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1、第十四章 神经内分泌学 Neuroendocrinology,要点：1.概念：神经内分泌 神经激素2.Harris 神经体液学说,第一节 神经内分泌学发展历史,神经内分泌学(neuroendocrinology)是神经生物学(neurology)和内分泌学(endocrinology)之间的边缘学科。它研究神经系统和内分泌系统之间的调控关系，比如神经系统如何调节内分泌系统、内分泌系统如何影响神经功能、神经元的内分泌功能等等。,第一节 神经内分泌学发展历史,随着神经生物学的飞速发展，人们对神经、内分泌和免疫三大调制系统间相互作用的认识不断深入，使神经-免疫-内分泌学(neuroimmunoend

2、ocrinology,N-I-E)成为当今的 一大热门研究领域。神经-免疫-内分泌学集中研究环境、精神、神经、内分泌、免疫间的相互作用及其与健康和疾病的关系。神经、内分泌、免疫这三大调制系统密切配合，组成一个完整的调制网络系统，在更高水平上、更有效的维持内环境的稳定，保证 机体各项机能的正常进行。,一、神经系统和内分泌系统 神经系统和内分泌系统是相互协调、相互制约的两大调节系统。在很长的时间里，人们一直认为它们是相互独立的两个系统，因为它们在许多方面存在差异。,神经系统和内分泌系统的区别 神经系统 内分泌系统组织学 神经细胞有树突与轴突，内分泌细胞是腺细胞，与其他神经细胞形成突 有很多分泌颗粒

3、 触联系生理学 神经细胞靠神经冲动在 内分泌细胞分泌的 神经网络的传导来传递 激素，通过体液（血液、信息 组织液）运输到 靶细胞来传递信息反应性 一般非常迅速，定位明 反应比较缓慢、广泛，确而局限，后作用很短 但后作用较长,神经系统与内分泌系统之间的联系 神经系统的许多刺激能引起内分泌腺分泌的改变：急性寒冷引起垂体 TSH 和甲状腺素的分 泌增加；疼痛引起垂体 ACTH 和肾上腺皮质激素的 分泌增加；交配引起兔垂体 LH 的分泌，导致排卵等,内分泌功能的改变也可以影响神经系统的功能：甲状腺功能亢进的患者多有自主神 经功能紊乱甲状腺功能减退的患者智力低下,甲亢,甲低,因此，开始探索神经系统与内分

4、泌系统的关系，特别是神经系统是否可以调节以及如何调节内分泌系统的功能。由于主要的内分泌腺（甲状腺、肾上腺、性腺）都受腺垂体调节，而垂体又通过垂体柄与下丘脑连接，人们很自然地首先关注中枢神经系统（特别是下丘脑）是否可以调节以及如何调节腺垂体的功能。,下丘脑、垂体的大体解剖位置,垂体与蝶窦的解剖关系,经鼻蝶窦垂体切除术,中枢神经系统 下丘脑 神经联系 垂体柄 血管联系 腺垂体（垂体门脉）内分泌腺 血供 位置(下丘脑)血液中 有物质（激素）,二、中枢神经系统调节腺垂体功能的证据 1.各种神经性刺激使腺垂体分泌发生改变(1)视觉刺激光照影响：哺乳类动物的生殖节律对光照变化十分敏感:一昼夜光照与黑暗时间

5、为 2:1 时，可促进雪貂（长日照繁殖动物）的性周期；一昼夜光照与黑暗时间为 1:2 时，则促进绵羊（短日照繁殖动物）的性周期。如果切断动物的视神经，使之盲目，上述效应 均不出现。,形象视觉刺激也对生殖内分泌活动有影响：如单独隔离的雌鸽不排卵，但只看见雄鸽或另一雌鸽，甚至从镜中看见自己，都可诱发排卵。(2)温觉刺激 温度也是决定季节性繁殖动物繁育期的一个因素。(3)触觉刺激 兔、猫、雪貂等所谓反射性排卵者，只有交配才引起排卵，机械性刺激子宫颈可获同样效果。,2.精神性应激可以影响腺垂体分泌 在战争时期，由于恐惧和紧张，妇女闭经现象极为普遍。有些妇女因为过分盼望妊娠或过分恐惧怀孕都可能发生伪孕或

