《线粒体管倩楠》PPT课件.ppt

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1、第十三章,线粒体（mitochondria）,第十三章 线粒体,第一节 线粒体的形态结构第二节 线粒体的化学组成和酶第三节 线粒体的主要功能第四节 线粒体异常第五节 线粒体与疾病,线粒体是细胞中的一种重要细胞器。1894年在动物细胞中发现，于1897年正式命名为线粒体。根据大量实验证明，线粒体存在于一切需氧代谢的细胞质，除了细菌、蓝绿藻和哺乳动物成熟红细胞外，线粒体普遍存在于动、植物细胞中。,第一节,线粒体的形态结构,第一节 线粒体的形态结构,一、线粒体的形态、大小、数量及分布形态：线粒体常呈线状、粒状及短杆状，在正常 细胞中也可见环状、哑铃状或“Y”字形线粒体。大小：一般直径：0.51.0m

2、;长度：12m。数目：数量变化很大，在代谢率高的细胞中，线 粒体数量较多，平均2000个。分布：可运动细胞器，通常分布于细胞生理功能 旺盛的区域和需要能量较多 的部位。,第一节 线粒体的形态结构二、线粒体微细结构,电镜：线粒体是由两层单位膜围成的封闭的囊状结构。,大致可以分为外膜、内膜、膜间隙和基质四部分。,外 膜,内 膜,（膜间腔、外室）,嵴,嵴间隙,基质（内室）,线粒体超微结构示意图,膜间隙,1.外膜(out membrane),厚7nm，外膜含有多套运输蛋白（通道蛋白），围成筒状圆柱体，中央有小孔，孔径：1-2nm，允许分子量为1 000以内的物质可以自由通过，因此线粒体的外室成分与细胞

3、基质成分基本相似。,第一节 线粒体的形态结构,外膜,2.内膜（inner membrane）,位于外膜内侧，由一层单位膜构成，比外膜稍厚，厚56nm，其通透性很差，但有高度的选择通透性，借助载体蛋白控制内外物质的交换。内膜与氧化磷酸化的功能密切相关。,第一节 线粒体的形态结构,内膜,3.嵴（mitochondria cristae),线粒体嵴由内膜向线粒体腔折入而形成的层板状或小管状结构。嵴的形态和排列方式差别很大，可作为鉴别细胞类型的重要标记。,第一节 线粒体的形态结构,嵴,在正常细胞中，线粒体嵴的数量多并且排列紧密，标志着该细胞的氧化代谢率高。在一般细胞中，线粒体嵴主要排列形式有两种：一、

4、板层状嵴高等动物绝大部分细胞的线粒体是板层状二、小管状嵴在原生动物和一些比较低等动物的线粒体嵴为此类型。线粒体嵴的多少、形态、疏密与细胞种类和生理状况有密切关系。,层板状线粒体,管状嵴线粒体,第一节 线粒体的形态结构,4.外室（outer chamber),外室是介于内膜与外膜之间的密闭间隙，又称膜间隙。一般宽为25nm左右。在某些生理与病理情况下，外室可扩张、膨大。,膜间隙（外室）,第一节 线粒体的形态结构,5.嵴间隙(inracristal space),嵴间隙是由内膜折叠形成的两层脊之间的间隙，又称脊膜间隙。它与外室之间是相通的。可膨大或消失。,嵴间隙,第一节 线粒体的形态结构,6.内室

5、(inner chamber)（线粒体基质）,内室位于线粒体内膜围成的腔中，又称线粒体基质。基质为液态，电子密度较外室略大，呈细颗粒状，充满了可溶性蛋白质和脂肪等成分。,内室,基质中含有：三羧酸循环酶系（SDH除外），催化脂肪酸、丙酮酸和氨基酸氧化的酶类。标志酶为苹果酸脱氢酶。线粒体DNA（mtDNA）（丝状环形双链），及线粒体特有的核糖体（包括核糖体RNA、转移RNA、信使RNA），DNA聚合酶、氨基酸活化酶等。纤维丝和电子密度很大的致密颗粒状物质（基质颗粒），内含Ca2+、Mg2+、Zn2+等离子。,SDH（琥珀脱氢酶）：线粒体标志酶，在内膜上,第一节 线粒体的形态结构,7.基质颗粒,是一

