《液体灭菌制剂》PPT课件.ppt

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1、液体灭菌制剂,液体灭菌制剂：制剂注入或穿过皮肤组织、黏膜而应用于人体的验证经灭菌的药物剂型。合格的液体灭菌制剂应该是无菌、无热源、安全稳定的产品，具有与血液相等或接近的pH值和渗透压。,原料辅料,配液,过滤,灌封,灭菌,检验,包装,流体的流动和输送,自学,水针剂,水针剂是指水溶性注射剂。它是四类针剂(即溶液型针剂、注射用灭菌粉末、混悬剂及乳剂）中应用最为广泛，也最具代表性的一种注射剂。水针剂生产是用注射用水作为溶媒溶解药物灌封在安瓿瓶内的生产过程，故又称小针。水针剂的生产过程有灭菌工艺及无菌工艺两种。目前我国的水针剂生产大多采用灭菌生产工艺，其特点是将已灌封的半成品经过高压蒸汽或水浴式灭菌从而

2、达到成品无菌的要求。,饮 用 水,安 瓿,原 料,配 制,粗 滤,精 滤,灌 装,封 口,切 割,粗 洗,精 洗,干燥灭菌,冷 却,灭菌检漏,离子交换,纯 水,蒸 馏,注射用水,过 滤,过滤,灯 检,印字贴签,包 装,入 库,100 000级,10 000级,灭菌及质检,热原,热原（pyrogens）：注射后能引起人体特殊致热反应的物质，是微生物的代谢产物。产生来源：大多数细菌（革兰氏阴性杆菌致热能力最强）、霉菌、病毒。组成：热原=内毒素（endotoxin）=脂多糖(lipopolysaccharide)、磷脂、蛋白质 致热反应：产生发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至4

3、0，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。,热原的性质,(1)耐热性 601h无影响，100不降解，18034h、20060min、25030-45min或6501min可使热原彻底破坏。在通常注射剂的热压灭菌中热原不易被破坏。(2)滤过性 体积15nm之间，一般滤器均可通过，但活性炭可以吸附热原。(3)水溶性(4)不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时，可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水。(5)其它 能被强酸强碱、强氧化剂、某些表面活性剂、超声波破坏。,热原的主要污染途径,(1)注射用水：是热原污染的主要来源；(2)原辅料；(3)容器、用具、管道与设备等；(4)制备过程与生产环境；(5)输液器具。,热原

4、的去除方法,(1)高温法；250，30min以上。(2)酸碱法；重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液。(3)吸附法：针剂用活性碳，用量为0.05-0.5%(w/v)。(4)离子交换；10%的#301弱碱性阴离子交换树脂和8%#122弱酸性阳离子交换树脂。(5)凝胶过滤法；二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)。(6)反渗透法；三醋酸纤维膜。(7)超滤法；3.015nm超滤膜。(8)其他方法如二次以上湿热灭菌，或适当提高灭菌温度和时间，以及微波等。,热源检查方法,家兔法：由于家兔对热原的反应与人基本相似，目前家兔法仍为各国药典规定的检查热原的法定方法。中国药典2005年版规定的热原检查法系将一定剂量的供试

5、品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。检查结果的准确性和一致性取决于试验动物的状况、试验室条件和操作的规范性。家兔法检测内毒素的灵敏度为0.001g/ml,试验结果接近人体真实情况，但操作繁琐费时，不能用于注射剂生产过程中的质量监控，且不适用于放射性药物、肿瘤抑制剂等细胞毒性药物制剂。细菌内毒素检查法（鲎试剂法）：利用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法细菌内毒素的量用内毒素单位（EU）表示。鲎试剂法检查内毒素的灵敏度为0.0001g/ml,比家兔法灵敏10倍，操作简

6、单易行，试验费用低，结果迅速可靠，适用于注射剂生产过程中的热原控制和家兔法不能检测的某些细胞毒性药物制剂，但其对革兰阴性菌以外的内毒素不灵敏，目前尚不能完全代替家兔法。,灭菌参数（F值和F0值）,灭菌参数在灭菌中的意义与作用 无菌检验往往难以检出极微量微生物，为了保证产品无菌，有必要对灭菌方法的可靠性进行验证是很必要的。主要原因：灭菌温度多系测量灭菌器内的温度，不是灭菌物体内的温度；无菌检验方法也在局限性，难以用现行的无菌检验法检出微量的微生物。,2、D值 杀灭微生物速度-时间过程符合一级动力学过程：dN/dt=-kt，即lgNt=lgN0-kt/2.303 令D值为斜率的负倒数，即D=2.3

7、03/kt/（lgN0-lgNt）当lgN0-lgNtlg100-lg101时，D=t/(lg100-lg10)D值：在一定温度下杀死被灭菌物品中90微生物所需的灭菌时间；也可定义为降低微生物一个十位数或一个对数值（如log100降低到log10）所需的时间。D值因待灭微生物的种类、药液的配方及性质、用作生物指示剂的微生物种类；微生物所接触的表面的性质、灭菌工序（如温度）等不同而各异。,3、Z值 灭菌温度升高，速度常数k值增大，D值减少。在（100138）范围内，lgD与T呈直线关系：Z=(T2-T1)/(lgD2-lgD1)即D2/D1=10(T2-T1)/Z 当lgD2-lgD11时，ZT

