《毒性影响因素》PPT课件.ppt

《《毒性影响因素》PPT课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《《毒性影响因素》PPT课件.ppt（69页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、第五章毒作用影响因素(Modifying factors of toxic effect),一.化学物因素 二.机体因素 三.暴露因素 四、环境因素 五.化学物联合作用,环境因素 化学物 生物机体 化学物毒性影响因素,暴露因素,了解毒作用影响因素的意义：在评价化学毒物毒性时，可以针对性地控制影响因素，使实验结果更准确，重现性更好；在制订预防措施，特别是在将动物实验结果外推到人时，可以综合考虑其影响因素。,第一节,化学物因素,一、化学结构“SAR”与”“QSAR”1.取代基团的毒性差异 如：苯抑制造血功能与麻醉作用；甲苯抑制造血功能，麻醉作用；苯胺使Hb形成高铁Hb；硝基苯肝脏毒性；苯酚细胞原浆

2、毒。,烃类毒物卤代化的元素不同毒性不同 种类：一般卤代毒性：IBrCI 如：碘甲烷毒性溴甲烷氯甲烷 程度：分子中卤代元素取代越多毒性越大。如：CCI4毒性 CHCI3 CH2CI2 CH3CI,三种卤代甲烷的急性吸入毒性 卤代甲烷种类 大鼠2hLC50值 碘甲烷 900mg/M3 溴甲烷 1080-2580mg/M3 氯甲烷 6600mg/M3,取代基团的位置不同毒性不同 苯环两个基团位置：对位邻位间位毒性 对称不对称分子毒性 如：对苯二甲酸邻苯二甲酸毒性 1,2-二氯甲醚1,1-二氯甲醚毒性,2.异构体与立体构型的毒性差异 同分异构体 如：六六六农药、-六六六急性毒性强；-六六六慢性毒性大；

3、、-六六六中枢神经兴奋作用；、-六六六中枢神经抑制作用。立体异构体（手征性或对映体）有“右旋(R)”与“左旋(S)”两种 氨基酸和糖类：用“D”和“L”表示 有旋光性：用“+”和“-”表示,化学物手征性对毒性的影响原因：对生物转化的影响：生物转化的位置（如：丁呋心定的羟化）立体构型的选择性（如：BaP环氧化与羟化）立体构型的转变（如：布洛芬RS(药效高)）对生物转运的影响：吸收速度（如：多巴“L”“D”）排泄速度（如：特布他林“+”“-”）与血浆蛋白结合力（如：布洛芬“+”“-”）,3.同系物化学结构的毒性差异,同系物的碳原子数目 在一定碳原子范围内，同系物毒性随碳原子数目而。如：丙烷丁烷戊烷

4、己烷庚烷毒性（麻醉作用，大于9个碳原子除外）乙醇丙醇丁醇毒性,同系物化学结构的毒性差异 在碳原子数目情况下：直链支链烃毒性（如：庚烷异庚烷毒性）成环化合物不成环化合物毒性（如：环戊烷戊烷毒性）,同系物分子饱和度的毒性差异 毒性随分子的不饱和度而。一般：乙烷毒性乙烯乙炔 与营养物、内源性物质的相似性-相似程度越大毒性越大。因为：可借助于载体转运；容易发生竞争性反应。,二、理化性质 1.脂/水分配系数“脂溶性与水溶性”（lipid/water partition coefficients）脂/水分配系数=脂相中浓度/水相中浓度 一般来说：脂/水分配系数大易在脂肪组织蓄积。如：四乙基铅容易侵犯神经组

5、织。脂/水分配系数小，水中溶解度大，毒性大。如：As2O3毒性As2S3毒性 PbOPbSO4PbCO3毒性,2.分子量、颗粒大小与比重 较小的亲水性分子，容易滤过(分子量200)。粒子越小，分散度越大，表面活性越大。颗粒直径大小影响在呼吸道的沉积部位(气溶胶)。如：金属烟易引起呼吸道损伤。离子可形成水合物，则不易通过膜孔，毒性低（如小离子“钠离子”）。比重大的有害气体容易引起危害。,3.挥发度（或稳定性）和蒸汽压 如：苯与苯乙烯，二者LC50=45mg/L 但是苯的挥发性比苯乙烯大11倍，苯的危害性远较苯乙烯大。常温下越易挥发的物质越易形成较大的蒸汽压，就越易通过呼吸道产生毒性。,急性吸入中

