《止血与抗凝》PPT课件.ppt

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1、止血与抗凝,内科 周诗晶2013年11月,主要内容止血与凝血的机制常用止血药常用抗凝药合理用药原则,止血与凝血的机制,血液系统中存在着凝血与抗凝血两种对立统一的机制，从而保证了血液的正常流动性正常血管内皮完整光滑，不易激活因子，不易使血小板吸附和聚集；血液中又无因子，故不会启动内源或外源性凝血过程血液不断流动，即使血浆中有一些凝血因子被激活，也会不断地被稀释运走,止血与凝血的机制,正常的止血机制，有赖于完整的血管壁，有效的血小板，以及凝血系统和纤溶系统之间的平衡,止血的机制,止血机制-血管壁的作用,血管收缩：具有平滑肌的血管发生自主神经反射性收缩，减慢或阻断血流血小板激活：血小板聚集粘附于受损

2、血管处，并释放5-HT等因子凝血系统的激活：组织因子的释放激活凝血系统，加强止血作用局部血粘度的增高,止血机制-血小板的作用,正常血流中，血小板依层流作用沿血管内壁排列，不与内皮细胞发生作用血管受损时，血小板膜糖蛋白粘附于暴露的血管胶原组织，激活血小板基膜上的糖蛋白，发生聚集（第一相聚集，可逆）多种物质加速其聚集，形成不可逆的第二相聚集，形成白色血栓（止血初期）激活的血小板暴露特异性受体，加速凝血酶原的激活及凝血酶的形成血小板收缩蛋白使纤维蛋白网收缩，使血栓更加坚固，止血更加完善,止血机制-凝血因子的作用,正常生理条件下，凝血因子处于没有活性状态的血管损伤后，内皮下组织暴露，立即从内源性和外源

3、性两条途径启动凝血，最后进入共同的途径完成血液凝固过程,a-a-Ca2+-PF3,a,Prothrombin,Thrombin,Fibrinogen,FIBRIN CLOT,Fibrin monomer,组织因子（TF）,a,复合物a-TF-Ca2+,外源凝血系统,外源凝血途径（extrinsic pathway）,a-a-Ca2+-PF3,a,a,a,a,Prothrombin,Thrombin,Fibrinogen,FIBRIN CLOT,Fibrin monomer,a-phospholipid-a-Ca2+,内源凝血系统,内源凝血途径（intrinsic pathway）,固、液,凝血

4、过程一旦开始，各个凝血因子便一个激活另一个，形成一个“瀑布”样的反应链直至血液凝固凝血过程大体上可分为三个阶段：1、因子激活成a，继而组成复合物（凝血酶原酶)2、因子（凝血酶原）激活成a（凝血酶）3、因子（纤维蛋白原）转变成a（纤维蛋白）,凝血因子的作用机制,因子纤维蛋白原（fibrinogen）因子凝血酶原(prothrombin)因子组织凝血激素(tissue thromboplastin)因子Ca2+因子前加速素(proaccelerin)因子前转变素(proconvertin)因子抗血友病因子(AHF)因子血浆凝血激酶(PTC)因子Start-Prower因子因子血浆凝血激酶前质(PT

5、A)因子接触因子(contact factor)因子纤维蛋白稳定因子(fibrin-stabilizing factor),按国际命名法编号的凝血因子,凝血过程中因子的激活可以通过两种途径内源性激活途径：只是损伤血管内膜或抽出血液置于玻璃管内，完全依靠血浆内的凝血因子逐步使因子激活从而发生凝血，由因子始动外源性激活途径：依靠血管外组织释放的因子来参与因子的激活的，如创伤出血后发生凝血的情况，不完全靠血浆内凝血因子完成，由组织因子始动,凝血因子作用机制中的注意点,止血机制-抗凝系统的作用,1.体液抗凝系统丝氨酸蛋白抑制物：抗凝血酶等抗凝血酶是肝脏合成的球蛋白，能与凝血酶结合形成复合物，使凝血酶失

6、去活性能使激活的因子、a、a失活与肝素结合后作用提高1000倍 组织因子途径抑制物（TFPI）：是小血管内皮细胞释放的糖蛋白作用：抑制凝血因子的催化活性；结合和灭活凝血因子-复合物,体液抗凝系统,蛋白质C系统：蛋白质C等蛋白质C是肝脏合成的VitK依赖因子其作用为：1、灭活凝血因子、2、阻碍因子与血小板磷脂膜结合，从而降低因 子对凝血酶原的激活作用 3、刺激纤溶酶原激活物的释放，增强纤溶酶活 性，促进纤维蛋白溶解,体液抗凝系统,肝素：是由肥大细胞产生的粘多糖，作用如下：与一些体液抗凝物质结合后，增强抗凝血酶物质的抗凝活性可刺激血管内皮细胞释放大量TFPI和其他抗凝物质来抑制凝血过程能增强蛋白质

