《肿瘤致病因素》PPT课件.ppt
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1、第三章 肿瘤致病因素,致癌物(carcinogen):凡能诱发肿瘤发生的因素(因子)。化学致癌物(chemical carcinogen):凡能引起人和动物肿瘤形成的化学物质,第一节、化学致癌,一、化学因素与人类肿瘤关系的历史,1775年,Percivall Pott发现童年时当过烟囱清扫工的男童患阴囊癌的比例较高1875年,Volkman和Bell观察到长期与石蜡油和焦油接触的工人易患皮肤癌1895年,德国Rehn报道燃料工人接触苯胺易发生泌尿道膀胱肿瘤1915年,Yamagiwa和 Ichikawa反复用煤焦油涂擦兔耳成功诱发皮肤鳞状细胞癌。Kennaway分离出焦油沥青中的二甲基苯蒽、苯
2、并芘、二苯并蒽等,证实其为引起动物肿瘤的化学物质-建立了煤焦油的动物诱癌模型Cook等科学家进一步证明多种化学致癌物与动物肿瘤的关系,The ames test for mutagenicity,二、化学致癌物的检测方法,动物试验:活体致瘤实验细胞培养:细胞转化研究微生物试验:致突变检测,三、化学致癌物的分类,1、根据化学致癌物的作用方式(1)、直接致癌物(direct carcinogen):进入机体后与机体细胞直接作用,不需代谢就能诱导正常细胞癌变的化学物质。(2)、间接致癌物(indirect carcinogen):进入机体后需经体内代谢活化,转变成化学性质活跃的物质,方有致癌作用的化
3、学致癌物。(3)、促癌物/肿瘤促进剂(tumor promoting agent):单独作用于机体无致癌作用,但能促进其他致癌物诱发肿瘤的形成。,2、根据化学致癌物与 人类肿瘤的关系,肯定致癌物(defined carcinogen):经流行病学调查确定并且临床医师和科学工作者都承认,对人和动物有致癌作用,其致癌作用有剂量反应关系的化学致癌物。可疑致癌物(suspected carcinogen):具有体外转化能力,而且接触时间与发癌率相关,动物致癌结果阳性,但结果不恒定,缺乏流行病学的证据。潜在致癌物(potential carcinogen):在动物试验中可获得某些阳性结果,但在人群中尚无
4、资料证明对人有致癌性。,3、环境因素分类,IARC自1969年成立致癌性评价工作组对人类有致癌性(I类)对人类很可能有致癌性(IIA类)对人类可能有致癌性(IIB)对人类可能没有致癌性(III类)对人类无致癌性(IV),四、化学致癌机理,1、化学致癌物的代谢活化间接致癌物前致癌物(precarcinogen):未经代谢活化的、不活泼的间接致癌物。近致癌物(proximate carcinogen):经体内代谢转变为化学性质活泼、寿命极短的致癌物。终致癌物(ultimate carcinogen):进一步转变为带正电荷的亲电子物质。,细胞色素P450依赖性酶(cytochrome P450-de
5、pendent enzymes,CYP)作用机理:通过对致癌物的环氧化、羟化、脱烷基化、氧化还原结合以及水解,从而使致癌物活化或代谢成水解产物排出体外。对化学致癌物的代谢具双重性。细胞色素P450基因多态性与肿瘤关系的研究已逐步成为肿瘤流行病学研究的热点。,2、DNA加合物的形成造成DNA损伤影响DNA复制与转录与特定的基因转变有关癌基因和抑癌基因,五、化学致癌的特点,剂效关系潜伏期协同性和累积性多阶段性:与遗传事件的关系不可逆性:致突变效应,发生机会。可垂直传播:生殖细胞的特征受宿主因素影响,六、常见化学致癌物,1、多环芳烃类(polycyclic aromatic hydrocarbons
6、,PAH):碳水化合物在高温(600-1000)缺氧条件下,不完全氧化而成,不溶于水,需在体内代谢活化后才有致癌性。(1)、基本结构:分苯环类和杂环类,以含4-5个环者致癌性最强。致癌力的最低要求:母本为菲环结构,额外的稠环,在额外的稠环或峡部有一个甲基取代基。,(2)致癌机理:,2、芳香胺类(aromatic amines)和偶氮染料(azodyes)含苯环和氮原子的化学致癌物,主要是染料合成和药物化工原料(1)、基本结构:芳香胺 芳香酰胺,(2)、致癌机理:,3、亚硝基化合物(N-nitroso compounds,NOC)具有R-N(NO)-R结构的一类化合物(1)、基本结构:亚硝胺,亚
