《激素作用机制》PPT课件.ppt

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1、激素及其作用机制,Hormones and Their Mechanism of Action,南方医科大学基因工程研究所生物化学与分子生物学教研室朱利娜,第七章,概述主要激素的化学与生理生化功能激素作用机制与受体细胞膜受体作用机制细胞内受体作用机制,内容提纲,细胞信息传递(Signal Transduction),细胞外信息如何传入细胞内并 引起细胞反应不同亚群细胞之间的协调配合,信息物质（signal molecules）：调节细胞生命活动的化学物质,信息物质经扩散或血循环到达靶细胞,与靶细胞的受体特异性结合,受体对信号进行转换并启动靶细胞内信使系统,靶细胞产生生物学效应,细胞信息转导的过

2、程,特定的细胞释放信息物质,细胞间信息物质(extracellular signal molecules)由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质，又称为第一信使(first messenger)细胞内信息物质(intracellular signal molecules)在细胞内传递细胞调控信号的化学物质，由第一信号物质经转导刺激在细胞内产生，包括第二信使及第三信使,信息物质的分类,神经递质内分泌激素局部化学介质气体信号其他,细胞间信息物质,蛋白质及肽类氨基酸及其衍生物类固醇激素脂酸衍生物气体,化学本质,作用方式,细胞间信息物质影响细胞功能的途径,无机离子：如Ca2+脂类衍生物：如DAG，花

3、生四烯酸及其代谢产物，Cer（神经酰胺）等糖类衍生物：如IP3核苷酸：如cAMP，cGMP信号蛋白分子：如Ras和底物酶,细胞内信息分子,化学本质,第二信使(secondary messenger)Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等这类在细胞内传递信息的小分子化合物。第三信使(third messenger)负责细胞核内外信息传递的物质，又称为DNA结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。,第三节 受 体Receptor,受体与配体的概念 受体-配体结合的特性 受体的分类、一般结构及功能（一）受体的分类（二）膜受体类型（三）

4、胞内受体,一、受体与配体的概念,受体(receptor)是细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并与之结合，然后将识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。,（一）受体的概念,（二）配体的概念,对受体具有选择性结合能力，结合后使该细胞产生特定生物效应的生物活性化学信号分子，称为配体（ligand）,激动剂(agonist)拮抗剂(antagonist)-虽然能与受体结合，但并不使靶细胞产生生物效应的配体，它可拮抗激动剂的作用 部分激动剂(partial agonist)-既具有激动作用，又具有拮抗作用的配体 反向激动剂(inverseagoni

5、st)-又称为负性拮抗剂(negative antagonist)或抑制激动剂(inhibitory agonist)，使靶细胞产生的生物效应与激动剂引起的效应正好相反,可饱和性高度亲和力高度专一性可逆性结合的生物学效应体外重组受体的功能再现性,二、受体-配体结合的特性,1.膜受体绝大部分是镶嵌糖蛋白,（一）受体的分类,三、受体的分类、结构及功能,其配体信号分子为亲水性物质，如细胞因子，蛋白多肽类激素，水溶性激素，前列腺素，亲水性神经递质等，不能通透靶细胞膜进入胞内,2.胞内受体全部为DNA结合蛋白,某些配体信号分子可以直接穿过靶细胞膜，与细胞浆或细胞核受体相互作用，通过调控特定基因的转录，利

6、用基因表达产物的表达上调或下调，由此启动一系列的生化反应，最终导致靶细胞产生生物效应。,1.G蛋白耦联受体2.离子通道受体3.具有内在酶活性的受体4.与酪氨酸蛋白激酶活性相关的受体,（二）膜受体类型,1.G 蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors，GPCRs),G蛋白(guanylate binding protein)鸟苷酸结合蛋白,是一类与GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由、三个亚基组成。,有两种构象：非活性型：亚基与GDP结合，并与、亚基 形成异源三聚体 活性型：亚基与GTP结合，并与、亚基 二聚体分离,G蛋白的主要类型,GRCPs的信息转