6、毒危险性指数（K）20 毒物蒸汽饱和浓度（C20)小鼠吸入2hLC50 式中：C20 58.7MPA 273 A 273+20,4.气态物质的血/气分配系数 如：血/气分配系数=血液浓度/肺泡气浓度（血/气分配系数越大毒物越易吸收）5.电离度和电荷性 非电离形式的弱有机碱或有机酸越易通过生物膜即越易生物转运。,三、不纯物(杂质)与稀释度 1.纯度 化学物质中所含的有毒杂质(如TCDD)。2.稀释度 相同剂量情况下，浓度越大毒性越大。四、溶剂与助溶剂 基本要求：本身无毒（尽量）；不与受试物起化学反应；本身在溶液不降解；不影响受试物稳定性。,毒物稀释度对毒性的影响实例 不同稀释度对小鼠的死亡率(%

7、)水溶液浓度 药物名称 灌胃剂量（mg/kg）5%2.5%1.25%戊巴比妥钠 180 90%45%10%戊烯四唑 200 90%75%45%氰化钾 0.1 95%-45%,常用的溶剂与助溶剂：溶剂:水（生理盐水、蒸馏水、去离子水）植物油（玉米油、花生油等）助溶剂:tween-80、羟甲基纤维素、月桂醇硫酸钠、橄榄油等。赋形剂:淀粉、羟丙甲基纤维素等。,第二节,机体因素,一、物种、品系差异 1.解剖结构与生理、生化差异 不同物种的基因组不同，解剖、生理与生物转化过程不同。对外源化学物毒性的易感性不同。2.代谢转化的差异；代谢酶遗传基因多态性；修复能力差异；受体的个体差异；机体的其他因素。,常见

8、实验动物与人生物特征参数比较,注意：大鼠没有胆囊,物种代谢酶差异：细胞色素氧化酶活性不同 酶活力单位：小鼠(141)大鼠(84)兔(22)乙二醇氧化成草酸与CO2 能力 猫大鼠兔,种属差异 毒物毒性：毒性大小不同（见附表）毒性性质不同（见附表）差异原因：毒物代谢酶结构与功能不同；靶细胞靶分子受体不同；生理生化功能不同；生物膜结构不同等。,不同动物种属对药物毒性大小的影响 LD50值(mg/kg)药 物 给药途径 小鼠 大鼠 狗 5-氟尿嘧啶 po 262 781-异烟碱 po 190 650-心可定 po 200 1000-新斯的明 iv 0.26-20 奋乃静 po 120 318-溴苯辛

9、po 400 1660-,不同动物种属对毒物毒性性质的影响 毒性程度 毒物 毒性作用 人 猴 狗 豚鼠 大小鼠 反应停 致畸胎+-氮尿苷 WBC-+-奈胺 致膀胱癌+-2-AAF 致癌性+-+-+,2-AAF：2-乙酰氨基芴,二、个体间的遗传学差异(一)代谢酶遗传多态性 有遗传多态性的酶：CYP、EH、GST、NAT等 1.I相酶 如：细胞色素P450酶系（人CYP1A1基因有三种）2.相酶 如：谷胱甘肽-S-转移酶（有M1、M3、P1、T1、T2等亚型）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（缺乏已发生溶血）,(二)修复能力的个体差异 例如：着色性干皮病（XP）-常染色体隐性遗传病 DNA损伤后患者缺乏切除

10、修复、光修复和复制后修复的能力。O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶-DNA修复酶，能使DNA分子上损伤的鸟嘌呤复原，有明显的个体差异。(三)受体的个体差异 例如：芳香烃受体（AhR）,三、机体其他因素对毒作用的影响 1.健康与免疫状态 2.年龄与体重 3.性别 4.营养状况与生活方式,性别：不同性别对药物毒性的影响 LD50值(mg/kg)药物 给药途径 动物 雌性 雄性 雌/雄比 3-羟孕二酮 po 大鼠 297 1200 4 信他尼定 po 小鼠 520 1058 2 硫酸镁 iv 小鼠 138 310 2 特而福斯 po 大鼠 9 3.1 3,年龄因素：不同年龄对药物毒性大小的影响 L

