《新药研究开发》PPT课件.ppt

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1、新药研究与开发概况,制药企业的生命周期,制药企业越来越迫切需要通过提高自身的开发效率和利润来维持企业的增长。保持技术开发的快速、高质量和连续性，对企业的生存是非常重要的。,然而，药物的研究与开发(research and development,R&D)是一个复杂的，高成本，高风险和漫长的过程。一种新药从开发到最终应用到患者，需要大量的人力和财政资源。平均而言，这个过程需要10-15年，开发一种新药的平均费用超过8亿美元。在研发过程中，8000多个化合物中仅有一个能开发成为安全、有效的药物。,Eslicarbazepine acetate(BIA 2-093)is an antiepilept

2、ic drug.It is a prodrug which is activated to eslicarbazepine(S-licarbazepine),an active metabolite of oxcarbazepin.,抗癫痫药物商品名：Zebinix,在生产车间批量生产,候选药物的期临床研究,健康志愿者（期）,（概念）,（上市）,新药创制是一项系统工程，在研究与开发过程中，涉及到多种学科与领域。这些环节的有机配合，可以促进新药研制的质量与速度，使创制的新药更具有安全性，有效性和可控性。,以创新药物为主要任务的药物化学学科，虽然，有机化学和有机合成仍占重要地位，但在策略、原理、途

3、径和手段上已经远远不局限于有机化学的范畴了。药物化学与其他基础学科的关系日益密切，使得学科之间的界限“淡化”了；另一方面，药物化学与药理学（药效学和药动学）毒理学和医学的关系也在新药的研究中不断的循环反馈，形成了相互影响不能分割的整体。,安全、可靠和可控性是药物的基本属性。在一定意义上，这些属性是由药物的化学结构所决定的。显然，构建药物的化学结构是创新药物的新起点和主要组成部分，药物分子设计则是实现新药创制的主要途径和手段。所谓药物分子设计是指通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化学实体（new chemical entities,NCE）的分子操作。,药物研发是一个包含多个步

4、骤的过程，一般可分为两个部分。首先是研究(research)阶段，在此阶段筛选出有活性的分子。第二是开发(development)阶段，将一个分子经过多项严格的测试开发成最终产品。在整个R&D过程中蕴含着一个重要的、非同一般的技能和能力。实际上只有制药企业能够完成R&D整个研发周期。这一事实使制药企业能够驾驭药品研发，并且是药品创新的重要组成部分。,药物的R&D过程中，公开研究（政府和学术界）的贡献，仅限于研究阶段的初期。“基本的或基础研究”能够为进一步“有针对性”的研究提供非常有价值的发现。但是，“应用性研究”是给患者带来新产品的关键步骤。开发仍然是R&D过程中最重要的组成部分，因为它占整个

5、R&D预算的70%。这一阶段包括了大规模的、多期临床试验。药物的R&D过程是动态的。为了获得成功，它需要制药公司连续的投资。他们的人力和财力，专业知识，专门知识和技术，保障了创新药物的研发过程和结果的持续性。,一、药物的发现（drug discovery）药物发现是新药的R&D过程：包括对某种疾病治疗靶点确定的基础研究和可行性分析；先导物体内外检测模型和方法的建立；药理、药代和安全性研究；制剂学研究；专利申请以及人体期、期、期临床研究和上市销售。,对于一个药物的认识，将伴随着药物发现的整个过程。先导化合物通常是通过高通量筛选(High throughput screening,HTS)或其他方

6、法（如文献检索）得到的。最初对其性质了解很少，主要是活性和选择性。之后药物体内动态的性质变得越来越重要，在对其活性进行优化的同时，也应对影响药物分布的性质进行优化。对药物开发成功至关重要的性质，其实在临床开发的早期阶段或临床研究与临床开发的过渡期即已确定。药物的发现可分成3个阶段：探索研究阶段；早期发现阶段；成熟开发阶段。,1.1 探索研究阶段（靶体的发现）探索研究阶段的目的是确定新的治疗靶体或作用机制。历史上，这一阶段主要是通过疾病的表现型与遗传型的比较以及生化过程的解析手段来进行的。而新的突破则往往来源于一些偶然的试验结果。现在随着分子遗传学和蛋白质工学的发展，出现了很多新技术，它对大量新