7、C的活性和刺激血管内皮细胞释放纤溶酶原激活物，增强纤维蛋白溶解抑制血小板的聚集与释放,抗凝系统作用-细胞抗凝系统,体内的单核-吞噬细胞系统和肝细胞对进入血流的凝血因子、组织因子、凝血酶原复合物、可溶性纤维蛋白单体等促凝物质和凝血蛋白进行吞噬、清除或摄取、灭活,止血机制-纤溶系统的作用,血液中具有纤溶系统,能促使纤维蛋白溶解激活抗凝系统和纤溶系统，使之活动相对平衡，限制血凝块不断增大和凝血过程蔓延出这一局部,纤维蛋白的形成和溶解的关系,止血机制-血液流变学的改变,当血液的流动性和粘滞性发生异常改变时，可致血液循环障碍。组织缺氧、缺血，引起一系列病理变化或疾病,常用的凝血功能检查指标,BT-出血时

8、间测定（受血小板数量、血管壁通透性和脆性影响）血小板计数、血小板平均容积（MPV）、血小板分布宽度(PDW)等CT-凝血时间测定（反应内源性凝血系统中各凝血因子总的情况）APTT-活化部分凝血活酶时间测定（反应内源性凝血系统中各凝血因 子总的情况）PT-血浆凝血酶原时间测定（反应外源性凝血系统中各凝血因子 总的情况）INR-国际标准化比值，即PTR（凝血酶原比值）ISI（国际敏感度指数）Fbg-血浆纤维蛋白原测定,常用止血药物,止血（促凝）药物,促进凝血因子活性:维生素K作用于血管：安络血、垂体后叶素促进纤维蛋白形成抑制纤维蛋白溶解：酚磺乙胺、鱼精蛋白、氨基乙酸、氨甲苯酸、氨甲环酸凝血因子制剂

9、作用于血小板：重组人白介素-11、双乙酰氨乙酸乙二胺,维生素K,是肝脏合成凝血酶原（因子）的必需物质，天然的K1、K2是脂溶性的，其吸收有赖于胆汁的正常分泌还参与因子、的合成用于阻塞性黄疸、疸瘘、慢性腹泻、广泛肠切除所致肠吸收功能不良患者VitK1：5-40mg/天，分2-3次,酚磺乙胺（止血敏）该药通过促使血小板数目增加、增强其聚集性和粘附性，促进血小板释放凝血活性物质，缩短凝血时间。同时，还可增强毛细血管的抵抗力、降低毛细血管的通透性预防和治疗外科手术出血、血小板减少性紫癜引起的出血口服易吸收，也可肌注、静滴，静注1h作用达峰，作用维持46小时，但对于原有高凝状态的患者，存在安全隐患，静注

10、有发生休克的报道适用于血小板减少性紫癜、鼻出血、眼底出血、颅内出血等。可与维生素K并用。酚磺乙胺:肌注或静脉注射，次，2-3次/天,氨甲苯酸、氨基乙酸、氨甲环酸、抑肽酶抑制纤维蛋白溶酶原转化为纤维蛋白溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解。用于纤溶性出血，如脑、肺、子宫、甲状腺、肾上腺等外伤或手术出血，以及紫癜等；用量过大时，可引起血栓形成,氨甲环酸,氨甲环酸（AMCA）是目前广泛用于临床的抗纤溶酶药物。主要用于急慢性、局限性或全身性原发性纤维蛋白溶解亢进所致的器官或腺体出血，如肺、肝、胰、肾上腺、甲状腺、前列腺等手术后出血及产后出血、前列腺肥大出血、上消化道出血等（因这些脏器及尿内存有较大量纤溶酶原激

11、活因子），但对癌症出血、创伤出血及非纤维蛋白溶解引起的出血无效该药能透过血脑屏障，可进入脑脊液，导致视力模糊、头痛、头晕、疲乏等中枢神经系统症状，偶有药物过量致颅内血栓形成或出血的报道氨甲环酸：静滴，100ml/1.0g，1次/天,抑肽酶 抗纤溶药物的作用机制决定,此类药物不可避免地会带来血栓栓塞的风险。抑肽酶就是这类药物，曾被美国食品药品管理局(FDA)批准用于围手术期出血，但因其严重不良反应而退市。根据世界卫生组织(WHO)国际药物监测资料库掌握的对 AMCA拟似不良反应的报告，其中 56个涉及深静脉血栓和(或)肺栓塞、脑血栓和视网膜栓塞，22个报告涉及脑栓塞(包括 9 例脑动脉栓塞)。,

12、卡巴克络（新安络血，肾上腺色腙）为肾上腺素的氧化衍生物，因其增强毛细血管对损伤的抵抗力，促进受损毛细血管端回缩而止血，有增强毛细血管抵抗力、降低毛细血管通透性的作用它克服了卡巴克络溶解度小需水杨酸助溶的副作用，可肌注、静注、静滴给药，主要用于毛细血管通透性增加所致鼻出血、视网膜出血、慢性肺出血、咯血、特发性紫癜等因同时具有肾上腺素的其它部分药理作用，心脑血管病者（高血压、冠心病、心梗、脑梗史）应慎用用于毛细血管通透性增加引起的出血，口服次，2-3次/天大量口服时，正常人可出现精神紊乱,凝血酶又叫纤维蛋白酶，由促进难溶性交联纤维蛋白多聚体产生是从猪、牛血提取精制而成的无菌冻干粉，同人血中的凝血酶