6、闭经现象。3.刺激或损伤大脑对腺垂体分泌的影响 刺激或损伤大脑某些区域，特别是下丘脑的若干区域，对腺垂体的功能有极显著影响。电刺激家兔下丘脑灰结节可以引起排卵；损毁豚鼠的正中隆起可导致性周期消失,4.切断垂体柄对腺垂体分泌的影响（早期的观察）在上世纪30-40年代，为了证明下丘脑对腺垂体功能是否有影响，以及这种影响是否通过垂体柄传到腺垂体，许多人进行了切断垂体柄的动物实验。但所获结果及其结论却十分混乱。,概括以上4个方面的证据，中枢神经系统对腺垂体功能具有调节作用，但垂体柄的作用还有待进一步肯定，需要明确中枢神经系统究竟是通过什么途径、如何调节垂体的。,垂体的解剖结构腺垂体 远侧部 垂体前叶

7、结节部 中间部神经垂体 神经部 垂体后叶 漏斗 漏斗柄、正中隆起,三、腺垂体与中枢神经系统间的神经联系 1.腺垂体与下丘脑间的神经联系 从下丘脑到垂体柄的神经纤维几乎全部终止于神经垂体，极少数可能进入中间部，但并无纤维进入垂体前叶。过去对多种脊椎动物垂体进行的组织学检查，都没有发现腺垂体细胞的神经支配。从胚胎发育看，神经垂体来自间脑底部的神经垂体芽，而腺垂体则来自拉特克囊(Rathke pouch)，似乎也支持上述结果。,下丘脑、垂体的发生,2.腺垂体与交感神经的神经联系 组织形态学检查发现，颈动脉周围的交感神经丛有纤维随动脉分支进入垂体的结节部。但这些神经主要是血管运动性神经。而且即使腺垂体

8、有这种纤维也是很少的。生理学实验进一步证明这些交感神经与腺垂体功能无关。切除雌猫的颈交感神经后，对其生殖行为没有明显的影响。,3.腺垂体与副交感神经的神经联系 早在 30 年代已发现面神经岩大神经有纤维进入颈动脉丛，认为分泌性副交感纤维也有可能通过同一途径达到腺垂体。生理学实验否定了这个结论：家兔在切除双侧面神经膝状节或破坏膝状节的岩神经后，交配仍可引起排卵。综上，到上世纪50年代，形态学和生理学研究都没能证明腺垂体直接接受来自下丘脑的神经支配。,四、腺垂体与中枢神经系统之间的血管性联系1.垂体门静脉系统(portal veins of hypophysis)在垂体柄上可以清楚地看到沿柄纵行的

9、血管。1930 年，Popa 与Fielding对这些血管进行了系统的研究：他们用连续切片追踪，发现垂体柄血管向上终止于正中隆起的毛细血管丛，向下终止于垂体的毛细血管窦。这种两次毛细血管网类似肝门静脉血管的情况，遂命名为下丘脑-垂体门静脉。当时他们认为其血流方向是从垂体到下丘脑。以后经过Harris等人对活体的直接观察，证实垂体门静脉血流的方向是从下丘脑流入腺垂体。,垂体门静脉系统：颈内动脉 垂体上动脉 正中隆起和漏斗柄 毛细血管网(初级毛细血管网)丰富的神经终末 垂体门静脉 垂体柄 腺垂体 毛细血管网(次级毛细血管网),垂体的血管,2.垂体门静脉的再生能力 研究发现，各种属动物的垂体门静脉血