7、的有意靶体的确定很有帮助。,一旦确定了一个感兴趣的靶体，就需要对它的创药价值进行评价。换句话说，将这一新的概念（假说）转化成药物会有多大困难？许多因素影响靶体的药物价值：该靶体的结构信息有多少？需要开发一个激动剂还是一个拮抗剂？靶体存在于人体的什么部位（细胞内还是细 胞外，是游离的还是结合在细胞膜上的）？可预测临床药效的动物模型是否存在？相关的疾病是急性还是慢性？靶体与疾病的关系有多深？,另一个需要在创药初期就注意的问题是治疗方法的市场价值，是否是既存药物的改良？与既存治疗方法相比有什么潜在的优越性？是一个拯救生命的药物（如癌症）还是一个提高生活质量的药物（如肥胖）？相应疾病的发病率有多少？给

8、药途径是什么？大多数药物化学项目是从确定一种药物的靶点开始的。然后进入实验程序，寻找有设计活性的化合物-先导化合物。,1.2 早期发现阶段（先导化合物的发现）靶体一旦确定，就可以开始早期的研究。在这一阶段应设法证实假说（或靶体）的正确性，以便决定是否值得投入更多的人力和资金。为了达到这一目的，需要建立各种体外评价方法，合成对照化合物或竞争化合物，以及导入药理试验用的基本动物模型。需要指出的是，在这一阶段往往无法完善地去预测临床效果。其原因在于：动物的行为不同于人；动物模型永远只是病人的病理生理条件的简化体。,一旦有了评价方法，就可以着手从企业的化合物库筛选先导化合物。这时候化合物库的大小、质量

9、和化合物的结构多样性将发挥主要作用。高通量筛选中常见的问题是被筛选溶液的稳定性、纯度和化合物的溶解性。溶解性差的问题有时会对筛选结果产生严重影响，因为溶液的浓度比设定的低得多，一旦从高通量筛选得到了目标物质，就需要对其结构和作用加以鉴定和证实。用新配制的溶液进行重复试验，有时还需要进行重新合成，以确定其结构。,1.3 成熟开发阶段（先导化合物的优化）一旦利用对照化合物在适当的动物模型证实了某种治疗概念，就可以着手其他方面的开发工作。这一阶段的主要目的是对先导化合物的活性、选择性、药动学性质以及毒性进行优化。困难之处是很难同时优化上述所有性质，这是因为要找到各性质间的平衡并非易事。例如，活性与渗

10、透性通常是相互冲突的。这主要取决于以下化学限制：亲和性可通过氢键的给体或受体原子来增加，而这一化学修饰通常却限制了渗透性（包括口服吸收）。,另一例子是亲和性与溶解性之间的平衡，在先导化合物的优化过程中，增加化合物的亲脂性通常可提高亲和性，但同时又会降低化合物的溶解性，从而不利于药物的分布。,以前，研究的早期阶段主要集中在优化化合物的活性和选择性，而把药动学性质和毒性的优化放在研究的后期阶段。这种做法的主要缺点是当进行ADME(absorption,distribution,metabolism and excretion)性 质的优化时，通常会发现此时要对化合物结构进行改变已为时过晚。现在大家

11、都在设法同时优化化合物的ADME性质和活性。这种新的战略要求开发出新的研究方法，它既要考虑到利用高通量筛选，又要考虑到新药开发过程中对药物物质的性质的要求。,因此，最好制定出优化的顺序与决策的流程图（即那些筛选工作已经做了，下一步或同时要进行那些工作，什么时候开始等等）。由于大多数药物候补物的溶解性较差，所以即使在药物发现的早期阶段，往往已有必要进行初步的剂型研究，尤其当剂量比较大时（5mg/kg），这种研究对在动物模型得到良好的量效关系是非常重要的。理想的剂型是其赋形剂成分对动物模型本身不产生影响，并在反复给药时保持稳定。,人们通常在新药开发的这一阶段就申请了专利，保护其发明和/或用途，在什

12、么时候申请专利需要综合考虑，过早会使产品面市后保护期过短，过晚则面临竞争的危险。,1.4 临床前研究（临床开发的过渡阶段）最初只需合成数毫克化合物就进行体外实验，当发现了感兴趣的化合物，则需对其进行重新合成，合成较多的量（100mg500mg）用于动物实验；最后，只有极少数化合物被选择进一步开发，这时样品的需要量也更大（1100g）。当开始对药物的性质进行更详细的研究时，有时会出现一些令人失望的结果。例如，当对不同批号样品的结晶性和多晶型现象进行研究时，通常会发现不同批号间的某些物理化学性质，如溶解度，会发生巨大变化（如降低10倍）。,一种药物物质可能有多种晶型（或假多晶型），这就需要对它们的

