医学遗传学.ppt

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1、苯丙酮尿症,概述,苯丙酮尿症是一种常见的氨基酸代谢病，是由于苯丙氨酸代谢途径中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出。临床主要表现为智能低下，惊厥发作和色素减少。本病属常染色体隐性遗传。其发病率随种族而异，美国约为1/14000，日本1/60000，我国1/165000,发病机制,苯丙氨酸是人体必需的氨基酸之一，正常小儿每日需要的摄入量约100-500rng，其中1/3供合成蛋白，2/3通过肝细胞中苯丙氨酸羟化酶（PAH）的作用转化为酪氨酸，以合成甲状腺素、肾上腺素和黑色素等。苯丙氨酸转化为酪氨酸的过程中，除需PAH外，还必须有四氢生物蝶岭（BH4）作

2、为辅酶参与。人体内的BH4是由鸟苷三磷酸（GTP），经过鸟昔三磷酸环化水合酶（GTP-CH）、苯丙酮酸四氢蝶呤合成酶（6-PTS）和二氢生物蝶呤还原酶（DHPR）等一系列酶的催化而合成。,发病机制,本病分为典型型和四氢生物蝶岭（BH4）缺乏型两类：典型PKU是由于患儿肝细胞缺乏苯丙氨酸羟化酶（PAH），不能把苯丙氨酸转化为酪氨酸，因此苯丙氨酸在血、脑脊液、各种组织和尿液中的浓度极度增高，经旁路代谢产生大量的苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对经基苯乙酸，并从尿中排出。,发病机理,由于酪氨酸生成减少，致使甲状腺素、肾上腺素和黑色素等合成不足，而蓄积的高浓度的苯丙氨酸旁路代谢产物导致细胞受损。四氢生物喋呤

3、缺乏型是由于鸟苷三磷酸环化水合酶、6丙酮酸四氢喋呤合成酶或二氢生物喋呤合成酶等任何一种酶缺乏所导致，四氢生物喋呤是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在经化过程中所必需的共同的辅酶，四氢生物喋呤的缺乏不仅苯丙氨酸不能转变成酪氨酸，而且造成酪氨酸不能转变成多巴胺，,发病机理,色氨酸不能转变成5-羟色胺，多巴胺、5-羟色胺均为重要的神经递质，其缺乏可加重神经的损害，故四氢生物喋呤 缺乏型PKU的临床症状更重，治疗亦不易。,临床表现,出生时正常，进奶以后，一般在3-6个月时，即可出现症状，1岁时症状明显。神经系统症状早期可有神经行为异常，如兴奋不安，多动或嗜睡，精神萎靡，少数呈现肌张力增高，腱反射亢

4、进，出现惊厥，继之智能发育落后日渐明显，80有脑电图异常，缺管型的神经系统症状出现较早且较严重，常见肌张力减低嗜睡，惊厥，如不治疗，可在幼儿期死亡。,临床表现,外貌 因黑色素足，在生后数月毛发皮肝和虹膜色泽变浅，皮肤干燥，有的伴有湿疹，由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味。,诊断,本病为少数可治性遗传性代谢病之一，上述症状经饮食控制治疗后可逆转，但智能发育落后难以转变，应力求早期诊断治疗，：以避免神经系统的不可逆损伤。由于患儿早期症状不典型，必须借创实验室检测。,诊断,新生儿期筛查 新生儿喂奶3日后，采集足跟末梢血，吸在厚滤纸上，晾干后邮寄到筛查中心。采用枯划杆菌细菌生长抑制试验半定量测

5、定，其原理是苯丙氨酸能促进已被抑制的枯草杆菌重新生长，以生长圈的范围测定血中苯丙氨酸的含量；亦可在苯丙氨酸脱氢酶的作用下进行比色定量测定，其假阴性率较低。,当苯丙氨酸含量0.24rnmol/L（4mg/dl），即两倍于正常参考值时，应复查或采静脉血定量测定苯丙氨酸和酪氨酸。正常人苯丙氨酸浓度为0.06-0.18mmo1/L（1一3mg/dl），而患儿血浆苯丙氨酸可高达1.2mmo1/L（20mg/dl）以上，且血中酪氨酸正常或稍低。,尿三氯化铁试验 用于较大婴儿和儿童的筛查。将三氯化铁滴入尿液，如立即出现绿色反应，则为阳性，表明尿中苯丙氨酸浓度增高。此外，二硝基苯肼试验也可以测尿中苯丙氨酸，黄

6、色沉淀为阳性,血浆氨基酸分析和尿液有机酸分析可为本病提供生化诊断依据，同时也可鉴别其他的氨基酸、有机酸代谢病。,诊断,4.尿蝶吟分析应用高压液相层析（HPLC）测定尿液中新蝶吟和生物蝶吟的含量，用以鉴别各型PKU。典型PKU患儿尿中蝶吟总排出量增高，新蝶呤与生物蝶呤比值正常；DHPR缺乏的患儿蝶岭总排出量增加，四氢生物蝶吟减少；6-PTS缺乏的患儿则新蝶呤排出量增如，其与生物蝶呤的比值增高；GTP-CH缺乏的患儿其蝶呤的总排出量减少。,诊断,酶学诊断 PAH仅存在于肝细胞，需经肝活检测定，不适用于临床诊断。其他3种酶的活性可采用外周血中红、白细胞或皮肤成纤维细胞测定。,诊断,DNA分析 该技术

7、近年来广泛用于PKU诊断、杂合子检出和产前诊断。但由于基因的多态性，分析结果务须谨慎。,治疗,诊断一旦明确，应尽早给予积极治疗，主要是饮食疗法。开始治疗的年龄愈小，效果愈好。低苯丙氨酸饮食主要适用于典型PKU以及血苯丙氨酸持续高于1.22mmol/L的患者。由于苯丙氨酸是合成蛋白质的必需氨基酸，完全缺乏时亦可导致神经系统损害，因此对婴儿可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉，到幼儿期添加辅食时应以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主。,苯丙氨酸需要量，2个月以内约需50-70mg/（kgd),3-6个月约40mg/（kgd),2岁约为25-30mg/(kgd),)，4岁以上约10-30mg/(kgd)，以能维持血中苯丙氨酸浓度在0.12-0.6mmol/L(2-l0mg/dl)为宜。饮食控制至少需持续到青春期以后。B H4、5-羟色胺和左旋多巴主要用于四氢生物喋呤缺乏型PKU，除饮食控制外，需给予此类药物,预防,避免近亲结婚。开展新生儿筛查，以早期发现，尽早治疗。对有本病家族史的孕妇必须采DNA分析或检测羊水中蝶吟等方法对其胎儿进行产前诊断。,