7、导途径,两种G蛋白的活性型和非活性型的互变,2.离子通道受体(Ion-channel receptors)受神经递质等信息 物质调节。当神经递质与他们结合后，可使细胞膜上的离子通道打开或关闭，从而改变膜的通透性。,（1）受体酪氨酸蛋白激酶(tyrosine-protein kinase,TPK)系统（2）受体丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶系统（3）受体鸟氨酸环化酶系统（4）受体NO合酶系统,3.具有内在酶活性的受体(receotors with intrinsic enzymatic activity),含TPK结构域的受体EGF:表皮生长因子 IGF-1:胰岛素样生长因子PDGF:血小板衍生生长因子

8、 FGF:成纤维细胞生长因子,细胞膜,TGF的型和型受体,丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性,*非催化性受体*JAKs(janus kinases)*信号转导子和转录激动子(signal transductors and activators of transcription，STAT),4.与酪氨酸蛋白激酶活性相关的受体,干扰素激活JAK、STAT，并诱导STAT复合体核内转移及调节基因转录机制,位于胞浆和细胞核内，多为DNA结合蛋白，当与相应配体结合后，能与DNA分子结合，调节基因转录。能与此型受体结合的信息物质有类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等。,（三）胞内受体（intracellular rec

9、eptor）,(1)DNA结合区：含锌指结构，与DNA结合(2)核定位序列：引导受体向核内移动(3)激素结合区：使受体二聚化；激活转录(4)受体调节区：具转录激活作用,受体调节区,DNA结合区,激素结合区,NH2,COOH,核定位序列,不同类型受体介导的信号转导模式,第四节 细胞膜受体作用机制,Mechanism of Signal Transduction by Membrane Receptors,通过第二信使介导的信号转导 cAMP-蛋白激酶途径 Ca2+-依赖性蛋白激酶途径 cGMP-蛋白激酶途径通过相关蛋白激酶的信号转导有丝分裂原激活蛋白激酶的信号转导靶细胞对配体信号的响应,（一）c

10、AMP-蛋白激酶途径,胰高血糖素、肾上腺素促肾上腺皮质激素,ATP,cAMP,5-AMP,磷酸二酯酶,胰岛素等,G蛋白(Gi),一、通过第二信使介导的信号转导,cAMP,ATP,AMP,磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE),腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC),cAMP的作用机制,cAMP 对细胞的调节作用是通过激活cAMP 依赖性蛋白激酶(蛋白激酶A,PKA)系统来实现的。,PKA的作用（1）对代谢的调节作用 PKA催化代谢酶磷酸化，通过共价修饰作用调节酶的活性，从而调节物质代谢（2）对基因表达的调节作用 PKA催化CREB中特定的丝/苏氨酸残基磷酸化

11、，使CREB形成同源二聚体，与DNA上的CRE结合，从而激活受CRE调控的基因转录。,ATP,cAMP,酶或功能蛋白磷酸化,cAMP-蛋白激酶途径,(cAMP response elemnet binding protein,cAMP反应元件结合蛋白）,PKA,结构基因,细胞核,DNA,蛋白质,核膜,PKA对基因表达的调节作用,PKA对底物蛋白的磷酸化作用,ATP,cAMP,细胞膜,胰高血糖素是如何升高血糖的？,血糖,血糖的来源和去路,糖原合酶,糖原 磷酸化酶,丙酮酸激酶等,乙酰CoA羧化酶,-P,-P,-P,-P,（二）Ca2+-依赖性蛋白激酶途径,Ca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径 Ca2+

12、-钙调蛋白(Ca2+-CAM)依赖性途径,Ca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径,促甲状腺素释放激素、去甲肾上腺素、抗利尿激素,磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2),IP3+DAG,DAG，IP3的生物合成,DAG生成后仍留在质膜上，在磷脂酰丝氨酸和Ca2+的配合下，激活蛋白激酶C（PKC）。IP3生成后，从膜上扩散至胞浆中与内质网和肌浆网上的受体结合，从而促进这些钙储库内的Ca2+迅速释放，使胞浆内Ca2+浓度升高。在DAG和膜磷脂共同诱导下，PKC被激活。,PKC的结构与生理功能（1）PKC的结构与分型 其氨基酸序列有四个保守区（C1、C2、C3、C4)和可变区（），分为调节结构域和催化结构域。