13、物理化学性质（如溶解度、稳定性、吸湿性、溶解速度）进行分别研究。形成水合物或溶剂化物是开发早期阶段遇到的另一个问题。其他的在开发早期阶段并不重要，但后来变得越来越重要的性质，如化合物的粘着性，会导致化合物在各种管道壁的被动吸收中严重损失，特别是对高脂溶性化合物，会造成剂量的不稳定。,目前的难题是许多对药物开发很重要的药物物质性质，只有在快进入临床开发的阶段才被发现。这一阶段要对药物分子结构进行变换已为时过晚。将来，希望能在更早的阶段确定药物物质的这些性质，以便药物化学家可以对药物分子进行改造。一个有化学或药物化学硕士学位的毕业生在制药公司中应精通不同领域的技术，比如药物发现、药物设计、质量控制

14、、放射合成和工业生产。,1.5 实验剂型的决定（创造性阶段）1.5.1 对口服剂型的基本观点 许多重要和不重要因素决定了化合物的生物利用度，决定了药物物质在血液循环和靶组织中的浓度和停留时间。Pfizer（辉瑞）五原则，可帮助大致推测化合物在口服吸收中潜在问题。在这一阶段，还要确定什么剂型最适合将要处方的病人。logP3及0；在CaCo-2模型中的渗透性优于对照物甘露糖醇；化合物在室温条件下对水和氧具有稳定性；预测临床剂量少于500mg；剂量系数小于20。,CaCo-2细胞膜型是一种药物离体口服特性筛选模型，广泛用于药物在小肠吸收的评价和各种转运机制研究中。,1.5.2 制剂的目的是什么？制剂

15、的主要目的是为了给药准确、保持化合物的物理和化学性质的完整性。另外，还可以保持化合物的分散度或在赋形剂中的晶型，以确保药物所规定的溶解性。下图显示了一个从原药到实验室剂型，再到工业剂型所需要考虑的主要因素。在开发的早期阶段：主要是设法理解和掌握哪些基本因素，以便建立一个有效、通用和可靠的配方原则。在开发的后期阶段：主要是研究、掌握以及证实哪些相关因素，最好在决定了药物物质的质量的同时或稍后即着手这一研究。,与口服配方/剂型有关的主要因素,制剂的目的仅在很少情况下是为了改进药物的吸收（主要是与理化性质有关的被动扩散），尽管在很多的情况下人们试图用特定的配方去挽救或弥补化合物不利的理化性质。一个好

16、的制剂原则，应该始终立足于临床预想剂量，结合化合物的理化性质加以考虑。另外，还有其他生物因素，例如在肝脏、GIT-组织及皮肤中的代谢和在胃肠道、脑或癌组织中的主动转运系统，也会影响化合物的生物利用度，误导对剂量的预测。这种影响对吸收、溶解度、溶解速度、游离浓度和渗透性等理化参数值较低的化合物，必须予以特别注意。,可以通过预测剂量来选择给药途径，因为每种给药途径都有一个最大运转上限，从下表可以大致了解不同给药途径的剂量。,1.5.3 制药企业的药物开发,随着信息交流的自由化，科学技术的进步以及来自卫生管理部门的压力，药物的开发主要集中在以下三个方向：“基于证据的药物开发”、节约开发费用、提高开发

17、速度。下图是药物开发主要阶段的一般示意图，图中表明了新药开发过程中各开发阶段所需的平均时间以及成功的可能性。,由于期临床试验要花费大量资金，因此，最近很多制药企业在进行期临床试验之前，要进行严格的选择，只选择最适当和最有前景的项目进行期临床试验。下列表格中的内容反映了对研究、开发及市场/商业活动早期阶段的综合判断。,判断是继续还是停止决定的标准和数据,关键途径,药品研发各阶段的成本分配情况是，临床前试验占27.3%；临床试验占49.0%，其中期试验占7.4%，期试验占13.1%，期试验占28.5%；批准上市占5.1%；期临床占13.4%；其他占5.2%。,欧洲医药研发投资增长乏力 199020

18、08年仅增长3.5倍,19902008年，美国研发投资增长了5.6倍，但欧洲仅增长了3.5倍。,我国制药企业对新药研发也越来越重视，对新药研发的投资力度显著加大，这主要表现在申报项目的增加和新药种类的增多上。另外，生物技术的进步也带动着生物制药产业的快速发展，如基因重组细胞因子、单抗、基因治疗、疫苗等已经成为新药研发的重点。但是由于新药研发投入较大，项目的成败对企业的发展至关重要。国内企业在新药品种研发课题选择的科学性和合理性上同国外相比还有差距。但总体看来，我国新药投资的主体来源正在形成以企业为主导的新格局。广州药业集团“十五”头3年科技投入达7.73亿元，占销售收入的6.51%。,在国外，