8、2-T1Z值：为D值降低一个对数值所需升高的温度数，即灭菌时间减少到原来的1/10时所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需要提高的温度。在不同温度下对特定的微生物在特定介质或环境中求得D值后，再计算Z值。Z值通常在湿热灭菌时取10，在干热灭菌时取20。,4、F值与F0值 F(或F0)值可作用验证灭菌可靠性的参数。(1)F值 F为在一定温度(T)，给定Z值所产生的干热灭菌效果与参比温度(T0)给定Z值所产生的灭菌效果相同时，T0温度下所相当的时间(equivalent time)，以分为单位。即整个灭菌过程的效果相当于T0温度下F时间的灭菌效果。数学表达式：F=t10(T-T0

9、)/Z t是测量被灭菌物温度的时间间隔，一般为0.5-1min，T是每个时间间隔t所测量被灭菌物的温度，T0是参比温度。干热灭菌中，Z常取20，T0取170。,F0值 F0值为在一定灭菌温度(T)、Z值为10所产生的湿热灭菌效果与121，Z值为10所产生的灭菌效果相同时所相当的时间(min)。物理F0=t10(T-121)/Z 即F0是将灭菌过程（升温、恒温、冷却）中各种灭菌温度使微生物的致死效力转换为灭菌物品完全暴露于121使微生物致死的效力。生物F0=D121(lgN0-lgNt)Nt为灭菌后预计达到的微生物残存数，即染菌度概率(probability of nonsterility)，当

10、Nt为10-6时(原有菌数的百万分之一)，可认为灭菌效果较可靠。,F0值的计算对于验证灭菌效果极为有用，当产品以121湿热灭菌时，灭菌器内的温度虽能迅速升到 121，而被灭菌物品内部则不然，由于包装材料性能及其他因素影响而使升温度各异，而F0将随着产品温度(T)变化而呈指数的变化，故温度即使很小的差别(如0.1-1)将对F0 值产生显著的影响。同时要求测定灭菌物品内的实际温度，故用F0 来监测灭菌效果有重要的意义。由于F0 是将不同灭菌温度折算到相当于 121湿热灭菌时的效力，故F0值可作为灭菌过程的比较参数。,影响F0值的因素：容器大小、形状及热的穿透性等。灭菌产品溶液的性质、填充量等。容器

11、在灭菌器中的数量及分布等。测定F0值应注意：先应选择灵敏度高，重现性好，精密度为0.1的热电偶，并对热电偶进行校验。灭菌时应将热电偶的探针置于被测物的内部，经灭菌器通向柜外的湿度记录仪，有些灭菌记录仪附有F0计算器，在灭菌过程中和灭菌后，自动显示F0值。,为了确保灭菌效果，还应注意两个问题：根据F0=D121(logNo-logNt)，若N越大，即被灭菌物中微生物越多，则灭菌时间越长，故生产过程中应尽量减少微生物的污染，应采取各种措施使每个容器的含菌数控制在10以下。其次计算F0时，应适当考虑增加安全因素，一般增加50，如规定F0为8分，则实际操作应控制F0为12分。,（一）物理灭菌技术,干热

12、灭菌法干热空气灭菌法：指用高温干热空气灭菌的方法。(1)干热灭菌条件：一般规定为135-145，3-5h；160-170，2-4h；180-200，0.5-1h（从灭菌物品全达到特定温度后开始计时）。(2)适用范围：耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气透的油脂类(如油性软膏基质、注射用油等)和耐高温的粉末化学药品等的灭菌。(3)缺点：在干燥状态下，热穿透力弱，温度不易均匀，由于灭菌温度过高，不适用橡胶、塑料及大部分药品。,火焰灭菌法：指用火焰直接灼烧灭菌的方法。适用范围：此法灭菌迅速、可靠、简便，适用于耐火焰材质(如金属、玻璃及瓷器等)的物品与用具，不适合于药物。高速风灭菌法：应用的风速为30

13、-80m/s，风温度高为190。2ml的安瓿注射液应用此法灭菌（由于降低了安瓿周围的滞流层的厚度，能于短时间内使安瓿内液体迅速升至高温，呈现显著灭菌效果）。,湿热灭菌法,定义：指用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。优点：由于蒸气比热大，穿透力强，容易使蛋白变性，同时还有灭菌效率高，操作简便等优点，湿热灭菌法是应用最广泛的一种灭菌方法。类别：包括热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法和低温间歇灭菌等方法，根据药品性质进行选用合适的方法。,热压灭菌法,定义：指用高压饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法。本法一般公认为最可靠的湿热灭菌法。灭菌条件：热压灭菌所需的温度及与温度相当的压力及时间如下（湿热

14、灭菌一般要求F0112分）：1)115，1.7atm(67kPa，7.1kg/cm2)，30min；2)121，2.0atm(97kPa，11kg/cm2)，20min；3)126，2.4atm(139kPa，14.1kg/cm2)，15min。适用范围：耐高温和耐高压蒸气的所有药物制剂、玻璃和金属容器、瓷器、橡皮塞、滤膜过滤器等。,流通蒸气灭菌法 定义：指在常压下，采用100流通蒸气加热杀灭微生物的方法。灭菌条件：常压下（1.0 atm），100流通蒸气，时间30-60min。适用范围：用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。缺点：不能保证杀灭所有的芽孢，如破伤风等厌气性菌的芽孢，是非可靠的灭菌法。制

