《恶性淋巴瘤》PPT课件.ppt

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1、恶 性 淋 巴 瘤,殷秋忆抗肿瘤药物专业2,一、概述二、流行病学三、病因和发病机制四、病理及分类,五、诊断六、治疗七、疗效评价,一、概述,淋巴瘤是一种发于淋巴结和（或）结外淋巴组织的淋巴细胞恶性肿瘤，目前国际上统一分为两大类。非霍奇金淋巴瘤（NHL）：不同分化成熟阶段的T或B淋巴细胞恶性转化后，发生单克隆性异常增至所致。霍奇金淋巴瘤（HL）：受累组织中存在特征性恶性细胞Reed-Sternberg Cell（R-S细胞）,二、流行病学,二、流行病学,二、流行病学,三、病因和发病机制,病毒感染？,免疫功能紊乱？,EBV（Epstein-Barr Virus）,HTLV-（Human T cell

2、 Lymphoma Virus-）,HTLV-,遗传性免疫缺陷,HIV,接受免疫抑制剂治疗者,自身免疫性疾病 SLE、SS,其它因素,电离辐射,遗传因素,细菌感染如HP,药物、接触杀虫剂等,病因,病 毒（如 EBV）机体免疫功能受损,t（8;14）细胞生成异常的随机发生,C-myc 癌基因转录的激活和调控异常,恶性淋巴瘤（BL）,发 病 机 制,四、病理分型,霍奇金淋巴瘤分类（WHO 2001）,结节性淋巴细胞为主型（NLPHL）,经典型（CHL）,结节硬化型（NSHL）富于淋巴细胞的经典型（LRHL）混合细胞型（MCHL）淋巴细胞削减型（LDHL）,分型,非霍奇金淋巴瘤分类（WHO 2001

3、）,B细胞淋巴瘤前体B 细胞肿瘤 前体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤*（B-ALL/LBL）成熟（周围）B 细胞肿瘤 B-慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤*（B-CLL/SLL）B-前淋巴细胞性白血病（PLL）B-淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL）脾边缘区B细胞淋巴瘤，绒毛状淋巴细胞（SMZL）毛细胞白血病（HCL）浆细胞骨髓瘤*/浆细胞瘤（PCM/PCL）MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤*（MALT-MZL）淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤，单核细胞样B细胞（MZL）滤泡性淋巴瘤*（FL）套细胞淋巴瘤*（MCL）弥漫性大B细胞淋巴瘤*（DLBCL）Burkitt 淋巴瘤*（BL）,分型,非霍奇金淋巴瘤分

4、类（WHO 2001）,T细胞和NK细胞淋巴瘤前体T细胞肿瘤 前体T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤*（T-ALL/LBL）成熟（周围）T细胞肿瘤 T-慢性淋巴细胞性白血病（T-PLL）T-颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL）侵袭性NK细胞白血病（ANKCL）成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（NK-TCL）肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL）肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 蕈样肉芽肿*/Szeary综合征（MF/SS）间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），T和裸细胞，原发性皮肤型 周围T细胞淋巴瘤*，无其它特征（PTCL）血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITCL）间变性大

5、细胞淋巴瘤（ALCL），T和裸细胞，原发性全身型,分型,特征性R-S细胞或其变异型多形性炎症细胞浸润性背景毛细血管增生不同程度的纤维化,病理,霍奇金淋巴瘤的病理,病理,非霍奇金淋巴瘤的病理,NHL的病理和分类远较HL复杂各类型异质性很强瘤细胞一般呈弥漫性分布,五、淋巴瘤的诊断,淋巴瘤的诊断包括：病理诊断：确立淋巴瘤的诊断和类型临床分期：明确病变累及的部位及范围,一、确立诊断,*病理学检查由有经验的病理学家作出诊断,依 靠,诊 断,1、无明确原因的无痛性、进行性淋巴结肿大；,2、淋巴结结核、慢性淋巴结炎经正规的抗结核治疗、抗炎治疗无效；,3、不明原因的长期低热或周期性发热，特别伴有皮肤瘙痒、多汗