19、10块钱的药，起码由药厂收回了8块钱或者9块钱，然后药厂再拿2块钱投到新药的研发中去。可是在国内，卖10块钱的药，药厂收回平均只有3元左右。在国内6000多家药厂中，大约1/3是亏损的，1/3是持平的，1/3是微利的。而在这3元当中能拿出5毛钱到一块钱投入到新药研发的只有2000多家能获取微利的药厂。若平均到全国新药研发投入里面，那只能占到销售额的12。,二、关注全球研发策略调整新动向,全球研发策略调整新动向由于R&D的低效率，使得不少跨国公司调整研发策略 有一个现象在强烈地提醒我们：跨国药企把研发中心移师中国，加速研发本土化进程。近年来，继诺和诺德第一家（2001年1月）在中国北京设立开发中

20、心后，阿斯利康、礼来、罗氏纷纷在上海浦东建立R&D机构，葛兰素史克在天津建立非处方药的研发中心、欧加农在南京建立各自的研发中心。2009年6月清华与拜尔联手成立创新药物研究中心。由清华大学医研院、生物系、医学院及化学系的相关研究人员联合组成。旨在整合研究力量，统筹资源条件，加强技术合作。,2005年10月31日，全球最大的制药商辉瑞公司宣布，该公司在中国南部的世界级研发中心正式落沪。目前拥有350名员工。为辉瑞全球的生物及化学制药研究与开发项目提供支持。2009年11月25日报道，辉瑞（中国）研发公司与武汉国家生物产业基地建设管理办公室于近日签署合作备忘录。将在武汉光谷生物城（武汉国家生物产业

21、基地）建立一家研发中心。,辉瑞在上海、武汉成立研发中心,2008年10月，世界著名制药企业美国礼来全球研发中国总部正式成立。设在上海的这个组织将成为一支科研管理和风险投资的团队，旨在寻找、促进和管理同国内公司和学术机构的合作，主要负责管理外包的和风险共享的研发项目，备选药物和研究技术的相互转让，以及整个中国医疗领域的风险投资。同年11月，礼来公司还与和记黄埔医药（上海）有限公司签署了一项合作协议，双方将共同开发新型癌症靶点新药。,礼来,瑞士诺华公司在上海建立新药研发中心 2009年11月3日报道，瑞士诺华公司将在未来五年投资十亿美元，在上海建立全球第三大研发中心，开展针对中国高发疾病治疗新药的

22、基础研发。诺华公司是全球最大的制药企业之一，去年净销售额达415亿美元。截止目前，该公司已在上海投资设立了四家企业。诺华全球第三大研发中心将在诺华(中国)生物医学研究有限公司的基础上扩建而成，建成后将成为上海最大的外资研发中心。,葛兰素史克研发中心2007年落户上海，该中心侧重于圣经退行性病变的研究，目标是多发性硬化并帕金森病和阿尔茨海默氏病等严重疾病的新药开发，承担着探索开发新型药物的重大责任。在全球12个国家设立了32家研发基地，拥有1.6万多名雇员，每年研发投入35亿英镑（相当于64亿美元）。在发现新药方面，葛兰素史克已在药物库140万种化合物中找到潜在药物；在药物研发方面葛兰素史克在临

23、床研究上有158个项目。,欧洲药业巨头葛兰素史克(GSK),赛诺菲-安万特公司在2006年10月在中国设立了研发中心。塞诺菲-安万特在积极地进行人员扩张，并即将在中国建立赛诺菲-安万特学院，对公司内部员工提供全面系统的技能培训。以快速提高员工的工作技能。赛诺菲-安万特2010年10月收购BMP太阳石，借助合并广泛进入中国三四线城市。11月与杭州民生健康药业有限公司合资，正式进军充满活力的中国非处方药市场，被认为是在中国市场发展的一个重要里程碑。,赛诺菲-安万特,2005年南京欧加农实现销售额1500万欧元，增幅是31%，这在全球欧加农生产基地中是增长最快的。欧加农的产品在中国市场潜力巨大，总部

24、已经计划给中国追加投资。同时欧加农每年销售额的20%会投入到研发当中，总部计划与中国的科研机构合作，筹备在中国建立研发中心。,国际欧加农,阿斯利康在华打造总部外最先进研发中心 2009年9月9日，集中国总部、药物研发、市场营销及部分亚太总部职能的阿斯利康(中国)张江园区在上海张江高科技园区奠基。阿斯利康张江园区耗资一亿美元，建成后将占地2.67万平方米。园区将分两期竣工，第一期包括中国区业务总部办公楼、培训中心及部分亚太、全球职能中心。第二期为阿斯利康中国创新研究中心新址，工程将于2012年底完工，该研发中心是阿斯利康在英国总部以外最先进的研发中心。阿斯利康公司与中国合作广泛。目前，阿斯利康已