15、备过程中要尽可能避免污染，这点必须充分注意。目前我国药厂生产注射剂，特别是1-2ml注射剂及不耐高热的品种，可考虑采用这种灭菌法。,煮沸灭菌法定义：指将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。灭菌条件：沸水，时间30-60min。适用范围：常用于安瓿、注射器、注射针头等器皿的消毒。缺点：此法灭菌效果差，必要时加入抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚等。,低温间歇灭菌法定义：指将待灭菌物置60-80的水或流通蒸汽中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。适用范围：适合于不耐高温、热敏感物料和制剂。缺点：费时、工效低

16、、灭菌效果低。加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。,影响湿热灭菌的因素 1)微生物的种类和数量：芽孢繁殖体衰老体每个容器的细菌数，控制在10个以内为宜；最初菌数愈少，达到灭菌时间愈短。整个生产过程应尽可能避免微生物污染，尽可能缩短生产过程，并力求在灌封后立即菌。2)蒸气性质：蒸气有饱和、湿饱和、过热三种。,3)注射液的性质：注射液若含有营养物质，如糖类,蛋白质等，对微生物可能有一种保护作用，能增强其抗热性，应适当提高灭菌温度或延长灭菌时间。4)介质pH：药液pH对细菌的活性也有影响：一般微生物在中性液中耐热性最大，在碱性溶液中次之，酸性不利于微生物的发育。所以，一般在生物碱盐类的注射液，因pH 较低

17、，用流通蒸气灭菌即可。,5)药物的稳定性：灭菌温度增高，化学反应速度增加；灭菌时间愈长，起反应的药物愈多。因此，灭菌需要考虑杀死细菌和保证药物有效性两个方面。在能达到灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。实践证明在力求避免微生物污染和严格质量控制的条件下，维生素C（不稳定药物）注射液用流通蒸气灭菌15分钟是可行的。,6)抑菌剂的添加：添加适当抑菌剂时，药液经100，30分钟加热，可杀死抵抗力强的芽孢。常用抑菌剂：甲酚(0.1-0.3%)、氯甲酚(0.05-0.1%)、三氯叔丁醇(0.2-0.5%)、苯酚(0.1-0.5%)、硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.001-0.002%)。注射量超过5

18、ml的注射液，添加抑箘剂必须审慎选择。供静脉(除另有规定外)或椎管注射用的注射液，均不得添加抑菌剂。,过滤灭菌法,指采用过滤法除去微生物的方法。即药物溶液通过无菌的除菌过滤器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的滤液。属于机械除菌方法。适用范围：适于对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的灭菌。,过滤除菌滤器的要求：(1)能有效除净微生物，溶液通过滤器顺畅，滤器容易清洗，操作简便。(2)孔径大小必须足以阻止细菌和芽孢进入滤孔之内，以LRV（在规定条件下，指定菌液通过滤器后截留在滤膜上的孢子数的对数值）表示过滤能力。孔径通常为0.22m（每平方厘米有效过滤面积的LRV不小于7）或更小。(3)采用

19、微孔滤膜滤器除菌，常选用孔径0.22m的滤膜。(4)G6号垂熔玻璃漏斗，其滤孔直径在1.5m以下，可以除去细菌，对药物不吸附，也不影响药液的pH，是常用灭菌滤器。,射线灭菌法,定义：采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。（1）辐射灭菌法 定义：系采用放射性同位素素(60Co和137Cs)放射的射线杀灭微生物和芽孢的方法。辐射灭菌剂量一般为2.5104 Gy(戈瑞)。适用范围：适合于热敏物料和制剂，常用于维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料等物质的灭菌。特点：不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高，但设备贵，有潜在危险性，对某些药物(特别

20、是溶液型)可能产生药效降低或产生毒性物质和发热物质等。,（2）微波灭菌法定义：系采用微波(频率为300MHz-300kMHz)照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。适用范围：适合于液体和固体物料，对固体物料具有干燥作用。特点：微波能穿透到介质和物料的深部，表里加热一致，且具有低温、常压、高效、快速(2-3min)、低能耗、无污染、易操作、易维护，产品保质期长(可延长1/3以上)等。,3）紫外线灭菌法定义：采用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方法。属于表面灭菌。灭菌条件：一般用于灭菌的紫外线波长是200-300nm，灭菌力最强的是波长为254nm的紫外线。适用范围：适合于照射物表面灭菌、无菌

21、室空气及蒸馏水的灭菌；不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌。,注射用水的生产,制药用水的生产,中国药典中收载的制药用水指纯化水，注射用水及灭菌注射用水。工业上，纯水按含盐量大小分为：精脱盐水、纯水及高纯水。脱盐水 由电渗析和反渗透直接制取（25C时电导率2-50uS/cm）纯水（去离子水）将水中绝大部分强电解质及硅酸等弱电解质（25C时电导率0.1-1uS/cm）高纯水 水中电解质几乎全部去除，水中不溶解的胶体、微生物、微粒、溶解的气体降低至很低的程度（25C时电阻率为10M.cm,水质需定期检测：饮用水每月检查部分项目一次，纯化水每2h取样检查部分项目 注射用水至少每周全面检查一次,GMP

