《大黄内酯类》PPT课件.ppt

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1、大环内酯类林可霉素类及多肽类抗生素,本类抗生素为一组具有12、14、16元大内酯环的弱碱性化合物。临床常用品种有红霉素、螺旋霉素以及阿奇霉素、罗红霉素等。,一、大环内酯类抗生素（分类）,具有14-16个碳骨架的大环内酯环及配糖体组成的抗生素,第一代：红霉素(erythromycin)、吉他霉素（白霉素）、麦迪霉素、交沙霉素等 优点：抗G+菌强，口服吸收好，无过敏；缺点：消化道刺激，诱导耐药性，抗菌谱窄第二代：克拉霉素 阿奇霉素 罗红霉素 乙酰螺旋霉素 优点：PAE效应好；缺点：耐药性第三代：泰利霉素,大环内酯类抗生素（历史）,大环内酯类抗菌作用,药理作用：1.G+、G-（部分）和厌氧菌 2.对

2、衣原体、支原体、分枝杆菌均有作用。3.通常抑菌，高浓度杀菌抗菌机制：抑制蛋白质合成（结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上，阻断转肽酶作用，干扰mRNA位移）14元大环内脂阻断肽酰基t-RNA移位；16元大环内脂抑制肽酰基的转移反应 对哺乳动物无影响,肽链延伸阶段,起始阶段,终止阶段,R,转肽酶移位酶,抗菌谱 较窄,天然：抗菌谱略广于青霉素，主要作用于需氧G+菌及部分G-菌。对产-内酰胺酶的葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有一定的抗菌活性；对衣原体、支原体、非典型分支杆菌也有良好的抗菌作用。半合成：抗菌谱扩大，对某些G-菌如流感杆菌、卡他莫拉菌等有效；增强对厌氧菌、空肠弯曲菌、军团菌、弓形虫、

3、衣原体和支原体等的作用通常为抑菌药，高浓度时为杀菌药,各药间有不完全交叉耐药性1.产生灭活酶(水解、磷酸化、乙酰化、核苷化）2.靶位结构改变（甲基化）3.摄入减少，外排增加 表皮葡萄球菌产生6kDa蛋白对14元红霉素竹桃霉素耐药；金葡球菌产生主动外排系统使14/15元大环内脂耐药；单一耐药-多药耐药：MLS、超级细菌,大环内酯类耐药机制,1.吸收：不耐酸、口服吸收少，用肠衣片或酯化物。2.分布：除脑脊液外各处均有。3.代谢：红霉素肝脏代谢；阿奇霉素大部分胆汁、小部分尿液。4.排泄：红霉素和阿奇霉素以活性形式聚积和分泌在胆汁中，部分经肝肠循环重吸收。克拉霉素经肾脏代谢。,大环内酯类药代动力学,1

4、.红霉素（erythromycin）由链霉菌产生的14元环的大环内酯类抗生素。【体内过程】吸收：遇胃酸立即破坏,小肠迅速吸收。分布：较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障，胆汁中浓度最高。消除：主要经肝脏代谢，胆汁排泄,常用大环内酯类药物,【抗菌谱】(1)G+菌有强大作用：青霉素(2)G-菌：如脑膜炎球菌、淋球菌、流杆杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌、军团菌(3)螺旋体、肺炎支原体、弯曲杆菌、军团菌等亦有抑制作用【抗菌机制】它能与细菌核蛋白体50S亚基结合抑制转肽作用及mRNA移位而抑制蛋白质合成,常用大环内酯类药物,【临床应用】1、抗药性金葡菌感染和青霉素过敏者 2、支原体肺炎、军团菌病首选 3、厌氧

5、菌引起的口腔感染和肺炎支原体、衣原体所致的呼吸系统、泌尿系统的感染。【不良反应】（1）胃肠道反应（2）肝损害:红霉素丙酸酯(无味红霉素),出现转氨酶升高，停药数日可恢复。（3）过敏反应（4）伪膜性肠炎：口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎,常用大环内酯类药物,【红霉素常用剂型】：1.乳糖酸红霉素 静脉滴注，5%葡萄糖溶液稀释，勿用盐溶液稀释。2.依托红霉素 无味红霉素，耐酸，吸收好，肝损害强于红霉素。3.硬脂酸红霉素 耐酸，口服后十二指肠释放红霉素。4.琥乙红霉素 耐酸，能通过胎盘屏障和进入乳汁，肝损害弱于红霉素。,常用大环内酯类药物,2.克拉霉素(clarithromycin)14元环

6、半合成大环内酯类抗生素。特点：抗菌活性强于红霉素；酸稳定，口服吸收迅速，不受进食影响；组织中的浓度高于血中浓度；不良反应比红霉素轻；首过消除消除明显，生物利用度低。,常用大环内酯类药物,3.阿奇霉素(azithromycin)唯一半合成的15元环大环内酯类抗生素特点:抗菌谱红霉素，增加了对G-菌的作用，且强于红霉素；对某些细菌有快速杀灭作用；口服吸收快、分布广、细胞内游离浓度高于同期血浆浓度约10-100倍；半衰期最长，每天一次用药即可；不良反应轻。,常用大环内酯类药物,罗红霉素（roxithromycin，罗力得）,抗菌谱及抗菌作用与红霉素相似，对肺炎支原体、衣原体作用较强血药浓度是大环内酯