6、消瘦以及浅表淋巴结肿大时。,哪些情况应做病理学检查？,分 期,1、体格检查2、实验室检查3、影象学检查4、骨髓活检5、必要时做脑脊液细胞学检查,分期依据,期 一个淋巴结区（）或一个淋巴组织（如脾、胸腺、咽淋巴环）或一个淋巴结结外部位（E）期 横膈同侧的2个或以上的淋巴结区（），受累的解剖部位数应标 明（如3）期 横膈两侧的淋巴结区 1：伴或不伴脾门、腹腔或门静脉区淋巴结受累 2：伴主动脉、髂窝、肠系膜淋巴结受累期 侵犯淋巴结（脾）以外的器官A 无全身症状B 发热（38以上持续3天）、盗汗和体重减轻（6个月内下降10%）X 巨块病变，纵隔肿块1/3胸廓内径，淋巴结肿块最大直径10cmE 局限性孤

7、立的结外病变，不包括肝和骨髓只有一个部位病变（E）侵犯邻近的淋巴结（E或E）,淋巴瘤的 Cotswolds 分期（1989）,六、淋巴瘤的治疗,治疗,直线加速器和60Co适用于A 期、A 期及辅助治疗照射野有斗篷野、倒 Y 野等剂量 35-45 Gy,（一）放 疗,A、斗篷野 B、锄形野 C、盆腔野,淋巴瘤放射治疗照射野,适用于B、B、期患者以及放疗的辅助疗法；,（二）化 疗,NHL类型多，恶性程度不一，化疗方案也多，最经典的方案是CHOP（CTX环磷酰胺、ADM阿霉素、VCR长春新碱、PDN强的松）,HL化疗方案多用MOPP（氮芥、长春新碱、甲基苄肼、强的松），或ABVD(多柔比星阿霉素、博

8、莱霉素、长春碱、和达卡巴嗪),HL的主要联合治疗方案,（）结节性淋巴细胞为主型 HL,B 和B 期：化疗受累淋巴结区域放疗利妥昔单抗治疗。和 期：化疗利妥昔单抗受累淋巴结区域放疗，也可以选择观察等 待。B 和B 期：化疗利妥昔单抗受累淋巴结区域放疗。其 中一线化疗方案可选择 ABVD 方案（阿霉素博来霉素长春花碱 氮烯咪胺）、CHOP 方案（环磷酰胺阿霉素长春新碱泼尼 松）、CVP 方案（环磷酰胺长春新碱泼尼松）、EPOCH 方案（足 叶乙甙长春新碱环磷酰胺 阿霉素泼尼松）等利妥昔单抗 治疗。,（2）经典型 HL：,和期，和 期、无大肿块，和期、伴大肿块均可采用ABVD（阿霉素博来霉素长春花碱

9、 氮烯咪胺）方案化疗个周期。,治疗惰性淋巴瘤，但效果较差,与其他化疗方案比较，疗效类似而毒性较低，是侵袭性NHL的标准化疗方案,缓解率较高，中等剂量甲氨蝶呤还可预防中枢神经系统淋巴瘤,缓解率较高，但毒性过大，不适于老年及体弱者,对复发淋巴瘤的完全缓解率为30%,弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗方案为CHOP+利妥昔单抗或EPOCH+利妥昔单抗;套细胞淋巴瘤一线治疗方案采用HyperCVAD+利妥昔单抗或EPOCH+利妥昔单抗或克拉曲滨+利妥昔单抗等;外周T细胞淋巴瘤一线治疗方案首选临床试验或CHOP或HyperCVAD与大剂量甲氨喋呤和阿糖胞苷交替应用;滤泡性淋巴瘤一线治疗方案可选择苯达莫斯汀+利妥

