《手性配体实验答辩》PPT课件.ppt

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1、具有丙酮与1,2,3,4-丁四醇缩合物手性骨架的亚磷酰胺类化合物的制备,实验操作小组：冼文旭、倪凡乐、陈幼苗、张亚东,Page 2,目录,Page 3,实验背景,目前，手性单齿磷配体的不对催化氢化反应研究正展现出强劲发展势头。尤其是手性单齿亚磷酞胺醋和手性单齿亚磷酸醋两类配体，由于其合成比较简单、原料易得、价格低廉且催化性能优良等特点，受到学术界高度重视，使得它们的开发异常活跃、极具发展潜力。后来我们选择的是那种？具有丙酮与1,2,3,4-丁四醇缩合物手性骨架的亚磷酰胺类化合物因结构新颖、较易制备在手性配体中占有重要地位，已在很多反应类型中表现出优良的光学选择性。,Page 4,手性化合物合成

2、方法,不对称合成,Page 5,项目研究内容,Page 6,仲胺的选取,仲胺的选取主要考虑：对称仲胺（二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二环己胺、二苄基胺等）；不对称仲胺（N-甲基环己胺、N-甲基苯胺、N-甲基苄胺、N-异丙基环己胺、N-异丙基苯胺、N-异丙基苄胺等）；带手性中心的仲胺（N-甲基-（R）-甲基苄胺、N-异丙基-（R）-甲基苄胺、N-苄基-（R）-甲基苄胺）。,Page 7,目录,Page 8,实验原理,文字容,Page 9,实验原理,酒石酸二甲酯的制备中，采用的方法为：酒石酸经与亚硫酰氯作用先制得酒石酸二酰氯怎么变回原来的，再与甲醇缩合制得酒石酸二甲酯，避免了常规方法（酸醇脱水法）中水

3、的生成。,制备酒石酸二甲酯,丙酮缩酒石酸二甲酯的制备,丙酮缩酒石酸二甲酯的制备文献中，主要涉及三类方法。方法一：酒石酸二甲酯与丙酮在酸催化下及反应除水的情况下缩合制得产物。方法二：在方法一的基础上，采用化学除水的方法实现转化率及收率的提高。常用的化学除水方式有原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯的使用。方法三：以2，2-二甲氧基丙烷作反应试剂同时作脱水剂。实验采用方法三制备丙酮缩酒石酸二甲酯。原因,Page 10,实验原理,先按常规方法制备获得苯基溴化镁的四氢呋喃溶液。典型的操作如下：在装有磁力搅拌、回流冷凝、滴加的干燥三口瓶中加入镁段，一小粒碘，加入无水处理的四氢呋喃，在滴液漏斗中加入溴苯及无水四氢呋

4、喃，将约五分之一的溴苯混合液加入到反应瓶中，待反应引发后视反应剧烈情况滴加完溴苯混合液，继续反应至镁基本消失。在滴液漏斗中加入丙酮缩酒石酸二甲酯与四氢呋喃，缓慢滴加，加完后加热回流1小时。再经水解、萃取、干燥、浓缩、柱层析得TADDOL。,TADDOL的合成,二醇经氯化磷和亚胺反应制亚磷酰胺化合物,以四氢呋喃为溶剂，以三乙胺为缚酸剂，TADDOL先与新蒸的三氯化磷反应制得酰氯，再与典型结构的仲胺（二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二环己胺、二苄基胺、N-甲苯胺、N-苄基苯胺、N-甲基环己胺、N-甲基苯胺、N-甲基苄胺、N-异丙基环己胺、N-异丙基苯胺、N-异丙基苄胺、N-甲基-（R）-甲基苄胺、N-异

