《生物碱及苷类》PPT课件.ppt
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1、第十三章,生物碱及苷类,内容提要,本章介绍了生物碱中的托品衍生物、苯烃胺衍生物、喹啉衍生物、异喹啉衍生物、黄嘌呤衍生物和苷类中的蒽苷类、黄酮苷类、强心苷类药物。重点讲述了药物的分类、典型药物的结构、理化性质和盐酸哌替啶的合成及镇痛药物的构效关系。,第一节 托品衍生物,M胆碱受体阻断剂属于抗胆碱药物,该类药物阻断神经节后胆碱能神经支配的胆碱受体,可逆性的竞争拮抗乙酰胆碱的作用,主要药理作用表现为松弛内脏平滑肌,抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌,散瞳等。临床用于治疗平滑肌痉挛而致的内脏绞痛,消化性溃疡和散瞳检查眼底及验光。故又称解痉药。M胆碱受体阻断剂按来源和结构可分为莨菪生物碱和合成药物。,一
2、、莨菪生物碱,从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪等分离提取出的生物碱有阿托品(Atropine,()-莨菪碱,13-1)和(-)-东莨菪碱(-)-Scopolamine,13-2)。山莨菪碱(Anisodamine,13-3),樟柳碱(Anisodine,13-4),它们有类似的结构、药理作用和用途。,阿托品,东莨菪碱,山莨菪碱,樟柳碱的化学结构中均含有基本骨架莨菪烷(Tropane,13-5)莨菪烷结构中有两个手性碳原子C1和C5,但由于内消旋而无旋光性,它有两种稳定的构象(13-6)和(13-7),二者处于平衡状态。,莨菪烷3位有a-羟基取代时称为莨菪醇(Tropine,亦称托品),也有两种处于
3、平衡状态的稳定构象(13-8)和(3-9)。莨菪醇结构中有3个手性碳原子,但由于内消旋无旋光活性。,阿托品是在提取过程中,存在于植物体内的(-)-莨菪碱外消旋化得到的外消旋体,无旋光性。阿托品是由莨菪醇与消旋莨菪酸所成的酯。阿托品类似物见表13-1。,东莨菪碱(13-2),具左旋性,结构中氨基醇部分为东莨菪醇,与莨菪醇相比,在6,7位间有一个b-取向的桥氧基团。(-)-东莨菪碱活性比消旋体大两倍,临床多用其氢溴酸盐。,山莨菪碱(13-3)化学结构为6-(S)-羟基莨菪碱。樟柳碱(13-4)与东莨菪碱化学结构不同处是以樟柳酸代替了莨菪酸,临床用其氢溴酸盐。,阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱化学
4、结构类似,均为氨基醇的酯类化合物,药理实验表明,分子结构中三元桥氧和羟基的存在对构效关系有主要影响,三元桥氧的存在增强分子的亲脂性,使中枢作用增强。而羟基的存在使中枢作用减弱。因此,中枢作用强弱顺序东莨菪碱 阿托品 樟柳碱 山莨菪碱。,在上述药物结构中,含氮杂环的氮上仅有一甲基,氮为叔氮原子。在该氮原子上连接一羟基,即季铵化得到甲溴东莨菪碱,丁溴东莨菪碱等。季铵化后的药物不易进入血脑屏障,中枢副作用减少,胃肠道平滑肌解痉作用较强,适宜用作解痉药,硫酸阿托品 Atropine Sulfate,化学名为(土)-a-(羟甲基)-苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环3,2,1-3-辛醇酯硫酸盐水合物。,来源