25、和中国十五家医院，七家大学及医学研究院建立了深入合作关系。今年五月，阿斯利康与中国呼吸疾病国家重点实验室建立合作研究基金，进行慢性阻塞性肺病的基础研究。,罗氏研发中心落户浦东张江高科技园区 2004年罗氏中国研发中心是罗氏继欧洲、美国和日本之外的第五个研发中心，也是其第一个设在发展中国家的研发中心。研发中心首期投资数1100万美元，主要致力于药物化学的研究，初期重点为基本化合物结构和重要化合物库的研究。2007年罗氏在华成立全功能药品开发中心这意味着罗氏率先在华完成了药物研究、开发、生产和销售等医药产业链的完整布局。,1.跨国制药企业实施全球化经营战略的需要 跨国制药企业的全球化战略，是指跨国

26、制药企业以全球市场为目标，着眼整体利益和长远利益，通过在全球范围资源配置，实现其全球利益最大化。跨过制药企业在我国投资研发中心是其全球战略的一部分，其终极目标是将在我国的生产制造、研发和运营销售与其全球网络接轨，实现一体化运营。,为什么跨国制药企业要加大在华研发的投资？,2.我国医药市场发展潜力巨大 我国是一个日益庞大的医药消费市场，以每年15%20%的速度发展。据有关分析预测，我国医药市场将在2020年达到1200亿美元。如此大的吸引力，自然令跨国制药企业心动不已。因此，研发出更多适合我国市场的产品、抢占更多的市场份额已就成为跨国制药企业不言自明的市场战略。,3.我国具有研发成本低的优势 首

27、先我国研发人才“质优价廉”；其次，在我国成立研发中心，可以让政府及相关部门提前接触、评价新药，从而缩短新药报批至获批的时间，变相的降低了一部分成本。此外，我国临床成本低，一般而言，新药研发费用、时间的70%以上用于临床研究。有数据表明，在我国进行临床试验费要比在欧美国家低约30%。这样总体算下来，节约的研发成本就很可观，同时加快新药在中国的上市速度。,4.我国研发资源丰富 事实上，跨国制药企业研发中心只是带着一粒种子而来，然后在我国的各种资源条件，让这粒种子成长为大树。也就是说，我国的科研部门、科研成果、科研人员都有可能成为其利用的资源。不仅如此，我国有大量的患者样本，也会让临床试验中样本采集

28、非常便捷，且统计数据完善，从而极大加速试验进程。此外，我国有些领域已经拥有雄厚的科研基础，像基因研究已属于全球领先地位。加之我国拥有56个民族，人口众多，疾病谱广泛，拥有丰富独特的疾病资源，这些都是跨国制药企业研发中心所看中的资源优势。,5.我国政府提供优惠政策为跨国制药企业创造了良好的外部环境 我国政府已经认识到吸引跨国制药企业在华成立研发中心的重要性，陆续出台了一些鼓励政策。还有知识产权保护的日益完善对跨国制药企业增加在华研发投资有很大的激励作用。,跨国制药企业在华研发投资的主要形式1.独资型 成立独资研发中心是跨国制药企业在华投资的最成熟、最集中、最高级的形式，也是其在华研发活动的核心及

29、研发投资本地化的具体表现。已先后有诺和诺德、阿斯利康、礼来、施维康、罗氏、葛兰素史克等多家跨国制药企业在我国成立了独资研发中心。这有利于其保护核心技术秘密，保持总部对研发机构直接并严格控制，其主要任务是研究公司长期发展所需的关键技术。,2.部门业务型 在独资企业具体业务部门或合资企业内部成立的研发部门进行研发活动，其主要从事与生产密切相关的技术开发工作，与企业联系密切，但与总部联系较弱。,3.知识协作型 与我国的大学、科研机构合作，进行入项目委托、建立培训中心、合资建立联合研究中心等研究活动。例如，上海药物研究所与葛兰素史克合作建立的重组化学实验室，中国国家人类基因组南方中心与罗氏公司合作进行

30、糖尿病和精神分裂症的研究等。,跨国制药企业加大在华投资引发的双刃效应,对我国医药研发产生的积极影响 跨国制药企业在我国设立研发机构，对我国医药产业技术水平的提高和研发能力的增强具有明显的促进作用，主要体现为各种直接或间接的技术溢出效应。所谓技术溢出是指通过技术的非自愿扩散促进东道国的技术水平和生产力水平的提高，是技术扩散的外部效应。,带来先进的研发模式 研发中心开展项目研究必然会带来产品开发技术，从而带动整个研发链上的所有环节，如原始化合物的筛选合成、药物结构修饰、临床控制、患者样本的采集、病例分析以及非临床实验规范等，这使得先进国家药品研发的法规与程序都可以被国内企业更多地了解，这不仅有利于