13、具有相同作用，局部止血速度快用于毛细血管、小血管及实质性脏器局部止血以及凝血机能障碍出血的局部止血；也可用于外伤手术止血、口鼻腔、泌尿系统、妇产科及消化道出血的止血凝血酶仅可口服用于胃肠道出血或局部出血处涂布（局部使用），严禁注射给药，否则将引起器官、血管栓塞等严重后果凝血酶溶液应在临用时现配,以生理盐水为溶媒；凝血酶的止血效果与其剂量、浓度成正相关,血凝酶（巴曲酶、巴曲亭、立止血）从巴西矛头蛇的毒液中分离、精制的，其结构和功能与人类凝血酶相似的“类凝血酶”(Thrombin like enzyme,TLE)，也称蛇毒血凝酶为糖蛋白，具有类凝血酶样作用和类凝血激酶样作用：类凝血酶样作用能促进出

14、血部位（血管破损部位）的血小板聚集，释放一系列凝血因子，促进纤维蛋白的形成；其凝血激酶作用是加速凝血酶的生成，促进凝血过程在完整无损的血管内无促进血小板聚集的作用目前临床使用最多最广泛的止血药，用于各类原因引起的出血1-3个IU/次，1-3次/天，最大剂量8个IU/天DIC导致的出血、有血栓或栓塞史的患者禁用，妊娠前三个月禁用,外源性,内源性,Ca2+,a,a,Ca2+,a,Ca2+磷脂,a,组织损伤释放,凝血酶原,凝血酶,Ca2+磷脂,纤维蛋白原,难溶性纤维蛋白,a,凝血酶原复合物生成阶段,凝血酶生成阶段,纤维蛋白生成阶段,胶原,HMWK,矛头蝮蛇巴曲酶,FXA,磷脂,在血管破损处形成红色血

15、栓达到止血,8,正常血液凝固过程（瀑布学说）,纤维蛋白单体,纤维蛋白单体,脱A肽,脱B肽,可溶性纤维蛋白多聚体,血凝酶与凝血酶的比较,蛇毒“类凝血酶”,凝血酶,作用机理,凝血因子,凝血酶是凝血瀑布启动后由凝血酶原活化而成，作用于纤维蛋白原，生成纤维蛋白单体和其多聚体,同时活化凝血因子，纤维蛋白多聚体在凝血因子a作用下相互交联聚合成难溶性纤维蛋白丝，即完成纤维蛋白原的第二步水解,血凝酶可以降解纤维蛋白原，使其脱A肽生成纤维蛋白单体和其多聚体，完成纤维蛋白原的第一步水解,不活化凝血因子，不会造成正常血管内凝血（DIC）,可以全身应用和局部应用,作用机理,凝血因子,*注：DIC=栓塞+出血,凝血酶只

16、能局部应用，一旦入血将发生严重的凝血，导致DIC,目前市售的蛇毒血凝酶类止血药，虽然都以蛇毒血 凝酶为主要成份，但蛇毒来源和组份有较大差异。,目前市售蛇毒“类凝血酶”产品组份及氨基酸测序结果,人凝血因子（抗甲种血友病因子）：直接补充凝血因子凝血酶原复合物（普舒莱士）：用于乙型血友病、重症肝炎、肝硬化重组人血小板生成素：促进体内血小板的生成,去氨加压素,加压素的衍生物，但对平滑肌作用弱高剂量静脉注射，可在30分内提高A型血友病和血管性血友病病人血中促凝血因子活性34倍，同时增加血中血管性血友病抗原因子（vWF:Ag），药效持续90120分用于控制或预防某些疾病小手术出血或药物诱发出血对F水平在正

17、常值5%以下的患者、B型血友病和有F抗体者无效。,双乙酰氨乙酸乙二胺（新凝灵）,促进血小板释放活性物质，增强血小板的聚集性和粘附性，缩短凝血时间；增强毛细血管抵抗力，降低毛细血管的通透性对消化道出血、眼鼻出血、外科出血等有一定疗效，但对血小板少和其他凝血因子少引起的出血效果疗效不佳常见不良反应有头昏、心率减慢、乏力、皮肤麻木、发热感，口干、呕吐、恶心等。大多停药后能消失,主要止血药的适应症和注意事项,主要止血药的适应症和注意事项,常用止血药的药物相互作用,1是否有血小板数量的显著降低？这也是围手术期出血的重要原因。大量输血浆、输液可造成稀释性血小板减少，长期使用某些对血小板数量和功能有抑制的药

18、物也可造成。血小板数量过低时，创面渗血是不可避免的。由于凝血因子激活需要活化血小板提供的磷脂表面，在这种情况下，使用作用于凝血因子的药物如VitK无效，此时可使用蛇毒血凝酶同时输入浓缩的血小板。,使用药物干预机体出血状态应注意几种情况,使用药物干预机体出血状态应注意几种情况,2大量输入4的库存血后，导致机体低温，若不采取预防措施，可使血小板扣押在内脏，外周血中血小板计数降低，止血功能受到抑制，机体复温后可以逆转。,使用药物干预机体出血状态应注意几种情况,3病理状态下，细菌内毒素、免疫复合物、肿瘤坏死因子均能刺激血管内皮和单核细胞表达组织因子，从而启动凝血-出血的爆发反应，形成DIC。长期卧床、

