《抗恶性肿瘤药物》PPT课件.ppt

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1、第47章 抗恶性肿瘤药物,Antineoplastic Agents,使用教材：杨宝峰主编药理学（六版）(人卫版),内容提要一、抗恶性肿瘤药二、影响免疫功能的药物,学习目标：1.熟悉肿瘤细胞增殖周期动力学及其临床意义。2.掌握抗癌药物作用的细胞生物学机制与生化 机制及共同的不良反应。3.了解肿瘤细胞的耐药机制。4.熟悉各类抗癌药的主要适应证及用药原则。5.了解影响免疫功能的药物。,概 述,肿瘤的发病情况 目前治疗措施：化疗、放射、手术、中医、免疫疗 法、基因治疗、肿瘤疫苗、抗体,药理学基础,一、抗肿瘤药作用机制,（一）抗肿瘤作用的细胞细胞生物学机制,肿瘤细胞的特点：,与细胞增殖有关的基因被开启

2、或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体控制的无限增殖状态。,1、增殖细胞群-治疗靶向增长迅速的肿瘤,其GF较大,对药物敏感。2、非增殖细胞群,肿瘤细胞的组成：,包括静止期细胞、无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡细胞三部分，其中静止期细胞对药物不敏感,是肿瘤复发的根源。,GF(growth fraction)生长比率:增殖细胞群在全细胞群 中的比率。,增殖周期中的细胞分期：1.DNA合成前期（G1期）：DNA的合成准备时期2.DNA合成期（S期）：DNA复制的时期3.DNA合成后期（G2期）：为有丝分裂作准备4.丝状分裂期（M期）：细胞一分为二,细胞增殖动力学,（

3、二）抗肿瘤作用的生化机制,1.干扰核酸的生物合成：通过阻止DNA合成，抑制细胞分裂增殖，而使肿瘤细胞死亡。,2.直接影响DNA的结构与功能：通过破坏DNA 结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA的复 制和修复功能。,3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过 程，阻止mRNA的形成。,4.干扰蛋白质合成与功能：药物可干扰微管装配和纺锤丝形成，干扰 核蛋白体功能，影响氨基酸供应。,药物可通过补充或拮抗调节体内激素平 衡，从而抑制某些激素依赖性肿瘤。,5.调节体内激素平衡：,二、抗肿瘤药的分类,周期非特异性药物 对增殖周期各期,选择特异性不强,其量效曲线 呈指数直

4、线型，如烷化剂、抗生素、铂类等。周期特异性药物 能够特异性的作用于增殖周期中某一时相的 肿瘤细胞,量效曲线呈渐进线型。如作用于S 期的抗代谢药物和作用于M期的长春碱等。,根据作用周期或时相分,其它,（1）影响核酸合成(抗代谢药);,抗肿瘤药的分类,根据抗肿瘤作用的生化机制,（2）直接破坏DNA结构和功能;,（3）干扰转录过程阻止RNA合成;如多柔比星、放线菌素D 等。（4）影响蛋白质合成与功能；如长春碱类、紫杉醇类、三尖杉生 物碱类、L-门冬酰胺酶等。（5）影响体内激素平衡;如糖皮质激素、雌激素、雄激素、选 择性雌激素受体拮抗药-他莫昔芬。（6）其它。,抗肿瘤药的分类,根据药物化学结构和来源分

5、,烷化剂：氮芥，环磷酰胺 抗代谢药：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羟基 脲，阿糖胞苷 抗肿瘤抗生素：阿霉素，丝裂霉素 抗肿瘤植物成分药：长春新碱，喜树碱 激素类药：地塞米松，他莫昔芬 其它药物：顺铂，门冬酰胺酶，干扰素,全身性肿瘤 如：造血系统恶性肿瘤 白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤 2.某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒 癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌。3.作为放疗和手术后的巩固和辅助治疗 4.晚期、广泛转移、复发性肿瘤姑息疗法,三、抗肿瘤药的适应征,耐药性毒性反应大,四、化疗的存在的问题,天然耐药性（natural resistance）：对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞

6、一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。获得性耐药性（acquired resistance）：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。,五、耐药性及耐药机制,多药耐药性（multidrug resistance，MDR）多向耐药性（pleiotropic drug resistance）：是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。,耐药机制：1、改变跨膜转运机制 使药物不能通过正常方式到达肿瘤细 胞的作用部位。2、产生特殊的膜蛋白 如糖蛋白，加速药物从细胞内泵 出细胞外。,3、改变代谢途径 使药物作用靶点发生变化，失去抗