11、D50值(mg/kg)药物 受试动物 新生年幼动物 成年动物 Mesylate 大鼠 3000 36(雌)51(雄)洋地黄毒甙 大鼠 0.1 76(雌)54(雄),生物机体状态：a.生理状态（怀孕期、哺乳期）b.疾病状态（肝脏、肾脏疾病）c.饥饿与营养状况 饥饿对安眠药“美索比妥”毒性的影响 禁食状态 小鼠经口LD50(mg/kg)不禁食 354.0 禁食4-6h 162.0 禁食20h 66.0,第三节,暴露因素,暴露因素：一、暴露剂量 二、暴露途径（影响吸收速度）静脉注射吸入腹腔注射肌肉注射皮下注射皮内注射 经口经皮（有另外情况）三、暴露持续时间 如苯，急性抑制CNS，长期抑制骨髓造血功能

12、 四、暴露频率 五、溶剂与助溶剂（可改变吸收、分布、排泄速度）六、稀释度,给药途径与毒性 不同给药途径对药物毒性的影响 LD50值(mg/kg)药物 动物 经口 皮下注射 腹腔注射 静脉注射 依米丁 小鼠 30-62-四环素 小鼠 3000-330 170 棒曲霉素 小鼠-5 25 氨基氰 大鼠 210 84-,毒物稀释度对毒性的影响实例：不同稀释度对小鼠的死亡率(%)水溶液浓度 药物名称 灌胃剂量（mg/kg）5%2.5%1.25%戊巴比妥钠 180 90%45%10%戊烯四唑 200 90%75%45%氰化钾 0.1 95%-45%,第四节,环境因素,环境因素：一、气象条件（气温、气湿、气

13、压）二、噪声、振动与紫外线 如：噪声与二甲替酰胺有协同作用 三、季节与昼夜节律（即生物钟作用）四、动物饲养条件 1.密闭笼与开放笼 2.群居与独居 3.饲养环境 4.饲料,环境气温对毒性的影响 有三种类型：1.“U”型或“V”型；2.“正相关线”型；3.“无相关线”型。可能原因：1.影响生理机能，改变吸收与排泄速率；2.影响代谢酶的活性。如：寒冷刺激，大鼠肝MOF中羟化酶，苯胺N-羟 化，N-羟基苯胺生成，毒性。,毒性（死亡率）100 氯丙嗪 8C 醋酸可的松 36C 27C 38C 50 28C-6C 1 0 10 20 30 40 温度（C）温度对药物毒性影响示意图,昼夜节律 苯巴比妥在不

14、同时间点对小鼠的毒性差异 给药时间 给药途径 剂量(mg/kg)死亡率 14点 ip 190 100%24点 ip 190 0%,常用试验动物的饲养条件的影响 小鼠LD50值(mg/kg)药 物 独居/群居LD50比值 群居 独居 甲基苯丙胺 84 323 6.82 消旋苯丙胺 89 365 4.10 异丙肼 164 510 3.11 哌醋甲脂 190 680 3.59 哌苯甲醇 168 680 5.00 咖啡因 620 1200 1.94,饲料成分影响毒性：原因：1.饲料营养成分(1)急性毒性 低蛋白正常蛋白含量(2)发癌率 脂肪含量高发癌率 2.饲料中混入有害有毒物质,第五节,化学物质的联

15、合作用,联合毒作用类型 一、非交互作用 1.相加作用（2+2=4）2.独立作用 二、交互作用 1.协同作用（2+24）2.拮抗作用（2+24）联合毒作用类型评定方法 1.联合毒作用系数法 2.等效应线图法 3.等概率和曲线法 4.Logistic模型,毒物的联合作用：化学物配伍效应表现形式 配伍方式 治疗效应 毒副效应 A+B A+C A+D A+E A+F A+G A+H A+I,1.药物联合毒作用类型（1）非交互作用 相加作用（Additive effect）概念表述：TM=TA+TB+TC 公式：常见于：(1)化学结构相似或同系物的药物；(2)毒作用机理相同的药物；(3)毒作用靶器官相同