31、完善我国的药品研发制度，更有利于企业走向国际。,减少人员流失，培养我国的研发和管理人才 跨国制药企业在我国设立研发机构有着优越的研发环境和诱人的薪金水平，不仅能够抑制我国科技人才的外流，而且能够吸引海外留学生和华人学者回国从事科研工作，因而在一定程度上留住了我国的人才。我国的科技人员基础好但缺乏面向市场的能力，通过跨国制药企业的市场培训，给其带来份丰硕成果的同时也改善了我国科技人员的市场化素质。,弥补研发投入的不足，使企业成为研发主体 跨国制药企业在我国研发投资扩大了我国研发资金来源，弥补了我国研发资金的缺口。同时，随着跨国制药企业在华研发机构的设立，必将提高其产品的技术含量，使其在我国市场上

32、获得更强的竞争力。,技术溢出效应很有限 跨国制药企业在华设立研发机构的同时产生技术溢出效应，主要有三种途径：通过市场竞争和技术示范，促进研发水平提高；与其在产业链上的企业合作，促进相关企业技术水平提高；通过接受其培训人才流动，产生技术外溢。跨国制药企业核心技术仍然被保留在总部，许多药品的活性成分仍在本国生产；国内企业在生产规模、技术管理水平、内部治理结构等方面的缺陷影响技术吸收的效果；我国金融市场不健全，融资渠道不畅，导致很多再扩过制药企业工作的技术人员难以离开跨国企业而独立创业。,对我国医药研发产生的消极影响,人才流失由海外转向国内流失 跨国制药企业在华研发机构的设立，减少了国内人才流向国外

33、，但同时也出现了国内研发人才向跨国制药企业在华设立的研发机构单向流动，从而使国内的研究力量遭受损失，而且国内的研究积累也有可能随着主要人员的流动而被带入跨国制药企业，从而对国内企业造成极大冲击。,给我国中药研发带来了巨大压力 不少跨国制药企业在华研发中心在项目实施过程中出现了新的趋势，在筛选新药时开始更多关注我国的中药材和中药产品，从中药产品中提取有效成分，研制出新的化学药品已提上跨国制药企业的研发日程。这就给国内的中药研发带来了巨大的压力。,新药研究与创新中的五种类型创制新颖的分子结构类型突破性新药研发；创制“me-too”新药模仿性新药研究开发；已知药物的进一步研究开发延伸性新药研究开 发

34、；（注重1.5次开发，用手性技术分离和提纯药物 特定对映异构体，开发前体药物）；现有药物的药剂学研究开发发展制剂新产品；现有药物的新用途研究具新适应症药物的开发；应用现代新技术对产品的生产工艺进行避专利工艺 研究。,新药研究与创新中的五种类型 创制新颖的分子结构类型突破性新药研发；创制“me-too”新药模仿性新药研究开发；已知药物的进一步研究开发延伸性新药研究开发；（注重1.5次开发，用手性技术分离和提纯药物特定对映异构体，开发前体药物）；现有药物的药剂学研究开发发展制剂新产品；现有药物的新用途研究具新适应症药物的开发；应用现代新技术对产品的生产工艺进行避专利工艺研究。,模仿性创新仍是重要的

35、新产品RD手段,新药的研制有两种思路：一种是独创某种新药，并不是做已有药品的结构改造，这就是自主创新。另一种即是模仿性创新：模仿性创新是指企业模仿率先创新者的创新构思和创新行为，吸收率先创新者成功的经验和失败的教训，购买或破译率先创新者的技术秘密，并在此基础上改进完善，进一步开发，在工艺设计、质量控制、成本控制、生产管理、市场营销等创新环节的中后期阶段投入主要力量，生产出在疗效、质量、价格方面具有竞争力的产品，与其他企业包括率先创新企业进行竞争，以此确立自己的市场竞争地位，获取经济利益。模仿性创新是一种十分普通的创新行为。一项成功的率先创新总要引来许多后续的模仿跟进者，通常模仿跟进者的创新成果

36、又会被进一步模仿。,Metoo药“沿用”了创新药物的研发思路、作用机理和作用靶点，却在化学结构上进行了一定的创新，规避了专利侵权。利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果，在分析已知药物的化学结构的基础上，设计合成该药物的衍生物、结构类似物和结构相关化合物，并通过系统的药理学研究，所产生的新药与已知药物比较，具有活性高或活性类似等特点的新药称为“模仿(metoo)药”，有别于完全照抄他人化学结构的“仿制药”。,在医药行业中，1975至1994年的20年间全世界新上市的1000多个新化学实体（NCE)的76%为模仿性创新，尤其是日本医药产业的发展充分证明了模仿性创新的目的性强、投资少、周期短、