10、管都具有很强的再生能力。Harris等证实，大鼠垂体柄切断后 2448小时，新生的毛细血管已经把切断处又连接起来，大的血管在数周内即可跨越切断处。如果在切断处仅塞以棉花，毛细血管可以穿透棉花间隙重新恢复正中隆起与腺垂体的联系。,3.垂体柄切断的再研究 Harris等再次进行了垂体柄切断的研究，研究结果如下。23只雌性大鼠切断垂体柄后，1只发生生殖器管萎缩，性周期消失；8只性周期变得不规则；14只始终正常。但进一步作血管灌注和组织学检查，发现在切断处都有垂体门静脉血管的再生，再生程度与生殖功能保存程度平行。如果在切断垂体柄时在切断处插入蜡纸片，只要能有效地防止垂体门静脉的再生，则必然导致生殖器管

11、萎缩和性周期消失。,生殖功能的丧失并非腺垂体缺血萎缩所 致，因为腺垂体只要残存30%已足够维 持正常生殖功能。而且腺垂体的血液供 应并非仅来自垂体门静脉，切断垂体柄 后无性功能的动物其垂体仍有相当多的 血液供应。用小鼠进行类似实验获得同样结果。,4.垂体移植实验,以上结果充分表明了，垂体门静脉在维持腺垂体功能、实现下丘脑对腺垂体功能的调节中有特殊重要的作用。这种作用显然不是一般意义上的血供，而提示垂体门静脉血液中可能含有能够影响腺垂体分泌的某些特殊物质（激素）。,五、神经分泌 上个世纪初，有人在鳐脊髓的某些神经元细胞质中看到类似分泌颗粒的物质。1928年，Scharrer等描述了另一种鱼视前神

12、经元内的类似颗粒，并指出某些神经元可能有分泌功能，第一次提出了神经分泌的概念。,关于神经垂体激素究竟在何处生成一直存在争论：在神经垂体没典型的分泌细胞，而在神经垂体的神经纤维中却可看到类似分泌颗粒。1938 年，Ranson等证明损毁视上核或切断垂体柄可使神经垂体萎缩，发生多尿。有人提出血管升压素是由神经垂体的神经末梢释出。Green注意到神经垂体中的神经纤维末梢不与神经元或效应器形成突触，而是与血管紧密贴近。以后又发现了神经轴突中的轴浆流现象。这些观察结果提示，神经垂体激素很可能是由下丘脑视上核等神经元生成，而后再运到神经垂体释放入血。,最有力的证据还是 Bargmans 采用Gomori法

13、 染色下丘脑神经元后获得的：在下丘脑视上核、室旁核神经元内及沿其轴突直 到神经垂体内毛细血管周围的神经终末内外都有 被染色的颗粒存在。当动物脱水时，这种颗粒减少或消失，动物饮水 后又出现。切断或结扎垂体柄后，颗粒在其中枢侧堆积，末 梢侧颗粒消失。凡有此颗粒的部位均证明有神经垂体激素活性。,神经内分泌细胞、神经激素和神经分泌的概念 下丘脑有许多神经细胞既能产生和传导冲动，又能合成和释放激素，称为神经内分泌细胞(neuroendocrine cell)，其产生的激素称为神经激素(neurohormone)，后者可沿轴浆流动运送至末梢而释放入血，这种方式称为神经分泌(neurocrine)。,六、下

14、丘脑调节腺垂体分泌的神经-体液学说 1)对神经系统的各种影响可以改变腺垂体的分 泌，这一效应是通过下丘脑实现的。2)在腺垂体未能找到来自下丘脑、调节分泌功能 的神经联系。3)下丘脑通过垂体门静脉系统与腺垂体联系，对 维持腺垂体分泌、实现下丘脑对腺垂体的调节 有特殊重要意义。这种重要意义并非一般意义 上的供血，而表示在垂体门静脉血液中存在调 节腺垂体功能的化学物质。4)下丘脑神经元可以分泌激素。下丘脑神经元有 大量终末存在于垂体门静脉初级毛细血管丛附 近，而垂体门静脉血是朝着腺垂体方向流动。,Harris提出了下丘脑调节腺垂体分泌的神经-体液学说：机体的各种神经性传入最终将作用于下丘脑的一些具有