22、对制药用水制备装置的要求,结构设计应简单、可靠、拆装简便。设计尽量采用的标准化、通用化、系统化零部件 设备内外壁表面，要求光滑平整、无死角，容易清洗、灭菌。零件表面应做镀铬等表面处理，以耐腐蚀，防止生锈。设备外面避免用油漆，以防剥落。制备纯化水设备应采用低碳不锈钢或其他经验证不污染水质的材料。制备纯化水的设备应定期清洗，并对清洗效果验证。注射用水接触的材料必须是优质低碳不锈钢,制药用水的生产方法,纯化水：预处理电渗析离子交换法预处理反渗透离子交换法预处理二级反渗透清洗水：纯化水利用超滤、臭氧、紫外线等工序消毒灭菌实现注射用水：纯化水蒸馏水机纯化水超滤,制药用水的生产方法（一）,制药用水的生产方

23、法（二）,原水的预处理注射用水的生产,水质预处理,多介质过滤器：利用一种或几种过滤介质，在一定的压力下把浊度较高的水通过一定厚度的粒状或非粒材料，从而有效的除去悬浮杂质使水澄清的过程，常用的滤料有石英砂，无烟煤，锰砂等，,水质预处理,活性炭过滤器在水质预处理系统中，活性炭过滤器能够吸附前级过滤中无法去除的余氯以防止后级反渗透膜受其氧化降解，同时还吸附从前级泄漏过来的小分子有机物等污染性物质，对水中异味、胶体及色素、重金属离子等有较明显的吸附去除作用，还具有降低COD的作用。,水质预处理,水软化器 应用离子交换技术，通过树脂上的功能离子与水中的钙、镁离子进行交换，从而吸附水中多余的钙、镁离子，达

24、到去除水垢（碳酸钙或碳酸镁）的目的。水软化器树脂的再生是用氯化钠和水的稀溶液进行的。,水质预处理,精密过滤器过滤精度一般为5um。用于截留一切粒径大于5um的物质，以满足电渗析及反渗透的进水需要。,原水的预处理注射用水的生产,反渗透装置,基本原理：当纯水和盐水被理想半透膜隔开，理想半透膜只允许水通过而阻止盐通过，此时膜纯水侧的水会自发地通过半透膜流入盐水一侧，这种现象称为渗透，若在膜的盐水侧施加压力，那么水的自发流动将受到抑制而减慢，当施加的压力达到某一数值时，水通过膜的净流量等于零，这个压力称为渗透压力，当施加在膜盐水侧的压力大于渗透压力时，水的流向就会逆转，此时，盐水中的水将流入纯水侧，上

25、述现象就是水的反渗透（RO）处理的基本原理。,螺旋式反渗透装置,美国通用原子公司（Gulf General Atomic Co）发展了这种装置。这种螺旋式结构的中间为多孔支撑材料，两边是膜的“双层结构”，它的末端是冲孔的塑料管。双层膜的边缘与多孔支撑材料密封形成一个膜袋（收集产水），在膜袋之间再铺上一层隔网，然后沿中心管卷绕这种多层材料（膜/多孔支撑材料/膜/料液隔网），就形成了一个螺旋式反渗透组件。将卷好的螺旋式组件，放入压力容器中，就成为完整的螺旋式反渗透装置。,螺旋式反渗透装置,优点：单位体积中膜的表面积比率大压力导管的设计简单，具有扰性，安装和更换容易，结构可以紧密放在一起。缺点：料液

26、含悬浮固体时不适宜料液流动路线短压力消耗高再循环浓缩困难。,中空纤维反渗透装置,美国杜邦公司和道斯化学公司提出用纯中空纤维素作为反渗透膜，制造出中空纤维式反渗透装置。这种装置类似于一端封死的热交换器，其中含有外径50m、内径25m；装成一种圆柱形耐压容器中，或是将中空纤维弯成U形装入耐压容器中，由于这种中空纤维极细，通常可以装填几百万根。高压溶液从容器旁打进去，经过中空纤维膜的外壁，从中空纤维管束的另一端把渗透液收集起来，浓缩后的料液从另一端连续排掉。,中空纤维反渗透装置,优点：单位体积中膜的表面积比率高，因此组件可以小型化；膜不需支撑材料，中空纤维本身可以受压而不破裂。缺点：膜表面去污困难，

27、料液需经严格预处理；中空纤维膜一旦损坏是无法更换的。,电渗析装置,电渗析是在直流电场的作用下，以电位差为推动力，利用阴、阳离子交换膜对溶液中阴、阳离子的选择透过性(即阳膜只允许阳离子通过，阴膜只允许阴离子通过），而使溶液中的溶质与水分离的一种物理化学过程。从而实现溶液的浓缩、淡化、精制和提纯的一种膜过程。,离子交换装置,借助于固体离子交换剂中的离子与稀溶液中的离子进行交换,以达到提取或去除溶液中某些离子的目的,是一种属于传质分离过程的单元操作。广泛采用人工合成的离子交换树脂作为离子交换剂.,电子混床法,注射用水生产工艺,注射用水的要求：高纯度、无菌、无热源。一般采用重蒸馏设备和反渗透法生产重蒸