10、昔单抗或CHOP+利妥昔单抗或氟达拉滨+利妥昔单抗或CVP+利妥昔单抗或FND+利妥昔单抗或利妥昔单抗或放射免疫治疗。,本质是大剂量的化、放疗分异基因和自体二种骨髓未累及者可选用自体移植，安全方便异基因移植尚有GVL效应,（三）造 血 干 细 胞 移 植,由于局部放疗较手术切除有更高的缓解率，故手术仅限于活检；,（四）手 术 治 疗,胃肠道局限性淋巴瘤可采取手术切除术，以防化疗时穿孔；,为诊断需要行剖腹探查,干扰素、TNF、IL-2单克隆抗体*（抗CD20单抗美罗华R）CTL(杀伤性T细胞)、DC(树突状细胞)、独特型疫苗等,（五）生 物 治 疗,人K恒定区,鼠可变区与B细胞CD20特异性结合

11、,人IgG1的Fc段与人免疫效应机制起协同作用,美罗华:鼠/人嵌合的单克隆技术,美罗华与人体免疫细胞的相互作用,ADCC,CDC,高尿酸血症：水化、碱化，口服别嘌呤醇或痛风利仙感染：预防，升白、抗感染肝脏损害：护肝甲减：见于放疗病人，替代治疗对症支持：成分输血，降温等对症处理，心理护理,（六）、合并症的处理及支持治疗,预后,一般来说，HL好于NHLNHL国际预后指数（IPI)危险因素：年龄=60岁;LDH正常;/期;ECOG=2级;结外器官受 累1个;,八、预 后,血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤,血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)是一种 相对常见的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)，病程 呈侵袭性，

12、具有特征性的病理和临床表现，预后不良。REAL分类（国际淋巴瘤小组）和WHO分类均将其作为一种独立的 疾病。,外周T细胞淋巴瘤非特指型（peripheral T-cell lymphoma,unspecified,PTCL-U）血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（angio-immunoblastic T-cell lymphoma,AITL）皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 肠病型T细胞淋巴瘤(enteropathy-type T-cell lymphoma,ETTL)鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤 特殊类型的PTCL,老年多见，急性起病，全身淋巴结肿大，伴有明显 的免疫学异常，病理为淋巴结正

13、常结构破坏、多形 性炎性浸润、小血管及滤泡树突状细胞增生。在现有的治疗手段下，中位生存期不超过3年，预 后不良。无标准的化疗方案。完全缓解后行自体造血干细胞移植可获得较好的疗效。免疫调节和免疫抑制剂治疗后，可能有效。分子靶向治疗是改善不良预后的重要方向。,流行病学,发病率占PTCL的15-20%，占所有NHL的1-2%。我国占NHL0.8-4.6%，占PTCL的3.9-12.9%。发病中位年龄59-65岁。男女比例约为1:1。,病因,发病机制仍未明确。感染因素：EB 病毒，HHV-6、7、8（人类疱疹病毒），HBCAg，HIV等。免疫缺陷及免疫紊乱相关,病理,淋巴结中可见多形细胞浸润；组织中可

14、见分支状内皮血管增生；滤泡外滤泡树突状细胞(FDC)增生，尤其 围绕血管分布,病理分型（根据淋巴结组织形态）,I型：淋巴结结构完整伴增生的淋巴滤泡；型：淋巴结结构破坏伴退化的淋巴滤泡和FDC（滤泡外滤泡树突状细胞）增生；型：淋巴结结构完全破坏且淋巴滤泡消失。,免疫表型,AITL肿瘤细胞起源于生发中心的CD4阳性Th细胞（辅助性T细胞）。通过免疫组化和单细胞的分子生物学，证明 肿瘤细胞表达CD10、CD4、BCL6、CXCL13和PD-1。这些都是Th细胞的标志。,免疫表型,CXCL13是与滤泡Th细胞抗原传递和迁移 过程有关的重要趋化因子，已经证明此标志 在Th 细胞和肿瘤细胞中表达。2009

15、年美国国家癌症综合网(NCCN)指南 将CXCL13作为该疾病的一项诊断标志，由此可见其重要性,临床表现,淋巴结肿大、肝脾肿大、皮肤瘙痒、皮疹。多数患者可有自身免疫性疾病，如自身免疫性溶 血性贫血、多发性血管炎、多关节炎等,实验室检查,贫血 Beta-2微球蛋白增高 多克隆高免疫球蛋白血症 嗜酸性粒细胞增多 骨髓受累,化疗,COP或CHOP联合方案 病例报道中，绝大多数采用COP或CHOP联合方案治 疗。治疗有效率在60%左右，中位生存期约30月左右，高于皮质激素单药的疗效，生存期似有延长。状况较好者可选择该联合方案。复发率达56,CHOP方案：近年在国际T细胞淋巴瘤计划的基础上开展的全球前瞻