5、:存在植物体内的(-)-莨菪碱,在提取过程中遇酸或碱发生消旋化反应转变为外消旋体(土)-hyoscyamine)即为阿托品。,品为无色结晶或白色结晶性粉末,无臭。在空气中有风化性。熔点不低于189(同时分解)。极易溶于水,水溶液呈中性反应。易溶于乙醇,难溶于氯仿、丙酮和乙醚。阿托品为外消旋体,其分子内虽有4个手性碳原子,但其莨菪醇部分3个手性碳原子因有对称因素而无光学活性,莨菪酸部分1个手性碳原子也易消旋化。这种变旋作用,不仅使效价稳定,还使毒性降低。所以临床上使用安全性好,易于制备的外消旋体。药典规定旋光度不得超过-0 4o,以保证生产过程中能完全消旋化,本品碱性较强,在水溶液中能使酚酞呈红
6、色。阿托品分子中含有酯键易被水解,pH3.54.0最稳定,在弱酸性、近中性条件下较稳定,在碱性条件下水解易进行。水解产物为莨菪醇和消旋莨菪酸。制备其注射液时应注意调整pH,加1氯化钠作稳定剂,采用硬质中性玻璃安瓿,注意灭菌温度。,阿托品与发烟硝酸加热处理后,再加入氢氧化钾醇液和一小粒固体氢氧化钾,初显紫堇色,继变为暗红色,最后颜色消失,此反应称为Vitali反应。为托品酸的专属反应。将阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时,水解生成的托品酸被氧化生成苯甲醛,有苦杏仁特异臭味。阿托品能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。阿托品与氯化汞反应时,先生成黄色氧化汞沉淀,加热后转变为红色氧化汞。,阿托品易从胃肠道吸收
7、,也可经粘膜、眼和皮肤接触吸收。经血液分布全身,可以透过血脑屏障和胎盘。阿托品具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用,能解除平滑肌痉挛,抑制腺体分泌,散瞳。临床用于胃肠道及肾、胆绞痛,麻醉前给药、盗汗、心动过缓,眼科用于散瞳,还用于有机磷中毒的解救。,氢溴酸东莨菪碱 Scopolamine Hydrobromide,化学名为7(S)-(1a,2b,4b,5a,7b)-a-(羟甲基)苯乙酸-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂三环3,3,1,02,47-壬醇酯氢溴酸盐三水合物。,东莨菪碱为粘稠液体,它的氢溴酸盐为白色结晶。东莨菪碱具左旋光性,遇稀碱液时易发生消旋化生成外消旋体dl-东莨菪碱,左旋体的活性是消旋
8、体的2倍。东莨菪碱为酯类化合物,与稀酸或稀碱共热时水解。东莨菪碱有Vitali反应。当与氯化汞醇溶液反应时,生成白色复盐沉淀(可与阿托品相区别)。,东莨菪碱口服易从胃肠道吸收,为M胆碱受体拮抗剂,作用与阿托品相似,其散瞳及抑制腺体分泌作用比阿托品强,与阿托品不同处为对中枢神经系统有明显的抑制作用。临床用于全身麻醉前给药,晕动症,震颤麻痹,有机磷农药中毒等。,氢溴酸山莨菪碱 Anisodamine Hydrobromide,化学名为1a,3b(S*),5a,6a-a-(羟甲基)苯乙酸-6-羟基-8-甲基-8-氮杂二环3,2,1-3-辛醇酯氢溴酸盐,是我国从唐古特山莨菪植物中分离出的一种莨菪烷类生