28、馏设备产量大，耗资低；但需要多次蒸馏才能获得。反渗透法工艺简单，除盐、除热源效率高；造价高。蒸汽冷凝蒸馏冷却注射用水蒸汽冷凝离子交换蒸馏冷却注射用水纯化水微孔滤膜过滤多效蒸馏注射用水纯化水多效蒸馏微孔滤膜过滤注射用水 原水反渗透器微孔滤膜过滤注射用水（USP）,塔式蒸馏机,1以一次蒸馏水为水源，制得二次蒸馏水 2以蒸汽为热源改善环境 3蒸汽中夹带的沸腾泡沫和 大部分雾滴使其回流蒸发锅内 4在收集一次蒸馏水时设置废气（CO2、NH3）排出器,蒸发,冷凝,出水,气压式蒸馏水机,采用热泵蒸发原理，蒸发与冷凝共用一个换热器，不需冷却水，使用蒸汽只要达0.1MPa即可，节汽90%以上，整机可实现全自动控

29、制。,23kg/cm2压力,热交换,蒸发,压缩冷凝,热原存在于水以及蒸汽和水混合的液滴中，液滴和蒸汽粒子的质量之比相差若干几何级数。带有液滴的湿蒸汽在高速旋转下液滴和蒸汽微粒加速分离，从而达到完成蒸汽中热原分离。性能取决于加热蒸汽的压力和效数。压力愈大则蒸馏水的产量愈大，效数愈多则热能的利用率愈高。,纯蒸汽发生器,工业蒸汽则进入到蒸发器的壳程中对管程中的原料水加热到蒸发温度，原料水就转变成了蒸汽，此蒸汽在低速及分离器的高度行程中通过重力作用将小液滴分离出去回到原料水中，进行重新蒸发，蒸汽就变成了纯蒸汽通过一个特殊设计的洁净丝网装置后进入到分离器的顶部，通过输出管路纯蒸汽进入到各个分配系统中,1

30、蒸发器 2分离器 3工业蒸汽 4原料水 5纯蒸汽 6浓缩水排放 7冷凝水排放,蒸汽,浓缩水,水系统的验证,水系统的验证设计确认安装确认操作确认性能确认水系统验证包括三个阶段：不同阶段不同的取样频率第一阶段：2-4周，建立SOP。每天每点取样第二阶段：4周，确认SOP。同第一阶段第三阶段：1年，确认水系统运行的稳定性及季节变化的影响。每周取样,由于水系统的特殊性，应建立水系统的监控项目，监测及测试方法源水的级别水系统的设计、建造：管路，材质、支路、阀门用于不同操作的水质区别水质监测系统水纯化系统的清洁和消毒的SOP应包括分配管路 检测标准水系统的污染：内毒素、微生物、有机物、无机物清洗消毒程序和

31、频率日常计划性的维护保养重新使用前消毒剂的去除和验证,水系统使用中应注意的问题,注射剂生产药液的配制与精制,按照水针剂生产工艺的需要，其生产设备包括以下几个部分：,1、配液过滤设备2、安瓿洗涤设备3、安瓿灭菌干燥设备4、灌封设备5、灭菌检漏设备6、灯检设备7、安瓿印字包装设备,精制的原因,药品生产所用原辅料以及生产过程与生产环境都可能会受到细菌的污染，因此注射剂在灌装前有必要经过净化精制。高温热力法可以是菌体蛋白变性，杀死细菌，达到灭菌的目的。但灭菌后细菌的残留物特别是内毒素是导致热源反应“的关键无菌净化工艺可以保证注射剂的无菌状态。无菌净化生产注射液的主要手段是过滤。,注射液的配制 配制用具

32、的选择与处理 常用装有搅拌器的夹层锅配液，以便加热或冷却。配制用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。配制浓盐酸不宜用不锈钢容器；需加热的药液不宜选用塑料容器。配制方法：浓配法和稀配法。,注意事项：配制环境要清洁，一般并不要求无菌，但所用器具和原料及附加剂尽可能无菌；配制剧毒药品，严格称量和核对，并谨防交叉污染；对不稳定性药物应注调配顺序，有时还要控制温度的避光操作；对不易滤清的药液可加入0.1-0.3%的活性碳处理，小量注射液可用纸浆混碳处理。,过滤原理,用物理的方法截留微生物，病毒以及其他不溶物，保证药液的组成和化学性质不变。滤器按截留能力分为粗滤及精滤。粗滤器包括砂滤棒，板框压滤

33、器等精滤器包括垂熔玻璃滤器，微孔滤膜，超滤膜滤器。,砂滤棒,硅藻土滤棒主要成分二氧化硅，氧化铝。根据自然滤速分为粗号（500mL/min），中号（500-300mL/min）及细号（300mL/min）适用于粘度高，浓度大的滤液。多孔素瓷滤棒由白陶土烧结成，质地致密，滤速慢，适用于低粘度的液体过滤。砂滤棒价格便宜，滤速快，但易脱沙，对药液的吸附强，吸留药液多，难于清洗，还可能改变药液的pH值。,微孔滤膜滤器,微孔滤膜由高分子材料制成的薄膜过滤介质，膜上孔径从0.025-14um，孔径小，均有，截留能力强；质地轻薄；药液通过阻力小，滤速快；不影响药液pH；滤膜吸附性小；用后弃去，不会产生交叉污染