5、丙基-（R）-甲基苄胺、N-苄基-（R）-甲基苄胺等）缩合合成一系列具TADDOL骨架的手性亚磷酰胺化合物。,Page 11,拟解决的问题,在TADDDOL的制备中，前两步酯化及缩酮化反应都是典型的平衡常数较小的可逆反应，如何提高转化率及在后处理时产物不被分解是首先必须解决的问题。亚磷酰胺制备时的无水无氧条件；由于目标产物易于被空气氧化，因此为了获得高纯度的目标产物，在反应过程及后处理中对操作提出了更高的要求。,Page 12,目录,Page 13,实验方案,酒石酸二甲酯制备（二氯亚砜法）,在装有等压滴液漏斗、带有害气体吸收回流装置的250mL三口瓶中加入19.1g（127.mmol）L-酒石

6、酸，60mL甲醇，冰水浴冷却，用等压滴液漏斗缓慢滴加48.3mL（665mmol）新蒸的SOCl2，约1小时内滴完，冰水浴下继续反应1小时，加热回流3.5小时后得到淡黄色液体，用常压蒸馏的方法除甲醇和SOCl2，残余液中加入50mL饱和NaHCO3溶液，用（40mL6）乙酸乙酯萃取，MgSO4干燥过夜，过滤，用旋转蒸发器浓缩，最后得到淡黄色油状液体（*g，*mmol）。各用量确定，是否溶质与溶剂有比例？为什么要过夜？,Page 14,实验方案,丙酮缩酒石酸二甲酯制备（二甲氧基丙烷作试剂）,取250mL单口烧瓶，加入（9.76g，54.8mmol）酒石酸二甲酯，加入重蒸去水的二氯甲烷130mL，

7、之后加入2,2-二甲氧基丙烷（43.81mL,357.8mmol）,再加入催化剂对甲苯磺酸（0.13g），在通氮气的情况下加热回流10小时，停止回流后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂，加入冰的75mLNa2CO3饱和水溶液，用（40mL3）乙酸乙酯萃取，加MgSO4干燥过夜，过滤，用旋转蒸发器浓缩，最后得到红色油状液体（*g，*mmol）。为什么用二甲氧基丙烷？,Page 15,实验方案,Taddol的合成,干燥去掉氧化膜的镁条（2.0g，84mmol），一粒碘，重蒸除水的24mLTHF，加入到干燥的250mL三颈瓶中，将溴苯（12.56g,80mmol）溶于80mLTHF中，将等压滴液漏斗中五分之一的

8、反应液加到三口瓶中，待黄色消失，有气泡产生，并放出热量说明引发完成，然后保持余温将剩余反应液滴加完，将残余的Mg反应完全，反应液浑浊变黑，之后将（2.18g，10mmol）缩酮二甲酯溶解于40mLTHF，室温下用等压滴液漏斗缓慢滴加到三口瓶中，约1小时内完成，之后加热回流2小时，待混合物冷却至室温后，冰水浴下用等压滴液漏斗滴加50mL饱和的NH4Cl溶液来淬灭反应，有机层收集于锥形瓶中，水层用（40mL4）乙醚萃取，混合的有机层用MgSO4干燥过夜，过滤，加入硅胶浓缩，用乙酸乙酯和石油醚的比为1:5的展开剂过柱，提纯后的到白色固体（*g，*mmol）。,Page 16,实验方案,亚磷酸酯的合成

9、,以二苄胺为例 取0.466g（1mmol）Taddol加入50mL二口瓶，抽空换N2三次，加入8mL重蒸THF，冰水浴下搅拌，加入新蒸的0.2mL（2.3mmol）PCl3,0.42mL（3mmol）重蒸三乙胺，冰水浴自然升温，室温下反应4h（THC跟踪至原料消失或基本不再变化为止），隔膜泵抽除溶剂及剩余反应物，真空泵进一步抽干，加入10mL重蒸THF，0.42ml(3mmol)三乙胺，加入0.8mmol仲胺。自然升温，搅拌过夜，TLC跟踪至原料消失或基本不再变化为止，反应完成后柱层析法（乙酸乙酯：石油醚=1;3）分离提纯产物。得到白色晶体。,Page 17,目录,Page 18,项目的创新之处,谢谢！,