7、硝酰胺,亚硝基氨基酸,(2)、致癌机理:,4、烷化剂类(alkylating agents)一类具有烷化作用的有机分子(1)、基本结构,(2)、致癌机理:直接致癌物,第二节、致瘤病毒,1908,Ellermann及Bang无细胞滤液证实病毒与恶性肿瘤有病因学上的关系。1911,Rous用滤液成功诱发鸡的白血病和肉瘤。1933,Shope将病毒所致的野兔乳头状瘤进行皮下移植试验,发生浸润性鳞癌。1934,Lucke观察到冻干的无细胞提取物可传播蛙肾癌。1936,Bittner含致瘤病毒的乳汁可将鼠的乳腺癌传给子代。50年代发现鼠白血病是由病毒引起的。60年代在显微镜下证实了这种病毒的形态。196
8、2,Burkitt发现病毒可引起淋巴瘤。1964,Epstein和 Barr 在Burkitt淋巴瘤的细胞培养液中发现该病毒,命名为EB病毒。,致瘤病毒分类(RNA&DNA病毒),与人类肿瘤相关的致瘤病毒,Human papillomavirus,一、致瘤性DNA病毒,多瘤病毒科乳头状瘤病毒科腺病毒科疱疹病毒科乙型肝炎样病毒,(一)DNA肿瘤病毒的分类,1、多瘤病毒,SV40病毒两种肿瘤抗原(Tummor antT抗原)其分子是分别为94kd(大T抗原)和17kd(小t抗原)。T抗原与诱发癌主细胞有关,T抗原为细胞转化的启动所必须,具有转化细胞功能,转化细胞表型的维持必需有大T抗原的持续性表达
9、。t抗原对于细胞的转化不是必需的,但可起加强作用。大T抗原大部分存在于转化细胞的核内,与Rb&p53相互作用。,Some strains cause benign lesions of the epidermis and other epithelia,while others cause malignancies,particular of the cervix,the penis,the anogenital region,and likely also of the epidermis and squamous epithelia of the head and neck.The dif
10、ferences between the strains can be traced to differences in the potency of their encoded E6 and E7 proteins.The most prevalent oncogenic strain is HPV16.Many women and men are infected by HPV,but only some develop cancers.This is partly due to strain differences,and partly to differences in the abi
11、lity of an individuals immune system to clear the virus and repair the lesions in the infected tissues.,2、乳头状病毒科Human papilloma viruses,乳头瘤状病毒与宫颈癌How certain papillomaviruses are thought to give rise to cancer of the uterine cervix?E7与Rb结合 E6与p53结合,The viral E6 and E7 proteins inhibit and destabiliz
12、e the tumor suppressors TP53 and RB1,respectively.Some cancers caused by HPV16 express E6 only,and show disruption of CDKN2A encoding p16INK4A.Others express E6 and E7 and in these p16INK4A is regularly overexpressed,since it is under feedback control by RB1 and further induced by continuous cell pr
13、oliferation,HPVs contain circular DNA genomes of 7.9 kb encoding 7 early and 2 late proteins with one control region(CR).While they replicate as circles,carcinogenicity requires integration of the viral genome into the cellular genome.Typically,the circle is opened within the E2 gene and several vir
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