34、。但容易堵塞。分为水相过滤膜和有机相过滤膜用于精滤和末端滤过,1、硅胶圈；2、滤膜；3、滤网托板；4、进液嘴；5、排气嘴；6、上滤盖；7、联接螺栓；8、下滤盖；9、出液嘴；10、硅胶圈,板框过滤器,由交替排列的滤板和滤框构成一组滤室。滤板的表面有沟槽，其凸出部位用以支撑滤布。滤框和滤板的边角上有通孔，组装后构成完整的通道，能通入悬浮液、洗涤水和引出滤液。药液用泵送入滤机的每个密闭的滤室，在工作压力的作用下，滤液透过滤膜或其它滤材，经出液口排出，滤渣则留在框内形成滤饼，从而达到固液分离目的。特点：抗腐蚀，经久耐用。所有密封部件均采用硅橡胶密封圈，耐高温、无毒、无渗漏、密封性能好采用快装式连接，拆

35、卸清洗方便,垂熔玻璃过滤器,由硬质玻璃粉烧结成，按孔径分为1-6号垂熔玻璃滤器主要用于注射剂的精滤或膜滤前的预滤用。一般 3 号多用于常压过滤，4 号用于加压或减压过滤，6 号作除菌过滤 性质稳定，除强酸与氢氟酸外，一般不受药液影响，不改变药液的 pH；过滤时不掉渣，吸附性低；滤器可热压灭菌和用于加压过滤；但价格贵，质脆易破碎，滤后处理也较麻烦。,聚乙烯（PE）管过滤器,由低压超高分子量聚乙烯材料制成,其过滤原理为表面和深层过滤,过滤管可以反复再生,长期使用。药液经泵加压后送入过滤器,从滤管外表面渗过滤管上的微孔,经集液管盒流出。药液中的固体颗粒被截留在滤管外表面,形成滤饼,随着运行时间增加,

36、滤饼随之增厚,流量降低,压差越来越大。待过滤器进出口压差超过0.2M Pa,应进行反吹脱渣工作 耐磨损，耐冲击，机械强度好，不易脱粒，不易破损，耐酸碱，耐有机溶剂，无毒，无味,联合过滤设备减压过滤,联合过滤设备加压过滤,配液系统,配液流程图:,微孔滤膜,砂滤器,输送泵,盛料桶,配料桶,配料桶,注射用水,注射用水,按照水针剂生产工艺的需要，其生产设备包括以下几个部分：,1、配液过滤设备2、安瓿洗涤设备3、安瓿灭菌干燥设备4、灌封设备5、灭菌检漏设备6、灯检设备7、安瓿印字包装设备,一、安瓿,我国目前水针剂生产所使用的容器均为安瓿。新国标 GB26371995规定水针剂使用的安瓿一律为曲颈易折安瓿

37、（以下简称易折安瓿）硬质中性玻璃(低硼酸硅盐玻璃，化学稳定性好，适合近中性或弱酸性的注射剂)；含钡玻璃(耐碱性好，适合碱性较强的注射剂，如磺胺嘧啶钠注射液)；含锆玻璃(具有更高的化学稳定性，耐酸、碱性能好，可盛乳酸钠、碘化钠、酒石酸锑钠等)。多数安瓿用无色玻璃制成，有利于检查药液澄明度。对需遮光药品的水针剂，采用棕色玻璃制造安瓿。,易折安瓿分色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿二种。,色环易折安瓿是将一种膨胀系数高于安瓶玻璃二倍的低熔点粉末熔固在安瓿颈部成环状，冷却后由于两种玻璃膨胀系数不同，在环状部位产生一圈永久应力，用力一折即平整断裂，不易产生玻璃碎屑和微粒。点刻痕易折安瓿是在曲颈部分刻有一微细刻

38、痕的安瓿，在刻痕上方中心标有直径为2mm的色点，折断时，施力于刻痕中间的背面，折断后，断面应平整。安瓿包装件应贮存在清洁、通风、干燥、无污染的室内，贮存期不宜超过12个月。,安瓿的检查 物理检查：外观、尺寸、应力、清洁度、物理稳定性等。化学检查：耐酸、碱性和中性检查。装药试验：安瓿与药液的相容性。安瓿的切割和圆口,易折安瓿规格尺寸,安瓿的洗涤一般用离子交换水灌瓶蒸煮；质量较差的用0.5%醋酸水溶液。安瓿洗涤设备：喷淋式、超声波和气水喷射式安瓿洗涤机组。,二、安瓿的洗涤设备,1、喷淋式安瓿洗瓶机组 由喷淋机、甩水机、蒸煮箱、水过滤器及水泵等机件组成 喷淋机主要由传送带、淋水板及水循环系统三部分组

