肾上腺受体的分子药理学.ppt
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1、肾上腺受体的分子药理学,第一节 肾上腺素受体的分型,分型的标准:对特异性配体(包括拮抗剂与激动剂)的亲和性 激动后信号传导机制及生物学效应的特点 基因的结构以及在染色体上的位置,表1-1 1-AR,2-AR与-AR的药理与信号传导系统特征,1-AR的亚型,Morrow与Greese于1986年用3H-哌唑嗪作为放射性配体显示拮抗剂WB4101及酚妥拉明与大鼠脑皮层中的1-AR有高、低亲和性两种结合位点,假设它们为1-AR的2种亚型,并分别称之为1A与1B亚型。此后很快得到全面证实,1A与1B亚型受体的药理特性及信号传导系统的主要差别,与氯乙基可乐定(CEC)的反应:仅1B-AR与CEC发生烷化
2、反应从而被不可逆阻断 与选择性拮抗剂及激动剂的亲和性:与多数拮抗剂如WB4l01、酚妥拉明等及激动剂甲氧明、部分激动剂羟甲唑啉等的亲和性1A-AR显著高于1B-AR,仅对拮抗剂Spiperone的亲和性为1B-AR高于1A-AR信号传导机制:1A-AR激动后引起的生物学效应依赖于细胞外Ca2+的存在,而1B-AR不依赖。2种亚型受体激动时生成磷酸肌醇的种类、生成途径与时相等都有明显差别。,关于1c-AR亚型,1990年Schwinn等从牛脑得到一种新的1-AR cDNA克隆,其中跨膜部位氨基酸序列有72与1B-AR相同。在COS7细胞表达后检查这种受体的药理特性,发现它与WB4101、酚妥拉明
3、等的亲和性显著高于1B-AR,而与1A-AR相近,但却又能被CEC不可逆性阻断,因而既不同于1A-AR,又不同于1B-AR,他们称这种受体为1C亚型。,关于1c-AR亚型(cont),Faure等、Rokosh等、price等、Perez等陆续采用更为精确的RNase保护分析方法显示大鼠1C克隆受体在大鼠组织中的分布与1A亚型相同。Ford等与Blue等还显示大鼠1C克隆受体的药理特性与1A亚型相似。因此,国际药理联合会受体命名与药物分类委员会决定取消1C而将原来的改为1A,1D亚型 的发现,1991年 Perez等从大鼠脑海马回中克隆到一种1-AR cDNA,它的碱基对序列与Lomasney
4、报道的克隆只差2个碱基对在COS7细胞表达后的药理学特性检查,发现它与WB4101及5-MU的亲和性虽略高于1B-AR,但又显著低于1A-AR对(+)niguldipine的亲和性甚至比1B亚型还低,而且可部分被CEC不可逆阻断。因而他们认为这是第四种1-AR亚型,称之为1D。,表1-2 1-AR三种亚型的主要区别,2-AR的亚型,根据对选择性拮抗剂的亲和性及组织分布特异性,可将2-AR分成2A、2B与2C 3种亚型 见表1-3 2-AR各种亚型的药理学特性,采用分子生物学技术的分型,最先分别从人血小板、基因库与肾脏克隆到3种2-AR,其基因分别位于第10、第2与第4对染色体上,故称作2-C1
5、0、2-C2与2-C4亚型2-C10的药理特性及分布与2A完全相符。关于2-C2、2-C10与2B、2C间的关系尚未完全定论,但多数意见认为2-C2与2B对应,2-C4与2C对应。,-AR的亚型,60年代中后期已确定-AR包含1与2亚型,与内源性激动剂的亲和性:1-AR为EPiNE,而在2-AR则EpiNE随后不久也发现脂肪组织中部分-AR的药理特性与l-AR、2-AR均不相同,-AR的亚型(cont),1989年Emorine等采用火鸡1-AR与人2-AR基因的完整编码区筛选人基因文库,得到一种既不同于1-AR,又不同于2-AR的克隆基因其编码402个氨基酸,序列与人1-AR及2-AR分别仅
6、有50.7和45.5相同(人1-AR与2-AR之间有48.9相同),称之为3-AR。,3-AR与l-AR、2-AR的药理特性,将人3-AR基因与人l-AR、人3-AR cDNA分别在CHO细胞表达后,观察与比较这三种-AR亚型的药理特性发现3-AR与l-AR、2-AR显著不同,而与以前报道的非典型-AR基本一致(见表1-4),第二节 肾上腺素受体结构与功能的关系,AR分子的基本结构,AR分子由429-561个氨基酸残基组成,有7个区域,为连续20-28个疏水氨基酸组成,形成7个跨膜片段构成3个细胞外环与3个细胞内环,受体分子的氨基端在胞外,羧基端在胞内。,AR结构示意图,研究AR结构与功能的方
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- 肾上腺 受体 分子 药理学
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