19、大手术、血管炎、高脂血症、糖尿病等能够引发高凝状态，那么纤溶亢进是机体对抗高凝状态的一种反应，以恢复血液的流动性，在一定范围内对机体有保护作用。如过量使用抗纤溶药物，容易促发高凝状态，继而DIC。因此，应减少氨甲环酸的滥用。,小结,综上所述，合理选用止血药，不仅需要我们了解止血药的促凝血作用机理，更需要根据机体的病理状态有针对性适量使用，同时要了解止血药与其他药物的相互作用，才能做到临床止血安全有效。,常用的抗凝、抗栓药物 内科 周诗晶 2013年12月,为什么要抗凝、抗栓？,心脏血管？脑血管？外周血管？,动脉粥样硬化血栓病世界上首位死亡原因,动脉硬化血栓病(血管性疾病),感染性疾病,肺部疾病

20、,癌症,暴力死亡,爱滋病,死亡数(106),0,2,4,6,8,10,12,14,16,动脉粥样硬化血栓形成具共同病理基础的进展性过程,正常,脂肪条纹,纤维斑块,粥样硬化斑块,斑块破溃/裂隙和血栓形成,心肌梗死,缺血性中风/TIA,危重的下肢缺血,临床无症状,心血管死亡,年龄增长,稳定性心绞痛间歇性跛行,不稳定性心绞痛,ACS,动脉粥样硬化血栓形成的主要临床表现,一过性缺血发作缺血性中风,心绞痛（稳定性、不稳定性）心肌梗死,间歇性跛行急性肢体缺血,静息痛,坏疽,坏死,缺血性猝死,血栓形成有三个主要因素血管壁改变（内皮细胞损伤、抗栓功能减弱）血液成分改变（血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成）

21、血流改变（血流缓慢、停滞、漩涡形成）,血栓形成,动脉粥样硬化斑块及其表面损伤,血管内膜下基底胶原纤维暴露,血小板黏附、聚集、释放反应,激活凝血系统,血栓形成,阻止纤维蛋白形成,促进纤维蛋白溶解,抗凝药,灭活凝血因子,阻碍凝血因子的活化,抗血小板药物,抑制血小板聚集,抑制血小板的释放反应,抑制血小板对介质的反应,一、抗血小板药物,日益增多的证据表明，血小板在动脉硬化的发病及血栓形成（尤其是动脉血栓）过程中起重要作用抗血小板药可缩短血小板生存期，在动脉粥样硬化的抗栓疗法中居重要地位，其疗效已得到国际多个中心大量临床肯定血小板除了参与止血功能以外，还参与炎症反应、血管通透性、张力改变等，在动脉硬化的

22、发病、血栓形成过程中均起重要作用,血小板在血栓形成中的作用,血小板聚集第一相聚集：血小板粘附在异常或损伤的内皮表面，血小板互相聚集第二相聚集：第一相聚集后血小板释放ADP使更多的血小板发生更致密的聚集，形成牢固不能解聚的团块 血栓聚集及释放过程受二磷酸腺苷（ADP）、5-HT、组胺、PG（血栓素TXA2和前列环素PGI2）等介质的调节,已形成的动脉粥样硬化斑块，表面靡烂及斑块破裂，使血管损伤激活血小板膜上糖蛋白Ib（GPIb）受体以V.W因子为桥梁粘附于内皮下胶原纤维上同时血小板糖蛋白b、a形成复合物（GPb/a）即纤维蛋白原受体，通过纤维蛋白原使邻近的血小板间发生聚集、变形，形成白色血栓血小

23、板膜磷脂在磷脂酶作用下释放花生四烯酸转化为TXA以上共同作用促使血小板聚集，血管收缩，血栓形成,血管内皮损伤,血小板,凝血酶系统,内源性5-HT多巴胺肾上腺素,内源性ADP释放,血小板膜糖蛋白Ib（GP Ib）,血小板膜糖蛋白IIb IIIa形成复合物（GP IIb/IIIa）纤维蛋白受体,血小板膜磷脂,粘附于内皮下胶原纤维,血小板聚集,纤维蛋白原,磷脂酶,花生四烯酸,阿司匹林（）,TXA2,血栓形成,潘生丁培达（）,阿司匹林（）,血管收缩,力抗栓,IIb/IIIa（）,激活,VWF,抗血小板药物分类,血栓素 A2 抑制剂阿司匹林(乙酰水杨酸、ASA)磷酸二酯酶抑制剂双嘧达莫（潘生丁）西洛他唑

24、ADP-受体拮抗剂氯吡格雷（波立维）噻氯匹定（抵克力得）血小板纤维蛋白原受体拮抗剂 糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滞剂阿昔单抗、艾替巴肽Eptifibatide、替罗非班Tirofiban、引替瑞林Integrelin、拉米非班Lamifiban等,血栓素 A2 抑制剂,阿司匹林(Aspirin),药理作用：抑制血小板的第二相聚集 1.作用于前列腺素（PG）环节，抑制环氧酶，阻碍 花生四烯酸AA衍变为TXA2，使TXA2合成减少 2.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶 3.抑制内源性ADP、5-HT等释放用法：75-300mg q.d.,磷酸二酯酶抑制剂,双嘧达黄（Dipyridamoll