9、物碱,也可进行全合成。天然品代号654,具左旋性,合成品为外消旋体,代号654-2,副作用略大。山莨菪碱为酯类药物可被水解生成山莨菪醇和托品酸。山莨菪碱具有Vitali反应。本品为M胆碱受体拮抗剂,作用与阿托品相似,临床用于抢救感染性中毒休克,内脏平滑肌绞痛,治疗血栓及各种神经痛等。,山莨菪碱为酯类药物可被水解生成山莨菪醇和托品酸。山莨菪碱具有Vitali反应。本品为M胆碱受体拮抗剂,作用与阿托品相似,临床用于抢救感染性中毒休克,内脏平滑肌绞痛,治疗血栓及各种神经痛等。,丁溴东莨菪碱 Scopolamine Butylbromide,化学名为(1S,3S,5R,6R,7S,8S)-6,7-环氧
10、-8-丁基-3(S)-环氧托烷基托哌的溴化物。又名解痉灵。,本品为白色或近白色结晶性粉末,无臭。易溶于水中及氯仿中,略溶于乙醇中。本品对肠道平滑肌的肌性解痉作用较阿托品强,能选择性缓解胃肠道 胆道及泌尿道平滑肌的痉挛,中枢作用较弱。本品口服不易吸收,肌注或静注射后,维持时间为26小时。用于各种病因引起的胃肠道痉挛、胆绞痛、肾绞痛。,二、合成的M胆碱受体拮抗剂,阿托品等生物碱类M胆碱受体拮抗剂常用做胃肠道平滑肌解痉药,较大剂量时可抑制胃液分泌,常用剂量对胃酸分泌影响较小但有解痉作用,可以缓解溃疡病症状。由于阿托品等生理作用广泛,常引起口干、视力模糊、心悸等不良反应。对阿托品化学结构进行改造,目的
11、在于寻找选择性高,作用强的合成药物。,阿托品与乙酰胆碱化学结构的主要不同在于抗胆碱药阿托品分子中酰基部分带有大的取代基团(苯基),根据酰基部分取代基的大小是影响抗胆碱作用的主要因素,设计合成了多种季铵类或叔胺类的抗胆碱药。这些药物的通式如下:如格隆溴铵(胃长宁)溴丙胺太林,临床主要用为解痉药,盐酸苯海索,奥芬那君,临床主要用为抗震颤麻痹药,治疗帕金森氏病。,阿托品及合成抗胆碱药对毒蕈碱受体有高选择性,但对Ml,M2,M3亚型无选择性作用,副作用较多。近年来发展的M1受体拮抗剂哌仑西平(Pirenzepine 13-10),及替仑西平(Telenzepine 13-11)选择性作用于胃肠道Ml受
12、体,能减少胃酸分泌。用于治疗胃及十二指肠溃疡。它们的口干、视力模糊等副作用小。也不影响中枢神经系统。,溴丙胺太林 Propantheline Bromide,又名普鲁本辛。本品为白色或类白色结晶性粉末,无臭,味极苦,微有引湿性。在水乙醇或氯仿中极易溶解,在乙醚中不溶。本品为季铵类抗胆碱药,其特点是对胃肠道平滑肌有选择性。不易吸收,不易透过血脑屏障,中枢副作用小,主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。,盐酸苯海索 Trihexyphenidyl Hydrochloride,化学名3-(1-哌啶基)-1-环己基-1-苯基丙醇盐酸盐 又名安坦。本品为白色结晶性粉末,溶于乙醇或氯仿,微溶于水。m
13、p.250256(分解)本品水溶液遇苦味酸试液即产生黄色沉淀。本品水溶液呈现氯化物特殊反应。本品主要用于震颤麻痹,也可用于斜颈、颜面痉挛与其他运动障碍等。抗胆碱药物应谨慎使用,因为其有显著的神经精神毒性和所产生的不需要的抗胆碱能作用。,第二节 苯烃胺衍生物,麻黄是著名的中药,中医久已用作发汗药和兴奋止咳药,疗效显著。麻黄中含用多种生物碱,其中以麻黄碱为主要成分,占生物碱量的40-90%,此外,还含有伪麻黄碱、甲基麻黄碱、去甲基麻黄碱、甲基伪麻黄碱、去甲基伪麻黄碱,盐酸麻黄碱 Ephedrine Hydrochloride,化学名为(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐。又名麻黄素。,