6、种电子密度很高的大颗粒，直径2030nm或更大，其数目和大小随功能状态而异，一般在一个线粒体的基质中可见到数个。内含一些易与阳离子结合的蛋白质，可以结合阳离子；还含有磷脂、脂类及少量RNA。,颗粒基质,第一节 线粒体的形态结构,8.嵴球体,在线粒体内膜与嵴膜内侧，向线粒体基质的一侧伸出许多颗粒状小突起，成为嵴球体（氧化体等）。有规律的排列在内膜及嵴膜上，粒间距为10nm。,嵴球体,嵴球体：,嵴球体由三部分组成，即头、柄和基片。头是由可溶性腺苷三磷酸（F）组成；柄上连头，下连基片，由对寡霉素敏感的蛋白（OSCP）组成；基片是以非共价键连于内膜的长方形结构，是内膜的镶嵌蛋白质。是偶联磷酸化抑制剂寡

7、霉素的作用部位。,4nm长4.5-6nm,6-11.5nm 高5-6nm,头部,柄部,基片部,F1,OSCP,F0,F1抑制蛋白,第二节,线粒体的化学组成和酶,第二节 线粒体的化学组成和酶,线粒体主要由蛋白质、类脂和水组成。线粒体干重时，蛋白质类物质60%65%，类脂占35%40%。蛋白质中约有一半是结构蛋白，其余部分是活性酶；类脂中，磷脂达90%，胆固醇约占5%，其余为游离脂肪酸及甘油三酯。磷脂等不仅起着支架连接作用，而且对维持酶的活性具有重要作用：当把磷脂提取后，酶的活性即消逝。,线粒体中酶的分布,线粒体中约有120种酶,线粒体主要酶的分布,酶,酶 的 名 称,外 膜 酶,单胺氧化酶、犬尿

8、氨酸羟化酶、NADH-细胞色素C还原酶、,脂类代谢有关的酶（酰基辅酶A合成酶、脂肪酸激酶等）,外 室 酶,腺苷酸激酶、核苷酸激酶、二磷酸激酶、亚硫酸氧化酶,特征酶：腺苷酸激酶,内 膜 酶,细胞色素氧化酶、琥珀酸脱氢酶、NADH脱氢酶、肉碱酰基转移酶、-羟丁酸和-羟丙酸脱氢酶、丙酮酸氧化酶、ATP合成酶系、腺嘌呤核苷酸载体。,特征酶：细胞色素（c）氧化酶、琥珀酸脱氢酶,基 质 酶,柠檬酸合成酶、乌头酸酶、苹果酸脱氢酶、异柠檬酸脱氢酶、延胡索酸酶、谷氨酸脱氢酶、丙酮酸脱氢酶复合体、天冬氨酸氨基转移酶、蛋白质和核酸合成酶系、脂肪酸氧化酶系,特征酶：苹果酸脱氢酶,特征酶：单胺氧化酶,第三节,线粒体的功

9、能,线粒体的功能,线粒体与氧化磷酸化线粒体与细胞代谢活动线粒体的合成功能,三羧酸循环呼吸链（电子递氢系统）ATP生成,第三节 线粒体的主要功能,线粒体是细胞的供能站，是细胞进行氧化磷酸化产生ATP的主要场所。1个葡萄糖分子经过线粒体氧化磷酸化作用可产生36个ATP分子，1克分子葡萄糖可产生686000卡的热量。C6H12O6+6O2+（6H2O）6CO2+6H2O+（6H2O）+O+能量（686000卡/克分子）,一、线粒体与氧化磷酸化,营养物质在线粒体内经过三羧酸循环、呼吸链与氧化磷酸化作用，彻底氧化成CO2和H2O。,酵解,第三节 线粒体的主要功能,从葡萄糖氧化磷酸化产生能量，要经过三个步