25、、潘生丁）,药理作用：1、抑制血小板磷酸二酯酶的活性，增高血小板内环 核肝酸含量（CAMP），增强内源性PGI2，抑制内 源性ADP释放 2、抗血栓形成抑制血小板的第一聚集和第二聚集 3、高浓度时（50mg/ml）可抑制血小板释放反应用法：25100g Tid,培达（西洛他唑）,抑制各种制聚剂引起的血小板聚集药理作用：抑制磷酸二酯酶的活性，使 cAMP浓度上升，抑制血小板聚集比阿司匹林、噻氯匹啶（力抗栓）更强 力抑制血小板，并对血小板聚集块有解 离作用,能抑制血小板的二相聚集，对一相聚集也有抑制作用减少冠脉介入治疗后的再狭窄率使血管平滑肌细胞cAMP浓度上升，使血管扩张增加末梢动脉的血流量用法

26、：50mg Bid,ADP-受体拮抗剂,噻氯匹定（Ticlopidine、抵克立得、力抗栓）,药理作用：ADP诱导下的血小板膜上GPIIb/IIIa受体 结合 部位的暴露与纤维蛋白结合 血小板聚集 ADP介导血小板诱导剂（凝血酶活化因子）纤（）维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa受体结合 血 小板聚集,降低纤维蛋白原与“低亲和性”结合部位的亲和力血小板聚集 ADP亚型受体介导(抑制)ADP 腺苷环化酶（AC）环磷腺苷（cAMP）血小板聚集 用法：力抗栓 0.25 Bid,氯吡格雷（Clopidogrel，波立维，泰嘉）,噻吩吡啶类化合物,结构类似噻吩吡啶具有不可逆的血小板抑制作用药理作用：1.

27、抑制ADP受体纤维蛋白原与血小板 GPIIb/IIIa受体结合 血小板聚集 2.抑制凝血酶诱导的血小板聚集 3.减少有功能的ADP受体的数量对激活的 AC抑制作用CAMP 血小板聚集,血小板激活通道,血小板激活,纤维蛋白原,纤维蛋白结合位点,ADP,凝血酶,血小板,通过选择性抑制ADP与其受体结合，发挥作用阻断血小板聚集的进程,氯吡格雷阻断ADP受体,ADP,ADP,纤维蛋白原结合位点,波立维,波立维,纤维蛋白原结合减少,纤维蛋白原,血小板,氯吡格雷的药理学作用,口服吸收:快速，不受食物或者抗酸药物影响代谢:快速肝脏代谢半衰期:8小时(但对于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的寿命大约为710

28、天)排泄:5天后50%出现在尿中，46%通过大便标准剂量:75mg，每天一次 负荷剂量300mg，能快速起作用3小时内提供全部的抗血小板效果,氯吡格雷的药理学作用,波立维与心血管病人大多数经常处方的药物，没有明显的不良药物及药物相互作用当与其他抗血栓药物(华法林、肝素等)同时应用时，应当注意,氯吡格雷75mg最佳的抗血小板剂量,N=20,N=20,N=21,N=30,N=21,N=11,N=22,N=20,N=20,N=19,N=24,N=19,N=17,N=20,第7天,第28天,氯吡格雷,安慰剂,10 mg,25 mg,50 mg,75 mg,100 mg,250 mg b.i.d.,-2

29、0,-10,0,10,20,30,40,50,60,平均I抑制%,血小板聚集,噻氯匹定,血小板纤维蛋白受体拮抗体,血小板 粘附蛋白（纤维蛋白原、因子VIII（VWF）血小板 桥联作用 粘附蛋白 纤维蛋白原 诱导剂血小板 激 活 血小板膜暴露纤维蛋白原受体 GPIIb/IIIa 血小板聚集,（1）GPIIb/IIIa单克隆抗体阿昔单抗（Abciximab）重组鼠人嵌合抗体药理作用：特异地阻断纤维蛋白原介导的血小板聚集延长出血时间，减轻血栓重量，延长血管堵塞时间对心率、血压及血小板没有明显影响可减轻PTCA术后死亡率、心梗发生率及需要再次实施血管再通术的发生率,（2）RGD多肽,粘附蛋白纤维蛋白原

30、VWF等分子中含有精氨酸甘氨酸门冬氨酸（RGD）三肽序列血小板膜GPb/a受体含有与RDG三肽结合的位点，因此含有RDG三肽序列的多肽，均能抑制纤维蛋白原与血小板GPb/a的结合，使血小板聚集减少,（3）引替瑞林Integrelin环状7肽，与血小板GPb/a的有特异性结合，抑制纤维蛋白原与GPb/a，从而抑制血小板聚集反应 特点：1.生物半衰期短（约10分），停药后作用消失快 2.1mg/kg/min可抑制血小板聚集反应，减少患者 进行PTCA术后心脏缺血性并发症,（4）Eptifibatide艾替巴肽,选择性地抑制GPIIb/IIIa受体半衰期短，停药后血小板抑制作用 2-4小时消失,（5