16、性多中心观察性研究结果显示，一线治疗选用化疗者占86%，其中选用CHOP或CHOP样方案占39%，仍然是PTCL一线治疗最多的选择。,EPOCH方案：VP-16（依托泊苷）50mg/(m2d)、ADM（阿霉素）10 mg/(m2d)、VCR（长春新碱）0.4 mg/(m2d)稀释于500ml生理盐水中持续静脉输注,连续4d,需要电脑输液泵控制滴数;CTX（环磷酰胺）750 mg/(m2d),静脉注射,第8天;强的松60 mg/(m2d),口服,第3-8天。每3周重复为1周期,至少治疗4周期。,其他化疗方案,左旋门冬酰胺酶我国学者应用含左旋门冬酰胺酶的方案治疗T细胞淋巴瘤积累的经验值得关注。20

17、00年勇威本等报道21例难治性T细胞淋巴瘤患者，加用左旋门冬酰胺酶组疗效明显优于对照组，2年生存率分别为45.4%和0%。2009年又报道39例NK细胞淋巴瘤患者，3年和5年OS率(总体相对生存率)均为66.9%，明显高于常规化疗。,吉西他滨：阿糖胞苷新一代的胞嘧啶核苷衍生物，具有抗实体瘤活性。单药或联合其它药物用于PTCL一线或补救治疗有效。吉西他滨联合顺铂、地塞米松治疗复发难治T-NHL CR为15%，PR为50%。2010年NCCN治疗指南里推荐吉西他滨联合顺铂、地塞米松 用于复发难治T-NHL的二线治疗,Pralatrexate（10-脱氮氨基蝶呤）：新型叶酸拮抗剂，与还原叶酸转运子-

18、1具有很强的亲和 力，能优先在癌细胞聚集。主要副作用是血小板减少和口 腔炎，大部分口腔炎可通过补充叶和维生素B得到缓解。23例复发难治T-NHL患者接受该药治疗，54患者有反 应，8例获得CR。109例可评价的复发难治的T-NHL患者，29例肿瘤体积缩小。,环孢素A：免疫抑制剂，可以抑制T细胞的活化以及IL-2、IL-3、IL-4、TNF等细胞因子的表达。Advani等报道12例患者服用环孢素A，3例CR，5 例PR，总有效率为67。4例复治患者，服用环孢素A后，2例CR，1例PR，1 例PD。对传统化疗失败者，环孢素A可作为选项进行研究。,靶向治疗,贝伐单抗及沙利度胺 个案报道：采用贝伐单抗

19、治疗一例难治性AITL。贝伐单抗配合强的松治疗后，获得CR，并维持疗 效10月。个案报道：沙利度胺治疗AITL有效。,Alemtuzumab(阿仑单抗)是一种人源化的CD52单克隆抗体，通过与淋巴细 胞膜表面的糖蛋白CD52结合而发挥抗肿瘤作用。报道治疗包含AITL在内的PTCL，CR约70%左右，一 年无进展生存率为43%-54%。由于骨髓抑制和免疫抑制，感染风险大，导致治 疗相关的死亡。,地尼白介素-2 一种由白喉毒素与rIL-2组成的作用于表达IL-2R 的肿瘤细胞的重组融合蛋白，1999年美国FDA批准 用来治疗难治皮肤T细胞淋巴瘤。有报道治疗复发或难治的T-NHL患者27例，CR6 例，PR7例，中位无进展生存期6个月,预后,AITL属侵袭性淋巴瘤，患者诊断明确时，大多数 已处于晚期。通过现有的治疗方法，虽然CR率明显提高，但易 复发，5年0S为30-35，中位生存期36个月,