37、成功率高等特点，充分证明模仿性创新作为新药研究十分成功的的策略。模仿性创新是多数企业在发展初期或创新能力较弱时的合理选择。,企业在享用免费的期满专利时，勿忘在期满专利基础上作二次开发，争取形成创新的医药专利，以获取更大的利润空间。例如，积极开发到期专利药品的新的适应症，形成新的医药用途专利。开发到期专利药品与其他药物联用产生协同作用或者降低联用药物毒副作用的药物组合专利。利用新的辅料的出现开发具有优异性能的药物制剂专利，或者进行药物剂型改造，或将期满专利药制备成新的药物剂型。,新药研究与创新中的五种类型 创制新颖的分子结构类型突破性新药研发；创制“me-too”新药模仿性新药研究开发；已知药物

38、的进一步研究开发延伸性新药研究开发；（注重1.5次开发，用手性技术分离和提纯药物特定对映异构体，开发前体药物）；现有药物的药剂学研究开发发展制剂新产品；现有药物的新用途研究具新适应症药物的开发；应用现代新技术对产品的生产工艺进行避专利工艺研究。,注重1.5次开发 日本的做法值得仿效。他们对专利进行仔细研究，将国外的新药加以改造修饰，成为自己的新药。例如，日本武田公司就曾将美国的奥美拉唑改造为兰索拉唑，两药主链相同而支链不同。日本三共药业将默沙东的辛伐他汀结构中含有的内酯环，改造为羟基酸，形成普伐他汀，使之成为水溶性药物，效果更好。这种方式既可缩短研发周期，投资较少，成功率又较高，也适合我国目前

39、的研发状况。,普伐他汀,辛伐他汀,Over the counter非处方药,减少损失的策略 在专利到期前几年，a.改良原创药；b.改变药物释放系统；c.在专利到期的当年即转化为OTC;d.开发复方制剂。例如先灵葆雅的氯雷他定2002年专利到期；利用其活性代谢物，开发成前体药物-地氯雷他定（DCL）其活性代谢物DCL的专利在2004年；DCL的使用方法专利要到2014年。例如阿斯利康的罗塞克（澳美拉唑）2001年专利到期，该公司就推出左旋奥美拉唑（埃索美拉唑）。（手性药物的合成和拆分也是创新）,做成复方制剂 制药企业为了弥补药品专利期满带来的损失，将专利到期的两种以上的药物组成复合药物，避免仿制

40、药的竞争。辉瑞曾经把降脂药立普妥和降压药络活喜结合成一种新药：Caduet，并获得FDA的批准，此举旨在避开络活喜面临的专利到期问题。辉瑞的另一种药物西替立嗪Zyrtec-D是一种复方制剂，含有缓解充血药伪麻黄素，于2002年1月被FDA批准，该复方的专利保护期延伸到2016年，而Zyrtec的专利已于2002年到期。还有最近批准了将罗氏的罗赛汀和安万特的泰索帝药物结合使用，治疗转移性乳腺癌等。,新药研究与创新中的五种类型 创制新颖的分子结构类型突破性新药研发；创制“me-too”新药模仿性新药研究开发；已知药物的进一步研究开发延伸性新药研究开发；(注重1.5次开发，用手性技术分离和提纯药物特

41、定对映异构体，开发前体药物）；现有药物的药剂学研究开发发展制剂新产品；现有药物的新用途研究具新适应症药物的开发；应用现代新技术对产品的生产工艺进行避专利工艺研究。,新剂型的研发优势开发新剂型创新产品的研发周期短，一般开发期只需半年至两年。投入相对较少，开发剂型所需费用不多，主要资金投入用于购买新的生产设备。风险小，因药品的疗效早已得到确证，在药品成分不变的情况下改变剂型，不会产生新的不良反应。市场回报快。,新药研究与创新中的五种类型 创制新颖的分子结构类型突破性新药研发；创制“me-too”新药模仿性新药研究开发；已知药物的进一步研究开发延伸性新药研究开发；（注重1.5次开发，用手性技术分离和

