《线粒体遗传》PPT课件.ppt

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1、,第6章 线粒体遗传病,本章主要内容：线粒体基因组，mtDNA特点，线粒体遗传病。,线粒体是真核细胞内的重要细胞器，它是细胞的能量工厂，细胞产生能量的95%来自线粒体中进行的氧化磷酸化。除了红细胞外，人类所有体细胞都含有线粒体，其中多数细胞含有数以万计的线粒体。,线粒体“能量工厂”,光镜下线粒体外型多样，一般为颗粒状，电镜下的主要特征是双层膜且有嵴。线粒体中分布着三羧酸循环系统和电子传递系统，是细胞氧化磷酸化反应产生ATP的场所。此外，线粒体是核外唯一含有遗传效应物质的细胞器。,Mitochondria Structure,线粒体遗传病是由于mtDNA的突变所导致。有性生殖的方式决定了线粒体遗

2、传属于母系遗传。（细胞质遗传）1987年首次提出线粒体病概念，目前已经发现100多种疾病与线粒体DNA突变有关。,线粒体电镜照片,第一节 人类线粒体基因组,1981年，Anderson完成了人线粒体基因组全序列的测定。双链，16569bp，其中一条为重连，一条为轻连。基因编码物各不相同。2种rRNA；22种tRNA；13种蛋白质。基因中不含非编码序列，多数情况下，几乎不含终止密码，mRNA在特定区域加PolyA。转录与翻译均在线粒体中进行。DNA不与组蛋白结合。,22个tRNA基因,2个rRNA基因,7个NADH脱氢酶亚单位的基因,3个细胞色素c氧化酶亚单位基因,2个ATP酶复合体 成分基因,

3、1个细胞色素b基因,16569bp编码37 个基因,13个mRNA基因线粒体氧化磷酸有关的蛋白质,Mitochondrial DNA,第一节 人类线粒体基因组,线粒体DNA的复制,D环复制机制,线粒体基因的转录,两条链均有编码功能双向转录，L链顺时针，H链逆时针形成多顺反子转录产物遗传密码与核DNA有所不同,线粒体DNA的特点,1.具有半自主性。(M染色体，25号染色体)；2.基因排列紧密，无非编码序列，2条DNA链均可转录；2.部分遗传密码与核不同。3.母系遗传。（不符合经典遗传定律）。4.在细胞分裂期间经过复制和分离5.具有阈值效应。6.突变率极高（比核基因高10-20倍，4个/1000b

4、p）。7.主要编码与氧化磷酸化过程相关的酶系。,第二节 线粒体疾病的遗传,母系遗传(maternal inheritance)母亲传给儿子和女儿，女儿继续传递。,母系遗传 受精卵的线粒体DNA主要来自卵细胞；卵细胞线粒体DNA的传递具有遗传瓶颈效应,遗传瓶颈卵细胞形成过程中线粒体数量(10万)急剧减少(2100)的过程。这使得只有少数线粒体真正传给后代，也是造成子代差异的原因。,第二节 线粒体疾病的遗传,阈值与组织器官有关中枢神经系统骨骼肌心脏胰腺肾肝阈值与发育阶段有关新生儿无症状，成年人表现症状阈值与个体差异有关不同人发病状况具有差异,分裂旺盛的细胞表现出排斥突变型mtDNA趋势，表现野生趋

5、同现象。静止细胞表现出突变mtDNA复制优势，导致突变积累。,多质性指多种中性突变mtDNA共存与组织细胞的现象。异质性指野生型mtDNA与突变型共存与组织细胞的现象。阈值能够引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量。,线粒体基因的突变,一、点突变二、大片段缺失和重复 8483 13459bp,突变热点三、线粒体DNA数量减少,线粒体DNA是裸露分子；易受氧化损伤；复制频率高；修复能力弱,第二节 线粒体疾病的遗传,常见线粒体遗传病,1.Leber遗传性视神经病(LHON)(MIM 535000)主要症状为视神经坏死引起的急性无痛双侧性中央视力丧失。现已发现许多mtDNA突变与LHON

6、有关。,与LHON病相关的mtDNA突变,第二节 线粒体疾病的遗传,2.MELAS综合症（MIM 540000）又称为线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作综合症(MELAS)，其主要症状为：阵发性呕吐，乳酸中毒，肌肉组织病变，约80%的患者是由于mtDNA3243AG的突变引起。,3.MERRF综合征（MIM 545000)又称为肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病。是一种罕见的中枢神经系统及骨骼肌疾病，以肌阵挛性癫痫和小脑共济失调为主要特征，伴有智能低下、听力损失、脊神经退化等。大多数MERRF病例是由于mtDNA上tRNALys基因点突变（A8344G）引起。,第二节 线粒体疾病的遗传,4.Kearns-Sayre综合症(KSS)(MIM 530000)又称慢性进行性眼外肌麻痹。共同特征：20岁以前发病；进行性的眼外肌麻痹；色素视网膜炎。研究发现，几乎所有的患者均有mtDNAkb之间。,由于线粒体是半自主性细胞器，大部分物质依赖核基因编码，因此相关核基因的突变也有可能产生线粒体疾病，并表现出孟德尔式遗传或数量遗传特征。如鸟氨酸氨基转移酶(OAT)是线粒体基质酶。OAT活性的缺陷会引起脉络膜和视网膜变性而导致成人失明，其遗传方式为AR。该基因突变的结果可能改变了OAT蛋白的构象并阻止其进入线粒体基质。,