肾上腺髓质高血压特点筛查与干预.ppt

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1、肾上腺髓质高血压的特点、筛查与干预,上海交通大学医学院附属瑞金医院上海市高血压研究所高平进,肾上腺解剖与功能,-球状带:盐皮质激素-原发性醛固酮增多症-束状带:糖皮质激素-库欣综合症-网状带:性激素-髓质:儿茶酚胺-嗜铬细胞瘤,肾上腺,皮质,髓质,肾上腺的中央部位，10%肾上腺体积,皮质与髓质在发生、结构与功能上均不相同，实际上是两种内分泌腺。,肾上腺髓质构成,嗜铬细胞（chromaffin cells,or pheochromocyte)细胞内颗粒被铬酸盐（氧化）染成黑色肾上腺素和去甲肾上腺素,嗜铬反应,肾上腺素与去甲肾上腺素产生氧化及聚合作用,嗜铬细胞,来源于胚胎神经嵴（外胚层）肾上腺髓质

2、肾上腺外副神经节（paraganglia),嗜铬细胞的分泌直接受来自内脏神经的交感神经支配。,嗜铬细胞与交感神经节细胞同源,在胚胎期都来自原始神经嵴细胞,两者广泛而紧密地伴随存在。交感神经与嗜铬细胞形成突触，不同刺激通过神经传导引起髓质的嗜铬细胞分泌，因此肾上腺髓质是一种神经内分泌结构。,肾上腺髓质功能,分泌肾上腺髓质激素（嗜铬细胞）儿茶酚胺（80%肾上腺素，10%去甲肾上腺素，多巴胺）：血管收缩(小动脉和小静脉)，皮肤和黏膜表现比较明显，其次是肾脏血管收缩，此外脑，肝，肠系膜，骨骼肌血管都有收缩作用。对心脏冠状血管有舒张作用。激活肾素血管紧张素系统。（应急学说）肾上腺髓质素(adrenome

3、dullin，ADM）：扩张血管，降低血压，抑制细胞增殖和凋亡，促进损伤后修复，调节钠盐代谢，抑制肾素血管紧张素系统等作用。,维持血管的收缩与舒张平衡,儿茶酚胺的合成,肾上腺素（Epinephrine,E)在肾上腺髓质合成与贮存释放到循环80%肾上腺髓质激素，拥有PNMT去甲肾上腺素（Norepinephrine,NE)在肾上腺髓质和外周交感神经合成与贮存多巴胺（Dopamine,DA)NE的前体中枢神经系统的介质,Johanna M Gillbro，et al.Journal of Investigative Dermatology(2004)123,346353,COMT,COMT：儿茶酚

4、胺甲基转移酶；MAO：单胺氧化酶,肾上腺素与去甲肾上腺素的代谢,E：在肾上腺髓质合成与贮存；NE：肾上腺髓质和外周交感神经合成与贮存,肾上腺髓质与高血压,原发性高血压（高血压患者表型变化）继发性高血压（嗜铬细胞瘤,部分MEN2,VHL,NF1）,肾上腺髓质与原发性高血压,测定儿茶酚胺及其代谢产物测定基因多态性 儿茶酚胺代谢途径合成酶多态性 肾上腺髓质素与血压及高血压,儿茶酚胺与高血压,赵光胜等 现代高血压学,NA：去甲肾上腺素 DbH：血浆b多巴胺羟化酶,酪氨酸羟化酶基因(TCAT)n多态性与高血压,Physiol Genomics 19:277291,2004.,-1993年发现于嗜铬细胞瘤

5、-广泛分布于嗜铬细胞瘤、肾上腺髓质、肺、血液、血管内皮细胞、血管平滑肌、肾等-生物学效应：舒张动脉，改善微循环，排钠利尿等,Hypertension Research(2011)34,13271332,肾上腺髓质素（Adrenomedullin，AM）,肾上腺髓质素与血压相关性,Hypertension.2001;38:9-12.,肾上腺髓质素与高血压,肾上腺髓质与继发性高血压,嗜铬细胞瘤临床表现为嗜铬细胞瘤的遗传性疾病（多发性内分泌腺瘤病，属常染色体显性遗传，最初报道约占嗜铬细胞瘤发病的5%10%，近期有上升趋势）,嗜铬细胞瘤,定义以往：来源于嗜铬细胞/组织的肿瘤（pheochromocyt