7、 代谢作用。4、产生耐药基因 其表达产物可修复药物损伤的DNA，使障碍肿瘤细胞凋亡。,（一）近期毒性之一 共有的毒性反应 骨髓毒性白细胞，血小板减少 特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶 胃肠毒性 恶心、呕吐（尤其是烷 化剂，抗代谢药多见）毛囊毒性皮肤及毛发损害，脱发,六、抗肿瘤药的不良反应,（二）近期毒性之二 特有的毒性反应 肾毒性及膀胱毒性 环磷酰胺（出血性膀胱炎）肺毒性：博来霉素，环磷酰胺 心肌毒性：阿霉素，柔红霉素，顺铂 神经毒性：长春新碱 耳毒性：顺铂 免疫抑制、肝毒性,（三）远期毒性 不育、致突变、致畸 致癌：第二原发性肿瘤,七、抗恶性肿瘤药的用药原则,临床上可根据抗肿瘤药物的作用机制

8、和细胞增殖动力学，设计出联合用药方案，以提高疗效，延缓耐药性的产生，减弱药物毒性等。,一般原则如下：1根据细胞增殖动力学规律增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动其余G0期细胞进入增殖周期。继用周期特异性药物杀死之。,相反，对生长比率高的肿瘤如急性白血病，则先用杀灭S期或M期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。待G0期细胞进入增殖周期时，可重复上述疗程。,2从抗肿瘤药物的作用机制考虑不同作用机制的抗肿瘤药物合用可能增加疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用。,3从药物的毒性考虑多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松

9、、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效。,4从抗瘤谱考虑胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。,这类药物又称抗代谢药，它们的化学结构与核酸代谢的必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此，能特异性地干扰核酸代谢，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。主要作用于S期，属周期特异性药物。,一、干扰核酸生物合成的药物,常用抗肿瘤药,共性：主要干扰DNA合成，也能抑制RNA合成，从而抑制蛋白质合成，瘤细胞可通过改变代谢途径，对药物产生耐药性。选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。,目前较

10、常用的药物有：1.二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤（MTX）2.阻止嘧啶类核苷酸形成的药 5-氟尿嘧啶（5-FU）3.嘌呤核苷酸互变抑制药 6-巯基嘌呤（6-MP）4.核苷酸还原酶抑制药 羟基脲（HU）5.DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷（Ara-C）,二、影响DNA结构与功能的药物,1.烷化剂 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。抗瘤谱广,选择性高 作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤 DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能损害/细胞死亡。,2.破坏DNA的铂类配合物,3.破坏DNA的抗生素类,4.拓朴异构酶（I或II）抑制

11、药,三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物,四、干扰蛋白质合成与功能的药物,五、调节体内激素平衡的药物,影响免疫功能的药物,免疫系统的主要生理功能是识别、破坏和清除异物，以维持机体的内环境稳定。当免疫功能异常时，可出现免疫病理反应，包括变态反应（过敏反应）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。,免疫应答反应分：感应期 是巨噬细胞和免疫活性细胞处 理和识别抗原阶段；增殖分化期 是免疫活性细胞被抗原激 活后分化增殖并产生免疫活性物质的阶段；效应期 致敏淋巴细胞或抗体与相应靶 细胞或抗原接触，可产生细胞免疫或体液 免疫效应。,影响免疫功能的药物：1、免疫抑制药（immunosuppressiv

12、e drugs）2、免疫增强（immunopotentiating drugs）,一、免疫抑制药,共同特点：缺乏选择性和特异性，对正 常和异常免疫反应均有抑制作用；对初 次免疫应答反应的抑制作用较强，对再次 则弱；药物作用与给药时间、抗原刺激 时间间隔和先后顺序密切相关；多数有 非特异性抗炎作用。,1.器官移植:防止排斥反应，有良好的治疗效果,2.自身免疫性疾病:只能缓解症状,不能根治,免疫抑制药的临床适应证及评价,感染致癌致畸及不育,免疫抑制药的共同不良反应,主要药物：环孢素，他克莫司，肾上腺皮质激素类，抗代谢药（硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、6-巯 嘌呤），烷化剂（环磷酰胺），抗淋巴 细胞球蛋白，霉酚酸酯，莱氟米特。,二、免疫增强药,特点：增强机体特异性免疫功能。主要用途1.免疫缺陷病2.慢性感染性疾病3.肿瘤的辅助治疗药。,主要药物：免疫佐剂，干扰素，依他西脱，胸腺素，转移因子，左旋咪唑，白细胞介素2，异丙肌苷等。,