13、,调节 结构域,催化 结构域,（2）PKC的生理功能 对代谢的调节作用 催化一系列靶蛋白的丝/苏氨酸残基磷酸化而改变功能蛋白的活性和性质。靶蛋白包括质膜受体、膜蛋白和多种酶，从而影响细胞内信息的传递，启动一系列生理、生化反应。对基因表达的调节作用,Ca2+-钙调蛋白(CAM)依赖性蛋白激酶途径,Ca2+浓度10-2 mmol/L,Ca2+与CaM结合,Ca2+-CaM激酶,磷酸化蛋白质的丝/苏氨酸残基,激活功能蛋白或使之失活,（三）cGMP-蛋白激酶途径,信息分子,靶细胞膜受体/胞内可溶性受体,鸟苷酸环化酶(GC),GTP,cGMP,cGMP依赖性蛋白激酶（蛋白激酶G）,有关蛋白或有关酶类的丝

14、/苏氨酸残基磷酸化,使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化,PKG的功能,NO,GC,GTP,cGMP,R,胞 膜,*生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。,可溶性受体,酪氨酸蛋白激酶(tyrosine-protein kinase,TPK),1.受体型TPK：催化型受体，位于细胞质膜上。当与配体结合后，大多数发生二聚化而被激活，自身磷酸化2.非受体型TPK：位于胞浆中，常与非催化型受体偶联而发挥作用。,二、通过相关蛋白激酶的信号转导,组成：催化性受体，GRB2,SOS,Ras蛋白,Raf蛋白，MAPK系统,GRB2(growth factor receptor bound protein

15、2)：接头蛋白，含有SH2和SH3结构域 SOS(son of sevenless)：富含脯氨酸，可与SH3结合；并具有核苷酸转移酶活性，促使Ras的GDP换成GTP Ras蛋白：原癌基因产物，类似于G蛋白的G亚基 Raf蛋白：具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性 MAPK(mitogen-activated protein kinase)系统,三、有丝分裂原激活蛋白激酶的信号转导,细胞外信号,受体型TPK,自身磷酸化，并磷酸化中介分子GRB2和SOS,激活Ras蛋白(Ras-GTP),活化Raf蛋白(丝氨酸/苏氨酸激酶活性),激活有丝分裂原蛋白激酶系统（mitogen-activated protei

16、n kinase,MAPK）,细胞外信号EGF、PDGF等,具TPK活性的受体,Ras-GTP,调节其他蛋白活性,细胞核,调控基因表达,细胞膜,二聚化,第五节 细胞内受体作用机制,Mechanism of Signal Transduction by Intracellular Receptors,细胞内受体（1）核内受体（2）胞浆内受体通过细胞内受体调节的激素（1）类固醇激素：（2）甲状腺素（T3及T4）,类固醇激素、甲状腺素等,核内受体,胞浆内受体,受体构象改变，暴露出DNA结合区,激素-受体复合物二聚体,激素-受体复合物作为反式作用因子与DNA特异基因的激素反应元件(hormone response element,HRE)结合,特异基因易于(或难于)转录,家族性高胆固醇血症-LDL受体缺陷非胰岛素依赖型糖尿病-胰岛素受体数量减少 或功能障碍重症肌无力-乙酰胆碱受体缺陷Laron型侏儒症-促生长素受体障碍帕金森氏病-多巴胺受体障碍霍乱和百日咳的发病与G蛋白的异常有关,细胞信号传递与疾病,1受体的概念、分类；2通过第二信使介导的信号转导；3.G蛋白的活性与非活性形式；1膜受体的类型；2受体-配体结合的特性；3酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导；4胞内受体介导的信息传递；1.有丝分裂原激活蛋白激酶的信号转导；2.胞内受体的结构。,要 求,【掌握】,【熟悉】,【了解】,