10、骤：（一）三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle）三羧酸循环（TAC循环）是需氧生物体内普遍存在的代谢途径，因为在这个循环中几个主要的中间代谢物是含有三个羧基的柠檬酸，所以叫做三羧酸循环，又称为柠檬酸循环。,一、线粒体与氧化磷酸化,三羧酸循环酶系主要存在于线粒体中，故三羧酸循环只能在线粒体内完成。由于线粒体内膜的透过性及酶的分布不同（大部分在基质内，琥珀酸脱氢酶SDH在内膜上），使有些反应要外、内穿梭，交替进行。,TAC循环是一个由一系列酶促反应构成的循环反应系统，在该反应过程中，首先由乙酰辅酶A与草酰乙酸缩合生成含有3个羧基的柠檬酸，经过4次脱氢，2次脱羧，生成4分子还

11、原当量和2分子CO2，重新生成草酰乙酸。,还原当量：一般是指以氢原子或氢离子形式存在一个电子或一个电子当量。NADH（还原型辅酶）FADH2（还原型电子载体,辅酶）,三羧酸循环的主要反应过程主要事件顺序为：（1）乙酰CoA与草酰乙酸结合，生成柠檬酸，放出CoA。柠檬酸合成酶。（2）柠檬酸先失去一个H2O而成顺乌头酸，再结合一个H2O转化为异柠檬酸。顺乌头酸酶（3）异柠檬酸发生脱氢、脱羧反应，生成5碳的a-酮戊二酸，放出一个CO2，生成一个NADH（还原型辅酶）。异柠檬酸脱氢酶（2H+1CO2）（4）a-酮戊二酸发生脱氢、脱羧反应，并和CoA结合，生成含高能硫键的4碳琥珀酰CoA，放出一个CO2

12、，生成一个NADH。酮戊二酸脱氢酶（2H+1CO2）（5）碳琥珀酰CoA脱去CoA和高能硫键，放出的能通过GTP转入ATP。琥珀酰辅酶A合成酶（1个ATP）（6）琥珀酸脱氢生成延胡索酸，生成1分子FADH2（）。琥珀酸脱氢酶（2H）（7）延胡索酸和水化合而成苹果酸。延胡索酸酶（2H）（8）苹果酸氧化脱氢，生成草酸乙酸，生成1分子NADH。苹果酸脱氢酶,丙酮酸,脱氢、脱羧反应,2H+1CO2+1NADH,2H+1CO2+1NADH,2H+1FDAH2,2H,1NADH,1ATP,小结：一次循环，消耗一个2碳的乙酰CoA，共释放2分子CO2，8个H，其中四个来自乙酰CoA，另四个来自H2O，3个N

13、ADH，1个FADH2。此外，以底物水平磷酸化生成1分子ATP。通过三羧酸循环一周四次脱氢产生4对H（3次由NAD+接受，1次由FAD接受），加上丙酮酸与乙酰CoA结合产生的1对H，共5对；还产生2分子CO2。CO2中的氧来源于水，而不是O2，呼吸吸入O2的只用来做递氢系统的接受者，2/1 O2加上递氢系统呈递的2H生成水。,生理意义：(1)TAC是三大营养素彻底氧化的最终代谢通路(2)TAC是三大营养素代谢联系的枢纽(3)TAC为其他合成代谢提供小分子前体(4)TAC为氧化磷酸化提供还原当量(5)TAC是生物机体获取能量的主要方式,糖 蛋白质 脂肪,酵解,乙酰辅酶A生成,三羧酸循环,电子传递

14、和氧化磷酸化,内室,外侧,第三节 线粒体的主要功能,（二）电子递氢系统 电子递氢系统是指TAC循环所产生的H，通过酶与辅酶所组成连锁反应逐步传递。传递H的成分叫递H体，传递电子的成分叫电子传递体（e）在传递过程中参与的每一种物质都具有还原型和氧化型，氢和电子在一系列氧化还原反应中传递。氧化还原反应依次进行，最后H与细胞摄取的1/2O2结合成水，称此反应为呼吸链，或电子传递链。,一、线粒体与氧化磷酸化,第三节 线粒体的主要功能,呼吸链由结合在内膜上的许多酶和其他分子所组成，承担着电子传递的作用。构成呼吸链的递氢体和递电子体主要分为5类：辅酶、黄素蛋白、铁硫蛋白（Fe-S）、辅酶Q（泛醌）和细胞色