39、成，如图所示。,图73 安瓿喷淋机1链带；2水箱；3尼龙网；4多孔喷头；5安瓿盘；6.链轮,洗瓶时，盛满安瓿的铝盘由传送带进入箱体内，接受多孔喷头的去离子水或蒸馏水的喷淋同时安瓿内部也灌满水。,安瓿甩水机,主要由外壳、离心架框、固定杆、不锈钢丝网罩盘、机架。电机及传动机件组成。机器开动后利用安瓿盘离心力原理将水甩脱干。,图74 安瓿甩水机安瓿；2固定杆；3铝盘；4离心架框；5丝网罩盘；6刹车踏板；7电机；8机架；9外壳；10皮带；11出水口,喷淋式安瓿洗瓶机组生产流程：,安瓿在蒸煮箱内通入蒸汽加热约30min。趁热将蒸煮后的安瓿送入甩水机。喷淋、蒸煮消毒、甩水，如此反复洗涤23次即可达到清洗要

40、求。,喷淋机,蒸煮消毒,甩水机,安瓿,喷淋式洗瓶机组生产效率较高，5ml以下小安瓿洗涤效果好。缺点：洗涤时会因个别安瓿内部注水不满而影响洗瓶质量。此外本机组体积庞大，占地面积多，耗水量大。,超声波安瓿洗涤机,超声波安瓿洗瓶机,原理：浸没在清洗液中的安瓿在超声波发生器的作用下，使安瓿与液体接触的界面处于剧烈的超声振动状态时所产生的一种“空化”作用，将安瓿内外表面的污垢冲击剥落，从而达到清洗的目的。“空化”是指在超声波作用下，在液体内部所产生的无数的微气泡（空穴）。并伴随局部高温、高压、放电、发光、发声现象。微气泡不断产生与湮灭，“空化”不息。“空化”作用所产生的搅动、冲击、扩散和渗透等一系列机械

41、效应大部分有利于安瓿的清洗,按照水针剂生产工艺的需要，其生产设备包括以下几个部分：,1、配液过滤设备2、安瓿洗涤设备3、安瓿灭菌干燥设备4、灌封设备5、灭菌检漏设备6、灯检设备7、安瓿印字包装设备,一般置于120-140干燥；180,1.5h干热 灭菌。大生产中多采用隧道式烘箱，主要由红外线发射装置和安瓿传送装置组成。,三、灭菌隧道烘箱,1中效过滤器；2风机；3高效过滤器；4隔热层；5电热石英管；6水平网带；7排风,隧道加热分三段：预热段、灭菌段及降温段，内安瓶由室温升至100左右，大部分水分在这里蒸发，灭菌段为高温干燥灭菌区，温度达300450，残余水分进一步蒸干，细菌及热原被杀灭，降温区是

42、由高温降至100 左右，是形成垂直气流空气幕，一则保证隧道的进、出口与外部污染的隔离；二则保证出口处安瓶的冷却降温。外部空气经风机前后的两级过滤达到一百级净化气要求。通过风机的无级调速来保持气流速度在0.350.6m/s。,按照水针剂生产工艺的需要，其生产设备包括以下几个部分：,1、配液过滤设备2、安瓿洗涤设备3、安瓿灭菌干燥设备4、灌封设备5、灭菌检漏设备6、灯检设备7、安瓿印字包装设备,安瓿灌封设备,将过滤洁净的药液，定量地灌注到经过清洗、干燥及灭菌处理的安瓿内，并加以封口的过程称为灌封 对于易氧化的药品，在灌装药液时，充填惰性气体以取代安瓿内药液上部的空气。目前国内药厂所采用的安瓿灌封设

43、备主要是拉丝灌封机，共有三种：12ml安瓿灌封机、510ml安瓿灌封机和20ml安瓿灌封机。现以应用最多的LAG-2型安瓿拉丝灌封机为例对其结构及作用原理作一介绍分析。,LAG-2型安瓿拉丝灌封机,主要执行机构：送瓶机构、灌装机构及封口机构。,送瓶机构,灌装机构,封口机构,1、送瓶机构,移瓶齿板完成托瓶、移瓶、放瓶。,图78 LAG2安瓿拉丝灌封机送瓶机构结构示意图1进瓶斗；2安瓿；3固定齿板；4出瓶斗；5偏心轴；6移瓶齿板；7梅花盘,2、灌装机构,该灌装机构的执行动作由三个分支机构组成。,凸轮一杠杆机构,注射灌液机构,缺瓶止灌机构,1拉丝钳；2喷嘴；3安瓿；4压瓶滚轮；5摆杆；6压瓶凸轮；7

44、拉簧；8蜗轮蜗杆箱；9钳座；10凸轮；11气阀,拉丝,加热,压瓶,安瓿到达封口工位，被压瓶滚轮压住不能移动，但安瓿绕自身轴线转动；高温火焰加热使安瓿瓶颈处于熔融状态，同时气动拉丝钳沿钳座导轨下移钳住安瓿头，然后上移拉成丝头；当拉丝钳上升到一定位置时，钳口再次启闭二次，拉断丝头。注意：拉丝钳的启闭由偏心凸轮及气动阀机构控制；加热火焰由煤气、氧气及压缩空气的混合气体燃烧而得，火焰温度约14000C左右。,安瓿灌封过程中的常见问题及其解决措施,1）冲液和束液 冲液是指在灌注药液过程中，药液从安瓿内冲溅到瓶颈上方或冲出瓶外。束液是指在灌注药液结束时，因灌注系统“束液”不好，针尖上留有剩余的液滴。冲液和