6、oma,PCC）肾上腺髓质肾上腺外交感副神经节目前：根据2004年WHO定义肾上腺髓质来源，分泌儿茶酚胺的肿瘤嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma,PCC）肾上腺外副神经节来源，分泌或不分泌儿茶酚胺副神经节瘤（paraganglioma,PGL）具有CA分泌功能的又被称作extra-adrenal pheos，腹部，盆腔多见无CA分泌功能，头颈部多见（Head and Neck PGL,HNPGL）广义：嗜铬细胞瘤（Pheo）统指具有分泌儿茶酚胺功能的肿瘤,流行病学,罕见未经选择的高血压患者中：0.2%高血压合并肾上腺偶发瘤者：5%男女性发病率相似发病时间：3050岁,Barzon,e

7、t al.2003;Young,2007,临床表现,常见高血压（持续或阵发性）大量出汗头痛心悸心动过速焦虑/紧张苍白颤抖空腹高血糖软弱，乏力,少见体位性低血压潮红体重减轻消化道动力(便秘)呼吸频率增加恶性/呕吐胸痛/腹痛心肌病头晕感觉丧失视觉受损,Kaplans clinical Hypertension,10th edition,2009,p 364,临床表现“10%原则”,10%肾上腺外 10%发生在儿童10%家族性 30%10%双侧或多发 10%复发 10%恶性10%偶然发现50%,Kaplans clinical Hypertension,10th edition,2009,嗜铬细胞瘤

8、(PHEO)/副神经节瘤(PGL)遗传倾向,Pheo中20-30%由基因突变所致已知致病基因：10RET 6%（MEN 2型）VHL 10%（von HippelLindau综合征）NF-1 4%（神经纤维瘤病1型）SDHX(SDHA,SDHB,SDHC,SDHD)SDHAF2TMEM127MAX,以Pheo为表现的遗传综合症,遗传方式：常染色体显性遗传,Jafri M et al.Euro J Endo,2012.,约10-20%患有Pheo,5%患有Pheo约,约50%患有Pheo,嗜铬细胞瘤/副神经节瘤(Pheo/PGL)的常见基因变异,遗传方式：除SDHA外，均为常染色体显性遗传,Ja

9、fri M et al.Euro J Endo,2012.,筛查人群,高肾上腺素表现的阵发性发作心悸，出汗，头痛难治性高血压；高血压危象家族性儿茶酚胺分泌性肿瘤（MEN-2，NF1，VHL）甲状腺髓样癌甲旁亢嗜铬细胞瘤家族史肾上腺偶发瘤高血压和糖尿病既往有嗜铬细胞瘤切除史，目前有高血压复发或阵发性发作麻醉、手术或血管造影时的升压反应早发高血压（20 岁）特发性扩张性心肌病胃实体瘤或肺软骨瘤病史,定性诊断,尿儿茶酚胺（包括多巴胺，儿茶酚胺）24小时尿对于24小时尿儿茶酚胺检测结果为阴性的患者，需在临床症状发作后的3小时内留尿以复查儿茶酚胺浓度血变甲肾上腺素和去变甲肾上腺素(肾上腺素及去甲肾上腺素

10、代谢产物）采血在早晨8点左右进行机体的应激状态，如卒中、心肌梗塞、心力衰竭，阻塞性睡眠呼吸障碍及饮酒、抗抑郁/精神病药物等可影响检查结果,嗜铬细胞瘤中嗜铬素A（CHGA）的变化,血浆CHGA的变化 正常对照 48.0 3.0 ng/ml 良性嗜铬细胞瘤 188 40.5 ng/ml 恶性嗜铬细胞瘤 2932 960 ng/ml,显著升高,治疗后，血浆CHGA和去甲肾上腺素显著下降,血浆CHGA是嗜铬细胞瘤的辅助诊断工具；在恶性嗜铬细胞瘤中，CHGA可用于估计肿瘤对药物的反应及转归。,位于神经内分泌细胞的嗜铬性颗粒内，是神经肽类家族中一员。,肾上腺/腹部CT或MRI,发现典型肾上腺或腹主动脉旁占