15、神经分泌功能的神经元，这些神经元能将神经性传入转换为神经分泌的输出。它们分泌的体液因子(促垂体激素或因子)通过终止于正中隆起处的神经末梢释放到垂体门静脉初级毛细血管丛，由门静脉血流带到腺垂体，以调节相应腺垂体细胞的分泌。,Harris的这一学说具有伟大的划时代的意义，他第一次提出来把神经和内分泌两大系统有机的结合起来。但是，要使这一设想从假说成为科学理论，最关键的是获得由下丘脑神经元分泌的促垂体因子。,研究下丘脑促垂体因子的困难：下丘脑促垂体因子在下丘脑中的含量极微下丘脑本身的体积也很小，又是很多生物 活性物质集中的部位。人们对这些物质的性质一无所知。生物检测系统的不完善，有时还会被引入 歧途

16、。,美国的Schally和Guillemin两个实验室经过近20年的艰苦卓绝的、有时几乎是另人绝望的努力，前后用了几百万只羊和猪的下丘脑（总重量以吨计），终于在60年代末分离、纯化了第一个下丘脑促垂体因子即TRF（其实是30万头羊）。进而又阐明了它的结构，即焦谷氨酰组氨酰脯氨酰胺，正式命名为促甲状腺激素释放激素(TSH releasing hormone,TRH)。这一获得诺贝尔奖的辉煌成果不仅标志着Harris学说已从假说变成了科学的理论，而且也宣告了神经内分泌学作为一门独立学科的诞生。,下丘脑促垂体因子：促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）黄体生成素释放因子（LHRF）催乳素释放因子（PRF

17、）催乳素释放抑制因子（PIF）促甲状腺素释放因子（TRF）生长激素释放因子（GRF）促卵泡素释放因子（FRF）促黑素细胞激素释放抑制因子（MIF）促黑素细胞激素释放因子（MRF）生长激素释放抑制因子（GIF）,下丘脑 GHRH SS GnRH TRH PRF PIF CRH 垂体前叶 GH LHFSH TSH PRL ACTH 身体组织 性腺 甲状腺 乳腺等 肾上腺皮质 T3T4 降钙素 醛固酮皮质醇性激素 组织 骨 肾 组织 性腺,Endocrine Control:Three Levels of Integration,Hormones of the hypothalamic-anteri

18、or pituitary pathway,三、神经内分泌学的发展 神经内分泌学的建立，标志着神经系统和内分泌系统不在是相互独立的两个调节系统，二者是相互调节、相互制约的统一的整体，对机体的一切生命活动加以调控。(一)一系列下丘脑促垂体激素相继获得分离、鉴定 在鉴定了TRH后仅仅1年，Schally 等就成功地分离、纯化并鉴定了第2个促垂体激素：黄体生成素释放激素(LH releasing hormone,LHRH)。,(二)下丘脑促垂体激素的分布及其作用 由于获得了促垂体激素的纯品，又阐明了它们的结构，所以能够对其作放射免疫测定(radioimmunoassay,RIA)和免疫组织化学分析，从

19、而弄清了它们在下丘脑、其他脑区、血液和全身各种组织中的分布状况，还可测定它们在体内外的基础水平和在各种情况下的变化。（三）人工合成了大量促垂体激素的类似物 人工合成激素既能阐明激素的构效关系，弄清其作用机制，又开发了大量作用更特异、更持久、更强的激动剂和拮抗剂，为实验研究和临床应用开辟了极其广阔的前景。,（四）神经-内分泌-免疫网络 近年来又发现，免疫细胞能生成和分泌各种促垂体激素(因子)和(或)垂体激素，免疫细胞具有这些激素的受体；下丘脑的神经内分泌细胞有各种细胞因子的受体，又能生成和分泌各种细胞因子；在神经内分泌系统和免疫系统之间存在双向调节，把神经内分泌系统与免疫系统联系在一起，提出了神