15、素体系。,一、线粒体与氧化磷酸化,呼吸链的主要以包埋在内膜中复合物的形式（4种复合物、）和2种可移动电子载体构成（辅酶Q和细胞色素C）。,细胞色素C,辅酶Q（泛醌）,复合物,辅酶Q,复合物,细胞色素C,复合物,FADH2,复合物,2e,2e,2e,2e,2e,2e,1/2O2,2e,2e,NADH,电子传递链示意图,1、复合体：由NADH脱氢酶（一种以FMN为辅基的黄素蛋白）和一系列铁硫蛋白（铁硫中心）组成，将电子从NADH传给CoQ。,2、复合体：由琥珀酸脱氢酶（一种以FAD为辅基的黄素蛋白）和一种铁硫蛋白组成，将从琥珀酸得到的电子传递给辅酶Q。,膜内膜外,3、复合体：是细胞色素和铁硫蛋白的

16、复合体，把来自辅酶Q的电子，依次传递给结合在线粒体内膜外表面的细胞色素C。,辅酶Q（泛醌）：呼吸链中唯一的非蛋白氧化还原载体，可在膜中迅速移动。它在电子传递链中处于中心地位，可接受各种黄素酶类脱下的氢。使氧化还原反应从膜的一侧传递到另一侧。,4、复合体：细胞色素C氧化酶复合体。将电子传递给氧。,细胞色素C：亲水性外周膜蛋白，在复合体和复合体之间以移动或开放其血红素通道来传递电子。,膜内膜外,膜外膜内,第三节 线粒体的主要功能,（三）ATP生成 ATP分子含有高能磷酸键，水解时可释放出7500卡/克分子的能量。经过TAC循环、电子传递系统，能量释放，有部分能量转为化学能，使二磷酸腺苷(ADP)加

17、 磷酸（Pi）生成ATP，这是一个吸能 反应，这一过程称为磷酸化。氧化 磷酸化也叫偶联磷酸化。ATP是 生物体中最理想的储能物质。,一、线粒体与氧化磷酸化,ATP形成的主要方式是氧化磷酸化：呼吸链电子传递过程中偶联ADP磷酸化生成ATP；另外方式是底物水平磷酸化：直接将代谢物分子中的能量转移到ADP（GDP）生成ATP（GTP）。,在磷酸化过程中，每一对电子从NADH开始经过递氢系统，最后传给氧原子可产生3分子ATP，即磷酸与氧的比=3：1（P/O=3/1）。,（一）氧化磷酸化的偶联部位ATP生成的部位,（二）氧化磷酸化偶联机制化学渗透学说,氧化磷酸化作用中较为流行的一种假说，为大众所接受。另

18、外，还有一种假说是构象假说,在磷酸化过程中，每一对电子从NADH开始经过递氢系统，最后传给氧原子可产生3分子ATP，即磷酸与氧的比=3：1（P/O=3/1）。,（一）氧化磷酸化的偶联部位ATP生成的部位,化学渗透学说要点：1、呼吸链中递氢体与递电子体交替排列，并在膜中有固定位置，催化的反应是定向的，取决于电子走向。2、电子经呼吸链传递时可将质子从线粒体内膜的基质泵到内膜外侧，产生膜内外质子电化学梯度（氢离子浓度梯度和跨膜电位差），以此储存能量。3、当质子顺浓度梯度回流时驱动ATP合酶，利用ADP和Pi合成ATP。,第三节 线粒体的主要功能,线粒体与细胞的代谢活动有着极为密 切的关系。首先，线粒

19、体能担当能量供应 和转换的重任，其产能效率高。其次，线 粒体所供应的能量，即以合成ATP 储存之，又能以灵活利用的方式 参与各个细胞的代谢活动。,二、线粒体与细胞代谢活动,第三节 线粒体的主要功能,（一）线粒体的产能效率 生物体各种能源物质经线粒体彻底氧化分解后释放大量能量，其中约有40%50%的自由能可储存于所合成的ATP之中，以供生命活动所需，其余主要以热能 形式消散，以维持体温的恒定。,二、线粒体与细胞代谢活动,第三节 线粒体的主要功能,（二）线粒体与ATP利用 线粒体生成大量ATP,为细胞代谢活动提供充足的资源。1、ATP与肌肉收缩 肌球蛋白有个球头，其中既有结合着的ATP，又存有AT