31、）非肽类-替罗非班Tirofiban,分子中含有可以被受体识别的类似RGD序列的结构无免疫原性静脉用起效非常快，半衰期短，和出血时间呈剂量依赖关系,血小板受体GPb/a高选择性抑制剂阻止因子、纤维蛋白原与血小板结合，阻止血小板聚集、粘附等活化反应用于急性冠脉综合症、不稳定性心绞痛可以减少急性冠脉综合征和冠脉内介入治疗后冠心病事件的发生率,替罗非班,（6）Lamifiban拉米非班,合成的非肽类选择性GPIIb/IIIa受体拮抗剂半衰期约4小时,奥扎格雷：可抑制TXA2的合成，具有抗血小板聚集和解除血管痉挛的作用。用于脑缺血症状的改善曲克芦丁（维脑路通）：能抑制血小板的聚集，防止血栓形成，还能够

32、降低毛细血管通透性，防止血管通透性升高引起的水肿。用于脑血栓形成和脑栓塞引起的偏瘫、失语等,西洛他唑：扩张血管，抑制二磷酸腺苷（ADP）、TXA2引起的血小板聚集。用于慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛、冷感和间歇性跛行等缺血性症状沙格雷酯：5-HT受体拮抗剂，能抑制由5-HT介导的血小板聚集，减少血小板内5-HT的释放。用于改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛、冷感和间歇性跛行等缺血性症状,抗血小板药物分类及作用的优缺点 损伤 血小板黏附 激活 抗凝血酶 阿司匹林(1)磷酸二酯酶（PDE）花生四烯酸 西洛他唑，双嘧达莫（2）噻氯匹啶（3）ATP CAMP 5AMP TXA2 腺苷酸环化酶 凝血酶

33、胶原 肾上腺素 ADP（+）GPb/a 激活 噻氯匹啶、lloprost 抗凝血酶 GPb/a 抑制剂（Abcixmab)（4）血小板聚集 血栓形成,常用几种抗血小板药物作用优缺点,阿司匹林：1、抑制环氧化酶活性；2、抑制TXA2 及6GPF12；3、唯一证实能降低心脑血管病发生率和死亡率；4、应用前景广泛的首选抗血小板药物；5、有消 炎作用；6、有胃肠道反应、出血等不良反应噻氯匹定：1、许多实验证实其疗效优于ASA；2、阿司 匹林不能耐受时的选用药物；3、激活纤溶活性，降低Fg；4、有使中性粒细胞降低的不良反应西洛他唑：1、抑制磷酸二酯酶活性，使cAMP，强力 抑制血小板聚集；2、有明确的血

34、管扩张作用以及平滑 肌细胞增殖抑制作用；3、疗效优于ASA；4、周围血管 病首选；5、可降低TG；6、有头痛、心悸的不良反应,结 论,所有危险病人都应该考虑常规长期抗血小板治疗广泛高危病人抗血小板治疗可降低严重血管事件:急性脑卒中和急性心肌梗死(MI)先前的脑卒中/短暂脑缺血发作和先前的心肌梗死冠状动脉疾病(如不稳定性心绞痛、心衰)外周动脉疾病(如间歇跛行)栓塞高危(如房颤)其他高度危险因素(如糖尿病),结 论,长期使用低剂量阿司匹林(75150 mg/天)与较高剂量的阿司匹林一样有效1 ADP受体拮抗剂（噻氯匹定和氯吡格雷）是唯一已经显示优于阿司匹林的抗血小板制剂1,2 在阿司匹林的基础上加

35、用第二个抗血小板药物(如氯吡格雷*或一种 GPIIb/IIa 拮抗剂)带来额外的更多获益1,1.Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:7186.2.Antiplatelet Trialists Collaboration.BMJ 1994;308:81106.3.The CURE Trial Investigators.N Engl J Med 2001;345:494502.,二、抗凝药物进展,阻止纤维蛋白形成,促进纤维蛋白溶解,抗凝药,灭活凝血因子,阻碍凝血因子的活化,抗血小板药物,抑制血小板聚集,抑制血小板的释放反应,抑制

36、血小板对介质的反应,（一）凝血酶间接抑制剂-肝素类（Heparin）,肝素是一种酸性粘多糖，主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生存在于机体大多数组织中，在肝、肺、心和肌组织中更为丰富最初来自动物肝脏，故名肝素。现多由猪、牛、羊肠黏膜或猪、牛肺中提得,药理作用,肝素在体内和体外都具有抗凝作用，肝素抗凝的主要机制在于激活血浆中的一些抗凝蛋白，如抗凝血酶。抗凝血酶可与许多凝血因子结合，并抑制这些因子的活性，因此影响凝血过程的许多环节改变抗凝血酶III的构造灭活多种凝血因子，如因子、因子、因子、因子、因子、因子 抑制凝血酶的生成和活性,应用方面：（1）防治血栓形成和栓塞：如深部静脉血栓、心肌梗死、肺栓 塞

37、、术后血栓形成等。（2）治疗各种原因引起的弥散性血管内凝血（DIC）（3）其他体内外抗凝：如心导管检查、心脏手术体外循环、血液 透析等给药过量时，可用鱼精蛋白拮抗（1mg可中和100IU肝素）用法：500u或70u/kg使APTT维持在正常值倍,肝素的临床应用,天然肝素是一种分子量不均一的混合物，分子量为2000-35000不等。这种不均一是生物合成过程有差异所致，不同分子量肝素的生物作用也不完全相同，一般将分子量在7000以下肝素称为低分子量肝素低分子肝素是由肝素经酶学或化学方法解聚而成，只与抗凝血酶结合；而分子量较大的肝素除了能与抗凝血酶结合外，还能与血小板结合，激活或抑制血小板的聚集与释

