《核糖体和癌症》PPT课件.ppt
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1、核糖体与癌症,石 瑛新乡医学院医学免疫学中心,核糖体(ribosome)亦称核蛋白体,由rRNA和80多种蛋白质组成。是细胞合成蛋白质的重要场所。单核糖体有二个亚基,分别称为大亚基和小亚基。,一、核糖体的形态结构,单个核糖体为葫芦形小体,大亚基体积为小亚基的一倍。在大小亚基结合面上有一条隧道,是mRNA穿过的地方,而大亚基上还有一个孔道是新合成肽链释放的通道。核糖体上有4个活性部位,分别为:受位、供位、肽基转移酶位和GTP酶位。它们与肽链合成有关。,二、核糖体存在类型,单核糖体:无蛋白质合成能力多核糖体:单核糖体由mRNA串联在一起,是合成蛋白质的功能单位。游离核糖体:游离于胞质中 附着核糖体
2、:附着于内质网上,原核生物核糖体组成,真核生物核糖体组成,多核糖体,多核糖体电镜图,三、核糖体自组装,核仁组织区(NOR)rDNA 45SrRNA 18SrRNA 32S中间体 40S小亚基 28SrRNA 5.8SrRNA 5SrRNA 60S大亚基 核糖体,四、核糖体与癌症,蛋白质是生命活动的最终执行者,核糖体担负着细胞中蛋白质的合成,因此核糖体在整个生命过程中发挥重要功能。核糖体的生物合成和转录控制在细胞处理过程中多个水平进行。目前已经发现一些肿瘤抑制子和前癌基因可以影响核糖体成熟,通过改变蛋白质合成机器中的某些组分而诱导肿瘤的发生。,rRNA合成途径,核仁Pol I细胞周期:S期和G2
3、期rRNA合成达到高峰,分裂期受到抑制,G1期又开始恢复,原癌基因/肿瘤抑制子转录因子UBF(可结合于rRNA启动子 UCE(上游控制元件)和核心)Pol IrRNA合成,调节UBF活性的蛋白质,CKII(酪蛋白激酶II):可以使UBF C-末端磷酸化,并以此调解rDNA转录。复合物G1期特异的细胞周期蛋白依赖的激酶和细胞周期素CDK4-cylin-D1和CDK2-cyclin-E:可直接磷酸化UBF 484和388位丝氨酸,以利于UBF和polI之间相互作用,并在细胞周期调节中控制rRNA合成。特异生长因子:表皮生长因子(EGF)通过细胞外信号调节激酶(ERK)活化来传递信号能够直接调节UB
4、F活性.磷酸酶:有丝分裂期和G1早期rRNA合成终止是由于UBF去磷酸化失活造成的,这是磷酸酶作用的结果。因此上调rRNA合成的激酶的能力将受限于细胞周期的特殊时期。蛋白磷酸酶:肿瘤抑制子蛋白磷酸酶(PP2A)介导了UBF的去磷酸化。转录起始因子TIF-IA:rRNA合成的波动(发生于影响细胞生长的各种条件下)也与转录起始因子TIF-IA的活性相关。哺乳动物TIF-IA在polI和rDNA启动子的前启动复合物之间起到一个桥梁的作用,RB和p53对蛋白质合成的调节,RB UBF rRNARB是视网膜神经胶质瘤蛋白,为肿瘤抑制子具有调节细胞周期的能力,RB基因在人类肿瘤中经常是遭到破坏的。p130
5、属RB家族,与RB一样可以通过抑制UBF活性影响蛋白质合成。因为UBF与RB/p130结合阻止了UBF招募pol I活化所必需的其它共因子。,P53:肿瘤抑制子p53可以通过直接干扰一种蛋白质复合物(这种蛋白质复合物为rRNA启动子的转录起始所必需)的装配来抑制pol I转录。在共转染分析中野生型p53能够抑制pol I转录活性;而与野生型相比p53裸细胞pol I转录活性提高。肿瘤细胞中RB失活突变通常伴随着p53突变,两种突变对于pol I活性在肿瘤发生中也许具有协同作用。,p53和RB家族成员也表现为对pol III的控制。Pol III负责合成各种各样小的稳态的RNAs,其中包括一些核
6、糖体的组分,例如5SrRNA,还有一些tRNA。与野生型细胞相比,p53和RB裸细胞中的Pol III转录活性是提高的。认为上述两种肿瘤抑制子通过与TF-IIIB直接的、失活的相互作用而负性调节pol III介导的转录。(TF-IIIB为一共活化子复合物,负责pol III介导的转录)。因此,肿瘤细胞中p53和RB的丢失可能是通过异常上调蛋白质合成机器中必要组分而致细胞增殖提高。,由于核糖体合成的提高而产生的效应结果来源于对果蝇肿瘤抑制子突变体brat(脑肿瘤)的研究。brat基因在苍蝇中编码可调节rRNA合成的一种蛋白质。纯合子brat突变的苍蝇可因脑肿大死亡,脑体积可达到正常苍蝇脑体积的8
7、倍,如具有潜在转移能力的恶性视神经瘤。在C-线虫brat纯合子为ncl-1,其对polI/polIII具有直接的负调节作用,并且苍蝇中的brat有能力挽救线虫ncl-1突变表型。这说明此种蛋白质功能在进化过程中是保守的。,Brat-突变肿瘤可以使rRNA合成提高。但是哪一个brat蛋白调节了polI转录活性的精确机制还不清楚。brat突变细胞比野生型细胞更大,他们有增大的细胞核,这与总rRNA产物增加有关。这些结果说明brat突变肿瘤表型将能够引起细胞过渡生长和核糖体合成增加。细胞生长和核糖体功能提高之间的关系通常与转录机器的过渡产生有关。但是是否这是唯一的一种联系还需要进一步确认,因为产生更
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