14、麻黄碱有两个手性碳原子,有四个光学异构体。其中(1R,2S)麻黄碱活性最强,用于临床。(1S,2S)伪麻黄碱无直接的拟肾上腺素作用,只有间接作用,但中枢副作用也小,在有些感冒药的复方中用为鼻充血减轻剂。(-)麻黄碱与(+)伪麻黄碱是存在于草麻黄和木贼麻黄植物中的生物碱,用草酸盐分步结晶法得到麻黄碱和伪麻黄碱,是我国主要的麻黄碱生产方法。现也用化学合成或生物转化的方法制备。,本品为白色针状结晶或结晶性粉末,无臭,味苦。mp.217220。易溶于水中,溶于乙醇中,不溶于氯仿或乙醚中。麻黄碱结构中因不含有酚羟基,性质较稳定,遇光、空气、热不易被氧化破坏。本品水溶液与碱性硫酸铜试液作用,仲胺基与铜离子
15、形成紫色络合物。加乙醚振摇,静置分层,配合物的二水合物溶于乙醚使醚层呈紫红色;四水合物溶于水层呈蓝色。这是侧链胺基醇结构的特征反应,本品b碳原子上羟基易被氧化,与碱性高锰酸钾或铁氰化钾反应时,生成甲胺与苯甲醛,前者可使红色石蕊试纸变蓝,后者具有苦杏仁的特殊气味。本品在甲醇中与二硫化碳作用,生成氨荒酸衍生物,再与硫酸铜反应,则生成黄色的氨荒酸铜盐,加碱后变成黑棕色。,本品的作用与肾上腺素相似,属于混合作用型药物,具有松弛平滑肌、收缩血管及中枢兴奋作用,口服有效、作用缓慢而温和、持续时间较长为其优点。主要用于治疗支气管哮喘、过敏性反应、鼻粘膜肿胀及低血压等。盐酸麻黄碱用量过大或长期连续服用,会产生
16、震颤、焦虑、失眠、心悸等中枢的不良反应。本品和伪麻黄碱是制备甲基苯丙胺(冰毒)的原料,我国制定了麻黄素管理办法,对本品的生产和使用进行了严格控制。,盐酸伪麻黄碱 Pseudoephedrine Hydrochloride,化学名为(1S,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐。,本品为白色细微针状结晶或结晶性粉末;无臭,味苦。mp.183186。极易溶于水,易溶于乙醇,微溶于丙酮及氯仿,不溶于乙醚。本品为麻黄碱的光学异构体,伪麻黄碱碱性比麻黄碱略强,与酸可形成易溶于水的盐。本品与氢氧化钠和硫酸铜作用,显蓝紫色,加乙醚,醚层显紫红色,水层显兰色。与浓氨水作用,游离出伪麻黄碱,在水中溶解度小,产
17、生白色絮状沉淀,并有部分附着于管壁,与盐酸麻黄碱相区别。本品对支气管扩张作用比麻黄碱稍弱,但对心脏及中枢神经系统的副作用明显减少。常用于减轻鼻和支气管充血,治疗支气管哮喘、过敏性反应等。,第二节 异喹啉衍生物,一、黄连生物碱盐酸小檗碱 Berberine Hydrochloride又名氯化小檗碱、盐酸黄连素本品为黄色结晶性粉末,无臭,味极苦。溶于热水,微溶于水和乙醇,极微溶于氯仿,不溶于乙醚。,天然小檗碱以季铵碱式、醇式和醛式三种形式存在于植物中,其中以季铵碱式最稳定,多以该形式存在,另外两种形式不甚稳定,在游离小檗碱中含量较少。,将本品加热至220 左右,分解转化为棕红色的小檗红碱。氯化小檗
18、碱被高锰酸钾氧化,生成小檗酸、小檗醛和去氢小檗碱。氯化小檗碱具有毒性低,副作用小的特点,由于在肠道中浓度较高,临床用于治疗菌痢和肠炎。此外,还发现其有抗心律失常的作用。,二、阿片生物碱阿片是罂粟科植物,罂粟的未成熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁,经干燥而成的黑色膏状物,已从阿片中分离出20多种生物碱,总称为阿片生物碱。其中吗啡含量最多,其他成分如可待因、那可丁、蒂巴因、罂粟碱等。其中吗啡和可待因用于临床,前者为镇痛药,后者为镇咳药。这是一类麻醉药品,我国有严格的管理办法,必须执行。,盐酸吗啡 Morphine Hydrochloride,化学名为(5a,6a)-7,8-二脱氢-4,5-环氧-17