38、放由于分子量较大的肝素抗凝作用的环节较多，作用较为复杂，易引起出血倾向，而低分子时肝素具有半衰期较长，抗凝效果好和引起出血倾向少等优点，因而更适于作为外源性抗凝剂,低分子肝素（Low molecular weight haparins，LMWH),低分子肝素的特点,抗凝血因子Xa活性，抑制凝血酶的生成抗Xa活性作用强，生物利用度高，半衰期长，出血少不必检测APTT,1、速避凝（速避林）,优点：1、从普通肝素中提取的精华成分，含钙盐，2、平均分子量4500道尔顿 3、慢性肾病长期血透病人，往往有高钠低钙，因此速避凝更有利 4、钙盐注射部位不疼痛，钠盐疼痛较剧烈 5、不含防腐剂 6、抗Xa因子、抗

39、IIa因子比值（3.2：1）具有 更大的抗血栓形成作用，更小的危险性 用法：0.1/10kg/次，Bid 或0.4ml/次，Bid,2、克 赛,3、法安明（1985年在德国被批准使用作为全球第一个用于临床的低分子肝素）,优点：1、独特的提纯工艺 2、最高的抗Xa因子活性，适宜的抗a因 子活性 3、最高的美国药典效价 4、最接近WHO推荐的抗Xa/IIa比值 5、出血发生率低，疗效与安全性兼顾用法：12u/kg/次，Bid,FDA批准法安明可用于老年患者,法安明具有值得信赖的安全性,法安明的临床研究显示，65岁老年患者(n=5516)或75 岁老年患者(n=2237)使用法安明与年轻人使用法安明

40、，疗效总体上没有差异,法安明美国2007版说明书,法安明在各科室的用法,治疗不稳定型冠状动脉疾病，如：不稳定型心绞痛和 非Q-波型心肌梗死治疗急性深静脉血栓急性肾功能衰竭或慢性肾功能不全者进行血液透析和 血液过滤期间预防在体外循环系统中发生凝血预防与手术有关的血栓形成,适应症,达肝素钠注射液说明书(2006年11月13日经SFDA批准更新),不稳定型冠状动脉疾病的用法用量,急性期用法：皮下注射120IU/kg，每日二次 最大剂量为10000IU/12小时。至少治疗6天，如认为必要可以延长治疗 延长期用法：,达肝素钠注射液说明书(2006年11月13日经SFDA批准更新),法安明美国2007版说

41、明书,推荐使用固定剂量作为延长期治疗，直至进行血管重建操作，总治疗周期不应超过45天，应根据患者的性别和体重来选择剂量：,急性深静脉血栓治疗的用法用量,皮下注射用法:每日一次，也可每日二次 每日一次用法：200IU/kg体重，皮下注射每日一次 每日总量不可超过18000 IU 每日二次用法：100IU/kg体重，皮下注射每日二次 该剂量适用于出血风险较高的患者持续静脉输注用法：推荐的初始剂量为100IU/kg体重，每12小时可重复给药 本品治疗应持续到凝血酶原复合物水平(因子II.VII.IX.X)降至治疗水平，通常联合治疗至少需要5天,达肝素钠注射液说明书(2006年11月13日经SFDA批

42、准更新),血液透析期间预防凝血的用法用量,慢性肾功能衰竭，患者无已知出血风险：不超过4小时：剂量如下或静脉快速注射5000 IU 超过4小时：静脉快速注射30-40 IU/kg体重，继以 每小时10-15 IU/kg体重静脉输注急性肾功能衰竭，患者有高度出血风险：静脉快速注射5-10 IU/kg体重，继以每小时4-5 IU/kg 体重静脉输注,达肝素钠注射液说明书(2006年11月13日经SFDA批准更新),预防与手术有关的血栓形成的用法用量,中度血栓风险的患者：术前1-2小时皮下注射2500IU，术后每日早晨皮下注射 2500IU直到患者可以活动，一般需5-7天或更长 皮下注射5000IU，

43、每天一次 一般需12-14天，持续性活动受限的患者可更长高度血栓风险的患者：(患有某些肿瘤的特定患者和某些矫形手术)术前晚间皮下注射5000IU，术后每晚皮下注射5000IU 治疗须持续到患者可以活动为止，一般需5-7天或更长 前1-2小时皮下注射 2500IU，术后8-12小时皮下注射 2500IU，然后每日早晨皮下注射5000IU 即使患者已可活动，全髋关节置换手术后的治疗应持续最多至5周,达肝素钠注射液说明书(2006年11月13日经SFDA批准更新),达肝素钠注射液说明书(2006年11月13日经SFDA批准更新),法安明禁忌症,对低分子肝素或肝素过敏，例如有明确病史或怀疑患有肝素诱导