11、位,如果占位10 cm，或者肾上腺外占位：131MIBG,重新评估诊断，考虑:131IMIBG，全身MRI，奥曲肽受体显像，18F-FDG-PET,腹部未见明显占位,定位检查,发现占位,基因检测；术前准备,Kaplans clinical Hypertension,10th edition,2009,p 363,基因诊断,推荐所有患者均需做基因检测VHL，MEN2，NF-1:100%发现突变散发：30%发现突变早期诊断，治疗，定期随访，改善预后选择检测的基因位点相应综合症患者根据临床表型选择相应的基因非相应综合症患者，无家族史者免疫组化肿瘤分布生化表型,基因芯片,上海市高血压研究所2006年首

12、先研发了嗜铬细胞瘤基因检测芯片针对肾上腺嗜铬细胞瘤相关基因RET,SDHB,SDHD,VHL87个突变位点，涵盖与嗜铬细胞瘤相关的85变异目前已有的阳性位点样本共37例，包含30种突变类型RET 17个，SDHB 9个，SDHD 3个，VHL 8个,武多娇等，中国临床医学，2010,阴性对照 阳性对照,被检标本,发现突变,未发现突变,武多娇等，中国临床医学，2010,嗜铬细胞瘤基因检测芯片,武多娇等，中国临床医学，2010,基因芯片快速检测基因突变的一种有效方法,治疗,手术治疗首选术前准备扩容，降压受体阻滞剂：注意体位性低血压，正常钠盐摄入，受体阻滞剂：受体阻滞剂使用后47天CCB目标血压和心

13、率：坐位BP100 mmHg;坐位心率：60-70 BPM，立位：70-80 BPM,Kaplans clinical Hypertension,10th edition,2009,p 364,术后随访,术后早期随访术后1-2周血压变化、血和尿变甲肾上腺素长期随访年度血尿变甲肾上腺素如有生化异常，再行影像学检查了解复发，转移等,Kaplans clinical Hypertension,10th edition,2009,p 364,总结,肾上腺髓质激素分泌异常除了与单纯散发的嗜铬细胞瘤有关，也与家族性嗜铬细胞瘤及多发性内分泌腺瘤病有关，基因检测可以有助于筛查。肾上腺髓质激素也与原发性高血压有

14、关，目前已经发现某些基因多态性与血压及高血压的关系，进一步研究有助于将来高血压的分子分型研究。,Thank you,上海高血压研究所上海瑞金医院 高血压科朱鼎良，朱理敏周晓鸥，武多娇,定位诊断,腹部和盆腔CT/MRI发现典型的肾上腺肿瘤或主动脉旁肿块进行131I-MIBG检查以了解有无远处转移胍已啶类似物未发现肿瘤进一步行颈部和胸部的CT或MRI仍未发现明确病灶131I-MIBG检查有助于发现微小的病灶PET,儿茶酚胺的生物合成与储存,Curr Hypertens Rep(2012)14:3845,(在肾上腺髓质合成与贮存),(在肾上腺髓质和外周交感神经合成与贮存),去甲肾上腺素NE,多巴胺DA,肾上腺素E,(NE的前体),（PNMT）,嗜铬粒蛋白A（CHGA）,CHGA表达水平和活性被认为是高血压中间表型-CHGA在高血压模型动物中高表达；-人的循环CHGA具有显著的遗传性；CHGA基因多态性对该中间表型影响-从数量上影响CHGA蛋白表达量；-从质量上影响儿茶酚抑素对儿茶酚胺分泌的抑制作用；,研究证明CHGA，这一富含于肾脏髓质的可溶性酸性蛋白，是导致高血压发生的一个重要中间表型。,CHGA是肾脏髓质合成并释放的蛋白，酶切后会产生具有生物活性的多肽：儿茶酚抑素（catestatin），该多肽有扩张血管，降低血压的作用。,嗜铬粒蛋白A与高血压,