20、P酶，因而可直接分解 ATP为ADP+Pi,所释放的化学能转变 为机械能，遂引起收缩效应。,二、线粒体与细胞代谢活动,第三节 线粒体的主要功能,2、ATP离子转运 离子逆浓度梯度差转运时，必须有能量的供给，其本质就是ATP酶。3、ATP与物质代谢 一是分解代谢，指由大分子物质降解为小分子物质，如糖酵解。二是合成代谢，指由小分子物质聚合为大分子物质，如糖原合成。4、ATP与信息传递 ATP对细胞内许多程序化的酶促反应，如细胞分裂、分化、遗传基因活性表达等过程起重要的调节、控制作用。,二、线粒体与细胞代谢活动,第三节 线粒体的主要功能,大量实验证明，线粒体能自我复制和分裂，并具有一定的自主性和连续

21、性。（一）线粒体的分裂增殖 线粒体不仅能够分裂，而且还能彼此融合。已知线粒体的分裂增殖基本上可归 为分裂与出芽两种方式。电镜下观察，线粒体分裂过程有以下几种类型：,三、线粒体的合成功能,第三节 线粒体的主要功能,间隔分离：利用线粒体内部的“通贯嵴”从周围向中心部分凹縊，使线粒体在横径上縊分为二，如鼠肝细胞。收缩后分离：是利用线粒体两端部分纵向拉长，中段逐渐收缩形成很细的“颈”，然后縊为分二。出芽：线粒体还可以利用出芽的方式形成新的线粒体。,三、线粒体的合成功能,1.线粒体收缩分裂2.间壁分裂（狗心肌细胞线粒体）3.出芽分裂（新生鼠肝细胞线粒体）,2,1,3,第三节 线粒体的主要功能,（二）线粒

22、体的DNA 在动、植物线粒体中具有自我繁殖所需要的基本物质-DNA、DNA聚合酶、RNA聚合酶、mt-mRNA、mt-tRNA、氨基酸活化酶等。,三、线粒体的合成功能,线粒体能够通过分裂和出芽来繁殖，其必然具有自我复制的物质和自主性遗传装置，从而才能保证其分裂繁殖的进行和连续性。,第三节 线粒体的主要功能,1、线粒体DNA(mtDNA)的特征各种生物细胞mtDNA分子数目不相同，少的只有1个，多的可达几十个。大多数哺乳动物细胞线粒体DNA长约5m，其分子量很低，约为1*107，有1500个碱基对，几乎每个碱基对都有意义（经济性），其DNA 含量为全细胞DNA的1%。mtDNA是双链环状的DNA

23、分子、裸露不与组蛋白结合,分散在 线粒体基质中。,三、线粒体的合成功能,第三节 线粒体的主要功能,2、线粒体DNA的复制 具有一套完整的复制系统，在密码核苷酸之间没有任何非编码的核苷酸存在，即人的mtDNA没有一个基因有内含子，基因密码紧凑。mtDNA的复制属于半保留复制。与核DNA相比，复制的时间空间 位置不一样。,三、线粒体的合成功能,环状mtDNA分子复制：是从内环轻链（L链）开始，由L链合成外环重链（H链），当H链合成到60%左右时，再根据外环H链合成L链。不同时进行两条链合成方向相反，时间上H链的合成较L链合成早结束，符合半保留复制。最后，在L链合成尚未结束时，内外环一分为二，形成两

24、个一模一样的环状mtDNA分子,第三节 线粒体的主要功能,（三）线粒体合成蛋白质 线粒体有自己的DNA和蛋白质合成系统独立的遗传系统，表明有一定的自主性。mtDNA分子量小、基因数量少、编码的蛋白质有限，只占线粒体蛋白质的10%，而大多数线粒体蛋白质（90%）由核基因编码的，同时 线粒体遗传系统受控于细胞核遗传系统，必须依靠核内的遗传信息才能完 成自我的复制。,三、线粒体的合成功能,（三）、线粒体蛋白质合成,线粒体的蛋白质合成的特点如下：,1.mRNA的转录和翻译几乎在同一时间、同一地点进行。,2.蛋白质合成的起始tRNA与原核细胞一样，为AUA，真核细 胞起始的tRNA为AUG。,3.线粒体