45、束液产生的原因不同，都会造成药液的浪费和污染、灌封容量不准、封口焦头、封口不良、瓶口破裂等弊端。,解决冲液的措施主要有：,将注液针头出口端制成三角形开口；调节注液针头进人安瓿的位置使其恰到好处；改进提供针头托架运动的凸轮的轮廓设计，使针头吸液和注液的行程加长而非注液时的空行程缩短，从而使针头出液先急后缓，减缓冲液。,解决束液的措施主要有：改进灌液凸轮的轮廓设计，使其在注液结束时返回行程缩短，速度快；设计使用毛细孔的单向玻璃阀，使针筒在注液结束后对针筒内的药液有倒吸作用；在贮液瓶和针筒连接的导管上加夹一只螺丝夹，靠乳胶导管的弹性作用控制束液。,2）常见的封口问题 1,焦头 产生焦头的主要原因是：

46、灌注太猛，药液溅到安瓿内壁；针头回药慢，针头挂有液滴且针头不正，针头碰安瓿内壁；瓶口粗细不匀，碰到针头；灌注与针头行程未配合好；针头升降不灵；火焰进人安瓿瓶内等。解决焦头的主要措施：调换针筒或针头；选用合格的安瓿；调整修理针头升降机构；强化操作规范。泡头 产生泡头的主要原因是：火焰太大而药液挥发；预热火头太高；主火头摆动角度不当；安瓿压脚未压妥，使瓶子上爬；钳子太低造成钳去玻璃太多。解决泡头的主要措施：调小火焰；钳子调高；适当调低火头位置并调整火头摆动角度在1-20间。,常见的封口问题 2,平头 产生平头（亦称瘪头）的主要原因是：瓶口有水迹或药迹，拉丝后因瓶口液体挥发，压力减少，外界压力大而瓶

47、口倒吸形成平头。解决平头的主要措施：调节针头位置和大小，不使药液外冲；调节退火火焰，不使已圆口瓶口重熔。尖头 产生尖头的主要原因是：预热火焰、加热火焰太大，使拉丝时丝头过长；火焰喷嘴离瓶口过远，使加热温度太低；压缩空气压力太大，造成火力过急，以致温度低于玻璃软化点。解决尖头的主要措施：调小煤气量；调节中层火头，对准瓶口离瓶34mm；调小空气量。,封口火焰的调节是封口好坏的首要条件。封口温度一般在14000C，由煤气和氧气压力控制，煤气压力0.98KPa，氧气压力为。火焰头部与安瓿瓶颈的最佳距离为10mm，生产中拉丝火头前部还有预热火焰，当预热火焰使安瓶瓶颈加热到微红后，再移入拉丝火焰熔化拉丝。

48、,安瓿洗烘灌封联动机组,联动机组由安瓿超声波清洗机、烘干灭菌机和安瓿灌封机等3台单机组成，集安瓿以洗涤、烘干灭菌、灌封于一体，设备紧凑、生产能力高、符合GMP要求、产品质量高等优点。联动机组工艺流程为：安瓿上料喷淋水超声波洗涤第一次冲循环水第二次冲循环水压缩空气吹干冲注射用水三次吹压缩空气预热高温灭菌冷却螺杆分离进瓶前充气灌药后充气预热拉丝封口计数出成品。,安瓿洗烘灌封整机结构示意图,按照水针剂生产工艺的需要，其生产设备包括以下几个部分：,1、配液过滤设备2、安瓿洗涤设备3、安瓿灭菌干燥设备4、灌封设备5、灭菌检漏设备6、灯检设备7、安瓿印字包装设备,热压灭菌法,定义：指用高压饱和水蒸汽加热杀

49、灭微生物的方法。本法一般公认为最可靠的湿热灭菌法。灭菌条件：热压灭菌所需的温度及与温度相当的压力及时间如下（湿热灭菌一般要求F0112分）：1)115，1.7atm(67kPa，7.1kg/cm2)，30min；2)121，2.0atm(97kPa，11kg/cm2)，20min；3)126，2.4atm(139kPa，14.1kg/cm2)，15min。适用范围：耐高温和耐高压蒸气的所有药物制剂、玻璃和金属容器、瓷器、橡皮塞、滤膜过滤器等。,热压灭菌器：1）设备特点：热压灭菌器主要由灭菌腔室、锅炉蒸汽加热夹套、真空系统、进入灭菌腔室净化空气的加热系统（需干燥处理的灭菌物品）、纯蒸汽系统、压力

50、控制系统和温度控制系统、计算机控制系统等组成。2）常用种类：手提式热压灭菌器 卧式热压灭菌柜,灭菌操作：夹套通入普通蒸汽预热加压放置待灭菌物品抽尽空气通入纯饱和蒸汽灭菌一定时间停止通气排气减压冷却检漏,该灭菌柜有三个功能：高温灭菌 色水检漏：灭菌后的热安瓿遇到有色的冷水后，瓶内产生真空，若安瓿封口不好，色水便进入安瓿内，便于检查剔除。色水的进入用真空气吸法或水泵压送法。冲洗色迹,热压灭菌器使用时应注意的问题：(1)应先进行灭菌条件试验，确保灭菌效果。考虑灭菌器的构造、被灭菌物体积、数量、排布对灭菌效果的影响，确定灭菌条件。(2)必须将灭菌器内的空气排出。附有真空装置，在通入蒸气前将室内空气抽出