20、经-内分泌-免疫网络的概念。,（五）神经内分泌学的应用前景 神经内分泌学的发展不仅是在基础医学领域，在临床医学领域也有重大发展：GHRH 治疗侏儒症，已取得初步成效。SS 的类似物治疗巨人症及肢端肥大症。LHRH 的类似物(已合成千种以上)在避孕、人 工授精、激素依赖性肿瘤的治疗等方面已取得可 喜的效果。多巴胺激动剂溴隐亭治疗垂体瘤、高催乳素血症 仍是目前最有效的非手术疗法。,四、神经内分泌学在我国的发展 1928年，朱鹤年首先在哺乳动物美洲袋鼠的下丘脑室旁核中发现神经分泌细胞，为神经内分泌现象的普遍性提供了有力的证据。30年代，张锡均提出“迷走神经-神经垂体加压反射”，为研究神经对垂体内分泌

21、的调节作用开辟了一条新途径。40年代，程治平证明了垂体 ACTH 的分泌受皮质激素的反馈调节和下丘脑的控制；张致一在生殖内分泌方面有贡献；朱壬葆发现甲状腺能抑制卵泡生长和刺激排卵；,赵以柄证明了冬眠与生殖两种周期活动交替的规律；王志均在自然刺激对胃肠道肽激素的释放，迷走神经和交感神经对胰岛素和胰高血糖素的分泌及对血糖、血脂的调节上有重要贡献。1983年，中国医科大学成立了我国第一个神经内分泌研究室，教研室主任为谢启文教授。1984年，开设了神经内分泌课程，神经内分泌研究室成为神经内分泌专业的硕士学位授予单位。,中国医大谢启文教授等对大鼠在饥饿及复食过程中神经内分泌功能的改变及机制、衰老及人参抗

22、衰老作用的神经内分泌机制开展了实验研究。结果证明：下丘脑神经递质和神经肽的功能紊乱，可能在饥饿时腺垂体分泌改变的发病过程中有重要作用。大鼠神经内分泌整合功能有增龄性改变，并存在性别差异；人参皂甙对这些老龄性改变有一定的抑制作用。,第四军医大学的鞠躬等，用细胞免疫组织化学技术发现猴、狗、大鼠等多种动物腺垂体有P 物质、降钙素基因相关肽、甘丙肽等免疫反应阳性的神经纤维。朱运龙等发现，一定参数的电场刺激可通过兴奋离体腺垂体内的神经纤维，促进ACTH的释放，这一作用受GABA拮抗剂，CGRP拮抗剂和糖皮质激素的调控。第二军医大学的陈宜张等发现糖皮质激素控制下丘脑室旁核神经元放电，这一作用可被糖皮质激素

23、受体拮抗剂所阻断。证明了在神经元突触质膜上有糖皮质激素特异结合位点。,北大生命科学院蔡益鹏等证明去甲肾上腺素系统的抑制对冬眠的启动和维持有促进作用。NE/5-HT的比值降低对促进冬眠有重要作用。中科院动物研究所刘以训等在鼠卵母细胞中鉴定了两种组织纤溶酶原激活剂，并且研究了它们在排卵中的作用。香港大学彭树勋研究证明了褪黑素受体存在于中枢神经系统和外周组织中。对光信号作出反应的最终器官对褪黑素的反应可以是增加细胞存活机会或机体的繁殖成功机会。,中科院西北高原生物研究所杜继曾等多年研究高原条件下神经内分泌适应问题发现：急性缺氧可导致大鼠CRH的分泌，亚急性缺氧增加PVN 的CRH mRNA，而降低AVP mRNA 等。现在，关于神经内分泌学的研究正在飞速发展着。,END,