19、-甲基吗啡喃-3,6-二醇盐酸盐三水合物吗啡是阿片生物碱的主要成分,其制备方法均从阿片中提取。本品为白色有丝光的针状结晶或结晶性粉末,无臭,味苦,遇光易变质,溶于水,极易溶于沸水,略溶于乙醇,几乎不溶于氯仿或乙醚。mp.200 吗啡结构由A、B、C、D、E五环稠合而成,具有5个手性碳原子(C5,C6,C9,C13,C14)天然存在的吗啡具左旋性。吗啡分子中因具有酚羟基和叔胺氮原子而呈两性,既可溶于无机酸,又可溶于碱类。,吗啡及其盐类性质不稳定,易被氧化。吗啡水溶液在pH4时较稳定,在中性或碱性条件下易被氧化变色,生成毒性大的双吗啡(伪吗啡),其氧化产物还有吗啡N-氧化物。氧化反应机理为自由基反
20、应。本品稳定性与溶液的pH有关,在日光(紫外线)、重金属离子存在下可催化此反应,故在制备注射剂时,调pH3-5,并充氮、二氧化碳以驱氧,加亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、抗坏血酸及EDTA-2Na作稳定剂。采用100流通蒸汽灭菌30分钟。,本品水溶液与三氯化铁试液反应显蓝色;与甲醛硫酸试液反应呈紫堇色后变为蓝色;与钼硫酸试液反应呈紫色。盐酸吗啡水溶液遇铁氰化钾试液,被氧化为双吗啡,铁氰化钾被还原为亚铁氰化钾,再加入三氯化铁试液,生成蓝色的亚铁氰化铁(普鲁士蓝)。可待因无此反应,以此将它们区别。吗啡在硫酸、盐酸或磷酸中加热,经脱水、分子重排,生成阿扑吗啡。阿扑吗啡可被稀硝酸氧化成邻醌化合物,呈红色;也
21、可被碘溶液氧化,生成翠绿色化合物,在水及醚存在时,醚层为深宝红色,水层为绿色。据此可检查吗啡中有无阿扑吗啡的存在。,本品具有镇痛、镇咳、镇静等作用,吗啡为受体强激动剂,镇痛作用强。小剂量至中等剂量可用于减轻持续性钝痛,中至大剂量可减轻创伤或内脏引起的锐痛,临床上主要用于抑制剧烈疼痛,亦用于麻醉前给药。吗啡可引起眩晕、呕吐、便秘、嗜睡和呼吸抑制等不良反应。连续使用可成瘾产生耐受性和依赖性,一旦停药可产生戒断症状故需慎用。吗啡及激动剂使用过量时可用纳洛酮等急救。,三、吗啡衍生物,吗啡的镇痛作用很强,但易成瘾,并有抑制呼吸中枢的副作用,因此,吗啡不是一个理想的镇痛药,从20世纪30年代开始,人们开始
22、对吗啡进行结构改造,在吗啡分子中有一些可被修饰的中心,例如3位酚羟基,6位醇羟基,7、8位间的双键和17位环状叔氨基等。通过结构修饰,合成了许多衍生物。,1吗啡3位酚羟基烷基化通常导致镇痛活性降低。例如,可待因(Codeine,13-12)和乙基吗啡(Ethylmorphine,13-13)镇痛作用约为吗啡的110,临床上主要用于镇咳。2 将吗啡分子中两个羟基酯化,其二乙酸酯称为海洛因(Heroin,13-14)镇痛作用强于吗啡,受体激动作用强于吗啡,欣快感更强,被定为禁用的毒品,3将吗啡结构中7、8位间双键氢化还原,6位醇羟基氧化成酮称为二氢吗啡酮(Hydromorphone,13-15),
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