25、蛋白质合成系统对药物的敏感性与细菌一致，而与细 胞质系统不一致。,4.线粒体合成的蛋白质数量有限，较少。,5.线粒体合成蛋白质所需的 tRNA、rRNA和核糖体用于自身。,线粒体是真核生物的重要细胞器，其遗传系统虽然在结构上独立，但在功能上离不开核遗传系统，两者之间是相互依赖、相互配合的关系。线粒体的自主程度是有限的，它对核遗传系统有很大的依赖性。因此，线粒体的生长和增殖是受核基因组及自身的基因组两套遗传信息系统控制的，所以它们都被称为半自主性细胞器。,第四节,线粒体异常,第四节 线粒体异常,线粒体是结构和生化功能复杂、敏感、多变的细胞器，随着细胞内、外环境因素的改变，可引起线粒体结构和功能异

26、常。因此，往往把线粒体作为疾病诊断和测定环境因素的指标。,第四节 线粒体异常,1、增生 其一是生理性增生，如正常的心肌细胞，处于功能亢进时，可见线粒体增生。二是病理性增生，如在肿瘤细胞中有时可见大量线粒体密集于胞质中。2、肿胀 肿胀是线粒体病变最常见的一种现象，如有害物质渗透、病毒入 侵等，引起线粒体肿胀。,第四节 线粒体异常,肿胀的表现有：内膜无大变化，外膜膨胀，外室腔显著增大。外膜无大变化，内膜突起所形成的嵴却发生肿胀，形成泡状嵴，使嵴间腔明显缩小。两层膜变化都小，而嵴间腔却异常扩大，使嵴本身异常缩小、变短。整个线粒体高度肿胀而嵴很少，变成大型“液泡”。,第四节 线粒体异常,3、浓缩变性

27、线粒体体积变小，内腔皱缩，嵴萎缩向内膜融合，基质蛋白质浓缩且电子密度增高。4、溶解变性 线粒体溶解变性时仅保持外形的轮廓，但内、外膜，内、外腔和嵴均模糊不清。5、破裂 病变组织中，有时可见 线粒体破裂成许多小颗粒，然后分解消散。,第四节 线粒体异常,6、减少 细胞代谢旺盛时线粒体增多，衰退时显著减少。7、融合 在病变组织中，有时可见到2个或3个线粒体融合成一个大的线粒体，成为线粒体球。8、物质积累 在病变组织中，有时可见线 粒体中累积着大量的脂肪或蛋白质，它又 可伴随着线粒体的病变而成为透明 角质颗粒，结果常导致 细胞死亡。,第四节 线粒体异常,9、大量摄取阳离子 在病变组织中，有时可见线粒体

28、基质颗粒大量增加，是大量吸收Ca离子而造成，有时会严重地充塞嵴间腔而影响线粒体的功能活动。10、代谢障碍或紊乱 形态结构、大小、数量等异常，到一定程度时就会造成线粒体功能 活动的异常。,第五节,线粒体与疾病,第五节 线粒体与疾病,一、线粒体与癌症发生 癌变形成是由遗传缺陷的线粒体引起。肿瘤细胞线粒体结构呈异常改变肿胀、内膜缺损、嵴消失以及基质密度降低，并出现空泡等。肿瘤细胞线粒体氧化产能 功能降低，Ca离子的运输功能 紊乱，呼吸链中黄素蛋白和 CoQ含量也降低。,第五节 线粒体与疾病,二、线粒体与缺血性损伤 当机体组织与器官缺血时，细胞内氧压下降，线粒体功能随之由弱到停止。三、线粒体对射线和微