42、提纯药物特定对映异构体，开发前体药物）；现有药物的药剂学研究开发发展制剂新产品；现有药物的新用途研究具新适应症药物的开发；应用现代新技术对产品的生产工艺进行避专利工艺研究。,具有新适应症药物的开发 已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症；1（6）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。3（4）例如：阿司匹林的新用途。,新药研究与创新中的五种类型 创制新颖的分子结构类型突破性新药研发；创制“me-too”新药模仿性新药研究开发；已知药物的进一步研究开发延伸性新药研究开发；（注重1.5次开发，用手性技术分离和提纯药物特定对映异构体，开发前体药物）；现有药物的药剂学研究开发发展制剂

43、新产品；现有药物的新用途研究具新适应症药物的开发；应用现代新技术对产品的生产工艺进行避专利工艺研究。,一类新药 未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及 其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构 体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适 应症。,二类新药 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。三类新药 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和

44、/或改变该制剂的 剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。,四类新药 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元 素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。五类新药 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。六类新药 已有国家药品标准的原料药或者制剂。,近年来国内新药研究与开发的现状“十一五”期间，新药研究开发关键技术研究项目针对化学药、中药和生物技术药新药研究开发、药物大品种技术改造和新药产业化发展的关键环节，

45、国家和地方共投入经费近10亿元，力求突破一批制约创新药物研究开发的关键技术，加速新药创制的进程。,目前，我国生物医药领域相关国际论文的数量达到国际第三位；专利发明的申请数位居国际第三；医药工业产值达10832亿元，同样跻身世界前三。其中，对照“十一五”目标，我国申请国外专利864项，比原计划超额192%；取得国外授权211项，比原计划超额125%；取得新药证书和提出新药申请共40项，比原计划超额完成33%。创新能力的大幅度提高，为民生的改善和医药工业竞争能力的提高发挥了重要的作用。,河北省共承担新药专项课题20项，几乎全部课题都以企业牵头承担。华北制药集团未来将投入110亿元，用于新药的开发与

46、生产。在新药研发上，华药集团已建成总数达5万株以上的药用微生物菌种资源库和总数10万以上的微生物代谢库，发现了100多个为世界首次发现的新结构活性化合物。在抗耐药菌感染和抗排斥药物方面，有10个品种实现了产业化，成为全球掌握免疫抑制剂类药物生产技术最全的企业。在生物技术药物生产上，正在建设我国规模最大、年产吨级以上的重组蛋白生产基地。,石家庄制药集团共投入14亿元用于新药研发经费，是专项中央财政支持经费的14倍。研发队伍达1200多人，科研用房面积达30000平方米以上。在专项支持下已有7个项目获得新药证书和生产批件。,以岭药业集团在专项支持下，已有9个国家专利新药进入市场，8个进行新药研究，

47、10个完成临床前研究，30多个在研项目，预计2020年专利新药工业总产值将达到100亿。目前主要产品通心络年销售额达10亿元，莲花清瘟胶囊达到5亿元，参松养心胶囊达到4亿元。未来5年，我国医药产业产值将翻一番，由1万亿元上升到2万亿元，规模有望达到世界第2位。重大专项正引领和推动我国从医药大国向强国跨越。”,2010年2月25日，在南京举行了科技部、卫生部、国家食品药品监督管理局、中医药管理局四部门和江苏省共同推进泰州中国医药城建设启动仪式。科技部将与有关部门一道，进一步加大对泰州医药城建设的支持力度，从人才引进、平台建设、项目支持、国际合作等方面加大支持力度，为泰州医药城建设营造良好的发展环

48、境。,2010年5月31日，李源潮强调，中国医药城已经抓住了创新的先机，要抢抓产业化、资本化发展的先机，成为产业化的基地、资本化的源泉。在引进创业、研发人才的同时，要大力引进产业化和资本化人才；在搞好创业、研发机制的同时，要想办法搞好产业化和资本化机制；在做好创业、研发服务的同时，要考虑产业化和资本化服务，力争早日实现4个“1000”和“中国第一、世界有名”的目标。（5年内集聚1000名领军型人才、落地申报1000项左右医药创新成果、引进1000家以上研发机构和高科技企业、实现1000亿元以上销售收入，争取进入国家级开发区第一方阵。）,2010年11月，中国医药城内已集聚了56家国内外知名大学和医药研发机构的研发人员，集聚了300多个知名药企和高端项目在此落户，300多项“国际一流、国内领先”医药创新成果落地申报。江苏美时医疗技术有限公司创业团队主要来自美国哈佛大学、哥伦比亚大学等国际知名大学，自主研发的高温超导射频线圈技术，实现了医学磁共振成像技术的重大突破，技术居于世界先进地位。江苏北科生物科技有限公司实现干细胞治疗技术在疾病治疗上的成功应用，目前正式投入运营的100万人份干细胞，为亚洲地区最大的干细胞库。,