总论代谢动力学.ppt

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1、1,PHARMACOLOGY,药理学,2,药 理 学 总 论General Principles of pharmacology,药理教研室：魏毅,3,作用、作用机制,吸收、分布、代谢、排泄,药理学基本内容,4,Pharmacokinetics,药物代谢动力学,第二章,5,第 一 节跨膜转运,Movement across cellular barriers,6,简单扩散,滤 过,载体转运主动转运易化扩散,药物通过细胞膜的主要方式,细胞膜,细胞膜,7,药物主要跨膜方式是自由扩散多数药物是弱酸性或弱碱性离子极性高，亲水，不溶于脂，很难通过细胞膜,离子障（Ion trapping）,8,酸性药(A

2、cidic drug):HA H+A 碱性药(Alkaline drug):BH+H+B(分子型),9,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法降低血药浓度？,?,pH对药物排泄的影响,10,第 二 节药物的体内过程,Absorption,Distribution,Metabolism and Excretion,11,1吸收(Absorption),从给药部位进入全身循环,12,给药途径,口服给药(Oral ingestion)吸入(Inhalation)经皮给药(Transdermal)舌下给药（sublingual）肌肉注射和皮下注射(Intramuscular and subcut

3、aneous injection),13,代谢,代谢,粪,作用部位检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,首过消除(First-pass eliminaiton),14,2.分布(Distribution),药物从血液循环到达机体各个部位的过程,15,药物与血浆蛋白结合局部器官血流量组织细胞结合pH 和药物离解度体内屏障 血脑屏障 胎盘屏障,药物分布的影响因素,16,Bound drug,结合型药物和游离型药物,受体,Free drug,血浆蛋白结合率,17,可逆性和可饱和性非特异性和竞争性结合型药物不能通过细胞膜,药物与血浆蛋白结合的特点,18,Bound drug

4、,血浆蛋白浓度变化和血药浓度的关系,受体,受体,Free drug,A,B,19,同时服用两个高蛋白结合率的药物临床有可能会出现什么情况,?,20,3.代谢（Metabolism）转化（Transformation）,主要在肝脏，代谢的结果有3种使药物极性增强具有药理活性（前药；pro-drug）产生毒性两个时相反应,21,肝药酶,细胞色素P450（Cytochrome P450，CYP450）,RH2+NADPH2+O2 RHOH+H2O+NADP,22,CYP1A1/2,CYP1B1,CYP2E1,CYP3A4/5/7,CYP2C19,CYP2C9,Non-CYP enzymes,CYP

5、2D6,肝药酶代谢药物的比例,23,肝药酶的特点,1.专一性低 2.活性可受药物影响 3.个体差异性,24,药酶诱导(Induction)苯巴比妥（自身诱导）,药酶抑制(Inhibition)西米替丁,药物对肝药酶的影响,药物代谢相互作用的临床示例,依曲康唑200mg/d与非洛地平5 mg/d合用4天后，引致血压过度降低，心动过速。,依曲康唑抑制CPY3A4（酶抑作用）非洛地平主要被CPY3A4代谢,26,肝药酶个体差异性,强代谢型(extensive metabolizer,EM)慢代谢型(poor metabolizer,PM)超快代谢型(ultra-rapid metabolizer),

6、白种人:5-10%黄种人:1-2%,进化角度分析出现慢代谢型的原因,27,4.排泄(Excretion),肾脏（主要）消化道（胆汁）肺、皮肤、乳汁等,途径,28,滤过,分泌,重吸收,药物在肾脏中排泄的示意图,29,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,Bile duct,胆汁排泄与肝肠循环,30,阻断肝肠到循环可以增加还是减少药物的血药浓度,?,考来烯胺（colestyramine）解救强心苷中毒,31,药动学模式图,胃肠道,肝脏,心脏,靶器官,肝脏,肾脏,其它,32,房 室 模 型,为假设空间，与解剖或生理功能无关按动力学特点分若干房室，转运速率相同的部

7、位均视为同一房室因药物可进、出房室，故称开放性房室系统，开放性一室模型和开放性二室模型为常见,33,第 四 节药物消除动力学,Elimination kinetics,34,消除包括药物代谢和排泄,一级动力学消除（恒比消除）指血浆药物消除速度与血药浓度成正比,乙醇阿司匹林苯妥英,零级动力学消除（恒量消除）,35,第 五 节体内药物的药量-时间关系,Relation between drug concertration and time,36,时间（小时）,血浆浓度（mg/L）,药-时曲线模式图,37,指数衰减曲线,Slope(斜率)=-Ke/2.303,时间（h）,血浆药物浓度,血浆药物浓度,

8、38,第 六 节药代动力学重要参数,Important concept,39,一、半衰期（T1/2）,血浆药物浓度下降一半所需的时间 T1/2=0.693/Ke（Ke为消除速率常数）一个药物的半衰期是固定的,给药剂量 初始浓度 肝肾功能,40,半衰期的临床应用,通常一个给药间隔是一个半衰期 半衰期短毒性小的药物可加大剂量延长给药间隔一次给药5个半衰期后药物基本消除,41,多次用药的稳态血浆浓度,恒时恒量给药个半衰期后可达稳态血药浓度,稳态浓度（steady-state concentration，Css）,42,多次给药时的稳态血浆浓度,C,T（t2/1）,1,2,3,4,5,6,Css.ma

9、x,Css.min,Css,43,平均稳态血药浓度,不是稳态时Css.max和Cssmin 的算术平均值，而是两次给药间隔内的AUC除以给药间隔时间,44,平均稳态血药浓度,C,T（t2/1）,1,2,3,4,5,6,Css.max,Css.min,45,波动度,峰浓度和谷浓度之间的距离2（Css.max-Cssmin）/Css.max+Cssmin,?,如何减少波动度,46,三、表观分布容积(Apparent volume of distribution，Vd),70kg46L,血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L,47,Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd=645 L

10、,反映药物在体内的分布主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织,体内药物总量/血浆药物浓度,48,相对生物利用度,四、生物利用度(Bioavailability),（2）吸收速度,（1）吸收多少,比较 Tmax,绝对生物利用度,49,图2-13 比较A、B和C的生物利用度,?,生物利用度低的是哪一个A与C哪一个吸收得快,50,三个药厂生产的地高辛,51,第 七 节药物剂量的设计和优化,52,负荷剂量 loading dose,首剂加倍是有效、安全、快速的给药方法,53,连续恒速给药时的时量曲线,C,T（t2/1）,MTC,MEC,A,B,C,1,2,3,4,5,6,A、B恒量给药；C负荷剂量给药,54,缩短给药时间（恒量给药）会增加血药浓度吗？,?,55,24h吸烟者血浆中烟碱浓度的变化,