29、波的反应 线粒体是对辐射效应最敏感的 细胞器之一。Ito1985年曾用射线 照射鸡发现其精细胞线粒体嵴的 数目减少，甚至缺失。,第五节 线粒体与疾病,四、mtDNA进入核内后引起的分子病理学改变 1、种系性 种系性的mtDNA片段在核基因组内的插入多半是有益的。可以增强 宿主抵御内外环境中不良刺激的 影响，延长宿主寿命。,第五节 线粒体与疾病,2、获得性（1）无明显影响：整合的片段或整合位点不影响核基因组的正常功能。（2）有益：增强机体的抗病能力、发育能力及生命力。（3）有害：mtDNA片段在核基因内整合，激 活了癌基因或抑制了肿瘤抑制基因 的活性，会导致细胞的分化、增殖 失控，终将形成肿瘤。

30、,第五节 线粒体与疾病,五、mtDNA突变与人类疾病 在mtDNA上发现了许多致病的突变，可分为两种主要类型，即碱基替换和缺失-插入突变。,第五节 线粒体与疾病,1、碱基替换突变（1）错义突变 mtDNA突变而使氨基酸发生改变，目 前已发现这种mtDNA突变通常伴有3种明显 的临床病症：即Leber氏遗传性视神经病（LHON）、神经原性肌软弱、共济失调、并发色素性视网膜 炎（NARP）或Leigh综合征。,Labers遗传性视神经病,双胞胎患病兄弟 视乳头盘血管膨胀、视神经萎缩,第五节 线粒体与疾病,（2）生物合成突变：在mtDNA生物合成基因上的错义突变，到目前为止所了解的都发生在编码tRN

31、A的基因上。相关疾病：线粒体脑肌病、乳酸中毒、线粒体肌病、感觉神经性耳聋等。,第五节 线粒体与疾病,2、缺失-插入突变 现发现mtRNA的缺失存在于许多神经肌肉性疾病及一些退化性疾病、肝病、肾病中，甚至衰老也与之有关。KSS综合征：是一种多系统的线粒体疾 病，主要表现为眼肌麻痹和色素性视网膜 炎。KSS患者骨骼肌细胞mtDNA 分子中有大片段的缺失，缺失片段 大小范围在2000-7000之间。,第五节 线粒体与疾病,线粒体基因疾病的五个特征：1、母系遗传：线粒体位于细胞基质中2、复制分离：在细胞分裂时，线粒体被随机的分配到子代中，这种随机分配，叫复制分隔3、阈值效应：一旦变异线粒体DNA达到一

32、定阈值，该细胞开始表现变异表型4、高突变率5、能量需求：能量需求不同，严重程度不同。,第五节 线粒体与疾病,六、线粒体基因变异形式与分类 线粒体基因变异可分为三型：A型：同型变异，主要指点突变 B型：异型变异，存在有数千碱基对缺失的 异常mtDNA C型：多型变异，同时存在多种形式的 mtDNA缺失,第五节 线粒体与疾病,七、凋亡相关基因在细胞内的定位 B细胞淋巴瘤（Bel-2）及其家族是调节细胞程序性死亡的主要基因。Bel-2定位于核膜的胞质面、线粒体外膜及内质网。,第五节 线粒体与疾病,八、线粒体对药物及毒物的反应 有些药物及生物制品的作用机制与线粒体有关，如氯丙嗪、安密妥、甲状腺素等。如

33、给动物注射甲状腺素后，可见到其细胞 中线粒体嵴膜增多，促使线粒体内 蛋白质的合成。,第五节 线粒体与疾病,九、线粒体与药物治疗的关系1、细胞色素c 常用细胞色素C作为治疗组织缺氧的急救药和辅助用药，所治疾病有CO中毒、新生儿窒息、心绞痛等。2、辅酶Q 可用于治疗肌肉萎缩症、牙周病、高血压等。3、辅酶（NAD+）用于治疗进行性肌肉萎 缩症和肝脏疾病等。,第五节 线粒体与疾病,十、线粒体疾病的治疗 目前有3种疗法：1、补充疗法 是给病人添加呼吸链所需的辅酶。目前运用较广泛的事辅酶Q。2、选择疗法 是选用一些能促进细胞排斥突变线粒体的药物对病人进行治疗，以增加异质体细胞中正常线粒体的比例，从容将细胞的 氧化磷酸化水平升高至阈值以上。3、基因疗法 将正常的线粒体 基因转入患者体内，以替代缺陷 mtDNA发挥作用。,谢谢！,