44、的免疫介导型血小板减少症急性胃十二指肠溃疡和脑出血严重的凝血系统疾病脓毒性心内膜炎中枢神经系统、眼部及耳部的损伤或施行手术进行急性深静脉血栓治疗伴用局部麻醉或脊椎穿刺的患者,达肝素钠注射液说明书(2006年11月13日经SFDA批准更新),法安明不良反应,本品可能引起出血，尤其在大剂量时常见副作用为注射部位的皮下血肿和暂时性轻微的血小板减少症(I型)且通 常在治疗中可逆可见暂时性轻至中度肝转氨酶(ASAT,ALAT)增高罕见皮肤坏死、脱发、过敏反应和注射部位以外的出血很少见过敏样反应和严重的免疫介导型血小板减少症(II型)伴动脉和/或静 脉血栓或血栓栓塞在进行脊椎或硬膜外穿刺或麻醉、骨髓穿刺或

45、手术后使用硬膜外内置导管 时，罕有报告出现与使用低分子肝素相关的脊柱内血肿有报告出现腹膜内和颅内出血，其中某些可致命并不是以上列出的所有事件都与达肝素治疗具有因果关系,达肝素钠注射液说明书(2006年11月13日经SFDA批准更新),5000IU(抗Xa)/0.2mL注射液单剂量注射器，20.2mL，100.2mL,7500IU(抗Xa)/0.3mL注射液单剂量注射器，20.3mL，100.3mL,法安明产品规格,0,20,40,60,80,100,价格（元/支）,5000IU,7500IU,4000IU,6000IU,3075IU,4100IU,6150IU,克赛,速碧林,72.4,78.6

46、,65.2,47.8,69.0,74.0,80.5,法安明,与进口低分子肝素相比，法安明价格更优越,国家发展和改革委员会文件 发改价格【2006】2989号,低分子肝素比较,（二）凝血酶直接抑制剂,1、水蛭素,凝血酶特异抑制剂，与凝血酶1：1结合形成复和物，使凝血酶失活用法：首剂0.1mg/kg，以后每小时0.1mg/kg,2、抗凝血酶III,是一种丝氨酸蛋白酶的抑制剂，抑制以丝氨酸为活性中心的凝血因子、纤溶酶、胰蛋白酶、激肽释放酶、抑制凝血酶诱导的血小板聚集,3、维生素K拮抗剂,凝血因子II、VII、IX、X转变为活性型需要VitK催化，华法林阻碍VitK代谢，使VitK缺乏，显著减少上述四

47、种凝血因子的合成用法：5mg/d，连续5天，以后每天1-15mg/d凝血酶原时间延长倍后改为维持量不良反应：出血、皮肤坏死长期应用于心房颤动的病人,链激酶、尿激酶、阿替普酶、瑞替普酶:促进纤溶酶原变成纤溶酶，溶解纤维蛋白，溶解血栓。治疗血栓栓塞性疾病，如心肌梗死、肺栓塞、脑血管栓塞等去纤酶（降纤酶）：直接溶解纤维蛋白阿加曲班：具有直接抑制凝血酶作用，从而抑制纤维蛋白的生成。用于慢性动脉闭塞症引起的四肢溃疡、冷感、静息痛的改善,利伐沙班（Rivaroxaban）,利伐沙班高度选择性和可竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，以剂量-依赖方式延长活化部分凝血活酶时间板(PT)和凝血酶原时间

48、(aPTT)利伐沙班是一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物。通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶(活化因子II)，也并未证明其对于血小板有影响,利伐沙班（Rivaroxaban）,利伐沙班与磺达肝素钠/肝素的本质区别在于它不需要抗凝血酶III参与，可直接拮抗游离和结合的Xa因子；而肝素则需要有抗凝血酶III才能发挥作用，且对凝血酶原复合物中的Xa因子无效,代谢与排泄,约有2/3通过代谢降解，然后其中一半通过肾脏排出，另外一半通过粪便途径排出。其余1/3用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄，主要是通过肾脏主动

49、分泌的方式。,利伐沙班适应症,用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的形成也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发的风险等,用法用量,推荐剂量为口服利伐沙班10mg，每日1次。如伤口已止血，首次用药时间应于手术后6-10小时之间进行。治疗疗程长短依据每个患者发生静脉血栓栓塞事件的风险而定，即由患者所接受的骨科手术类型而定对于接受髋关节大手术的患者，推荐一个治疗疗程为服药5周。对于接受膝关节大手术的患者，推荐一个治疗疗程为服药2周。如果发生漏服1次用药，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续每天服药1次。患者可以在进餐时服

50、用利伐沙班，也可以单独服用服药不受进食影响,利伐沙班引起的出血处理,用药过量可能导致出血并发症。尚无对抗利伐沙班药效的特异性解毒剂。如果发生利伐沙班用药过量，可以考虑使用活性炭来减少吸收如果发生出血，对出血的处理采取以下步骤：推迟下次利伐沙班的给药时间或适时终止治疗。利伐沙班的平均终末半衰期为7-11小时。适当的对症治疗，例如：机械性地压迫、外科手术、补液以及血液动力学的支持、应当考虑输注血制品或成分输血如果采用上述措施无法控制危及生命的出血，可以考虑给予重组因子VIIa。但是，目前尚无将重组因子VIIa用于服用利伐沙班的患者的经验硫酸鱼精蛋白和维生素K不会影响利伐沙班的抗凝活性。对服用利伐沙