16、的药物。,独立作用（Independent joint action）是指各药物毒作用的靶器官不同、毒作用 机制不同、毒效应表现形式不同，而表现出各 自独特的毒效应。例如：反应停-胚胎毒性 致畸 放线菌素C-作用于血细胞 白细胞、血小板,（2）交互作用 协同作用（Synergistic effect）概念表述：TM TA+TB+TC 公式：常见于：(1)药物相互促进对方的吸收或减慢排泄；(2)通过影响代谢酶增加对方药物的毒性。（例如：马拉硫磷与苯硫磷）,苯硫磷与马拉硫磷的协同作用：毒效应 水解酶 马拉硫磷 水解（毒性）抑制 苯硫磷,拮抗作用（Antagonistic effect）概念表述：T

17、M TA+TB+TC 公式：常见于：(1)药物相互阻止对方的吸收或加快排泄；(2)通过影响代谢酶加快对方药物的解毒；(3)通过抑制代谢酶来拮抗对方药物毒性。,有机磷农药与1,2,4-三溴苯的拮抗作用：水解酶 有机磷农药 水解，加速解毒 诱导 1,2,4-三溴苯,新斯的明与东蒗菪碱的拮抗作用 M胆碱受体 生物学效应：谵妄、激动不安惊厥等。竞争 东蒗菪碱 乙酰胆碱 乙酸 胆碱(抑制)新斯的明 乙酰胆碱脂酶,2.联合毒作用类型评定方法-用致死效应（即LD50）评价(1)联合毒作用系数法(2)等效应线图法,用动物急性毒性试验来研究-改良寇氏法测定LD50 方法要求：每组动物数相同，一般每组动物10只以

18、上，雌雄各半或雌雄分别进行实验；组数一般为57组；用死亡率为观察指标；各剂量组组距呈等比级数；死亡率呈正态分布:最低剂量组死亡率20%；最高剂量组死亡率80%。,现有A、B两药物，按2:1混合。(1)先求出单个药物的实际LD50值 如：LD50(A)=60mg/kg LD50(B)=20mg/kg(2)计算按2:1混合的预计LD50值（PLD50）公式：PLD50(M)=36.0,联合毒作用系数法,(3)测定A、B两药物按2:1混合的混合物OLD50值 如：OLD50(AB)=12mg/kg(4)求联合毒作用系数（K）(5)按Keplinger法标准评价 K 0.57 拮抗作用 K 0.571

19、.75 相加作用 K 1.75 协同作用 结论：A、B两药物的联合毒作用为“协同作用”。,条件：a.实验条件、给药途径相同；b.仅限于两个药物或化学物质的联合毒作用；c.按等毒性比混合。评价步骤：1.分别通过急性毒性试验，求出两个化学药物各自 的LD50值及其95%可信限；例如：LD50(A)=6mg/kg 95%可信限范围为 LD50(B)=12mg/kg 95%可信限范围为,等效应线图法,2.在座标系上作等效应线；A药物剂量(mg/kg)8 6 4 2 0 2 4 6 8 10 12 14 B药物剂量(mg/kg),3.取A、B两药物按等毒比1:1混合（即A药物1份；B药物 2份），通过急

20、性毒性试验测定混合物的LD50(AB)值。例如：LD50(AB)=15 mg/kg 4.根据质量比与混合物LD50(AB)值，求出A、B两药物各自 所占的实际剂量：A=5 mg/kg B=10 mg/kg 5.在等效应图上标出联合毒作用评定点。,在座标系上标出联合毒作用评定点 A药物剂量(mg/kg)8 6 评定点 4 2 0 2 4 6 8 10 12 14 B药物剂量(mg/kg),6.评定标准：a.评定点落在两个药物LD50的95%可信限等效应线之间，为“相加作用”；b.评定点落在两个药物LD50的95%可信限等效应线下限线以下区域，为“协同作用”；c.评定点落在两个药物LD50的95%可信限等效应线上限线以上区域，为“拮抗作用”。以上实例A、B两药物混合后联合毒作用类型为“拮抗作用”。,在座标系上标出联合毒作用评定点线；A药物剂量(mg/kg)8 6 Ant 4 Add 2 Syn 0 2 4 6 8 10 12 14 B药物剂量(mg/kg),课后思考题,1.简述化学毒物毒作用的影响因素？2.化学毒物的联合毒作用有那几种类型？各自的含义是什么？3.评价化学毒物联合毒作用的方法那二种方法？如何评价？,