的表达往往受药物诱导，当肿瘤细胞受到化疗药物的细胞毒作用的时候，作为一种保护性机制能使P-gP高表达，因此这些化疗药物的失效问题尤为突出。,抗肿瘤药物进入细胞后，在亚细胞水平存在再次分布的过程，其中，转运体在药物处置中发挥着关键作用。转运体不仅在细胞膜上有表达，在许多亚细胞器上也有丰富的表达，这些部位的相关转运蛋白可将抗肿瘤药物泵出

4、作用靶点细胞核或分隔于高尔基体等细胞器内，使药物无法接近其作用靶点，阻止药物发挥抗癌作用，引起药物有效浓度降低。,2、发生在药物亚细胞分布改变引起的耐药,阻止某些以细胞核为效应点的药物通过核膜孔进入细胞核，并将进入细胞核的药物转运到细胞质中。进入细胞质中的药物可被转运到运输囊泡中，从而隔绝药物作用，并以胞吐的方式排到细胞外。并非只存在于肺部肿瘤中，广泛分布于正常组织，具有组织特异性，在直肠癌、白血病、卵巢癌等组织中均有较高的表达，尤其在具有分泌和排泄功能的上皮组织中表达较高。,肺耐药蛋白（LRP）影响药物分布机制：,3、发生在药物细胞内代谢过程的耐药,与谷胱甘肽（GSH）细胞解毒系统有关细胞解

5、毒系统和修复系统功能加强，使药物迅速灭活，药物引起的肿瘤细胞DNA损伤得以及时修复。如与药物代谢酶谷胱甘肽转移酶（GST）有关的耐药性：催化谷胱甘肽（GSH）与亲电性抗癌药物（烷化剂、蒽环类等）迅速结合，加速药物降解，使药物在靶部位的积蓄量迅速减少。,（1）药物靶点的改变 主要指拓扑异构酶（topo），是多种药物的靶酶，蒽环类药物、喜树碱、鬼臼毒类等药物都以共价复合物形式稳定地与topo结合并抑制其活性,使DNA断裂而致细胞凋亡。当肿瘤细胞内topo活性降低或含量减少时，减弱了以topo为靶点的药物的细胞毒性，细胞对该类化疗药物产生耐药性。（2）DNA损伤修复能力增强,4、发生在细胞核水平的耐

6、药,5、凋亡通路阻滞：内源性途径、外源性途径6、肿瘤微环境介导的肿瘤耐药：黏附分子介导的7、肿瘤干细胞8、促生存信号被激活：表皮成长因子受体（EGFR）家族中HER2过表达乳腺癌预后不佳靶向治疗药：曲妥珠单抗（赫赛汀）,钙通道阻滞剂（维拉帕米）免疫调节剂（环孢霉素A）激素类（黄体酮）雌激素拮抗剂（他莫西芬）抗疟药（奎宁）丁硫氨酸亚砜胺（BSO）,应用P-gP特异性单克隆抗体与P-gP结合，影响或阻断P-gP的药物转运功能，阻滞细胞内化疗药物的外流，从而逆转耐药,单链抗体技术、反义核酸技术、核酶技术和小分子干扰RNA 技术等，在DNA或 RNA 水平阻断MDR,延缓多药耐药的途径,肿瘤耐药性是动态变化的，往往多重机制共存,合理组合，联合运用这些抗肿瘤药与逆转剂治疗肿瘤及其耐药，将会取得更好的治疗效果,对肿瘤耐药机制更全面深入的认识，将为开发新的抗肿瘤药物和耐药逆转剂提供新的思路,展望,Thank you for your attention!,