7、类中最高用于敏感菌所致急性呼吸系统感染，五官科感染及儿科各种感染，也用于支原体肺炎，衣原体引起的泌尿道感染等,其他大环内酯类-酮内酯类抗生素,【抗 菌 谱】对青霉素耐药菌和红霉素耐药菌敏感。【作用机制】同红霉素。【体内过程】生物利用度高，组织穿透力强，主要在肝 肾代谢排泄。【临床应用】主要治疗呼吸道感染，包括社区获得性肺 炎(CAP)、慢性支气管炎急性加剧(AECB)、急性上颌窦炎(AMS)、扁桃体炎、咽炎等。【不良反应】较少且为轻中度。最常见的是腹泻、恶 心、头晕和呕吐。,泰利霉素和喹红霉素,药物：林可霉素（lincomycin，洁霉素），克林霉素（clindamycin，氯洁霉素）克林霉素

8、是林可霉素的半合成衍生物，且口服吸收好，抗菌活性比林可霉素强4-8倍，毒性小，故临床较常用。,二、林可霉素类抗生素,【抗菌谱】与红霉素相似，稍窄。对厌氧菌和G+（包括耐酶金葡菌）作用强。对部分需氧G-球菌、人型支原体和沙眼衣原体有抑制作用。对G-杆菌、MRSA、肺炎支原体无效。【机制】与大环内酯类相同，可竞争结合部位。【耐药性】林可、克林、大环内酯类交叉耐药，且机制相同。,林可霉素类抗生素,【体内过程】林可霉素：口服吸收差、生物利用度低、受食物影响大克林霉素：口服吸收好、生物利用度高、受食物影响小 血浆结合达90%，分布全身组织和体液中，骨组织浓度更高，能通过胎盘和乳汁，炎症时脑脊液中可达有效

9、治疗浓度。克林霉素在肠道中的作用可持续5天,林可霉素类抗生素,【临床应用】一般不首选1.各种厌氧菌引起的口腔、腹腔及妇科感染；2.G+敏感菌感染。（主要用于-内酰胺类抗生素无效或过敏的骨髓炎、呼吸系、泌尿系感染。）可作为金黄色葡萄球菌所致的急、慢性骨髓炎及关节感染的首选药；【不良反应】1.胃肠道反应 2.长期用药：二重感染、伪膜性肠炎 3.轻度皮疹、药热和瘙痒，偶见黄疸和肝损伤,林可霉素类抗生素,药物：万古霉素（vancomycin)、去甲万古霉素（norvancomycin)、替考拉宁【抗菌谱】窄谱杀菌药，仅对G+菌有强大作用，特别是MRSA和MRSE。【杀菌机制】与细菌细胞壁前体肽聚糖结合

10、，阻断细胞壁合成。分裂增殖期快速杀菌。【耐药性】一般不易产生，但目前耐万古霉素肠球菌增多。,三、多肽类抗生素,【体内过程】口服难吸收，肌注疼痛和组织坏死。只静脉给药，分布广，能通过胎盘屏障难透过血脑屏障和进入房水循环，炎症时可达有效浓度。主要经肾排泄，替考拉宁半衰期最长。【临床应用】1.仅静脉给药用于严重G+感染，特别是MRSA、MRSE和肠球菌属感染 2.可用于对-内酰胺类过敏着 3.口服用于治疗伪膜性肠炎。,多肽类素类抗生素,【不良反应】毒性大，替考拉宁较小。1.耳毒性 2.肾毒性 主要损失肾小管，严重导致肾衰竭。3.过敏反应 偶有斑块皮疹和过敏性休克，快速注射万古霉素引起红人综合征 4.

11、其他 口服有恶心、呕吐、金属异味和眩晕，静注偶发血栓性静脉炎。,多肽类素类抗生素,1.红霉素在胆汁中浓度最高，主要经胆汁排泄2.红霉素抗菌谱的特点：与青霉素相似而略广“广”在对某些G-杆菌、军团菌、支原体、衣原体、立克次体、厌氧菌有效3.红霉素的抗菌机理：抑制蛋白质的合成4.红霉素首选用于：军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、白喉带菌者红霉素主要不良反应：胃肠道反应,Summary 小结（一）,6.其他第一代大环内酯类与红霉素比较主要特点是不良反应较红霉素轻7.林可霉素类主要作用于G+菌对 G-杆菌无效8.林可霉素类的抗菌机理：与红霉素相同9.林可霉素类主要特点：骨组织浓度高10.林可霉素类

12、首选用于：金葡菌性急、慢性骨髓炎11.林可霉素类主要不良反应：胃肠道反应,Summary 小结（二）,12.万古霉素类对G+菌作用强大，对G-菌无效13.万古霉素类的抗菌机理：抑制细胞壁粘肽的合成14.万古霉素类禁与氨基苷类、高效利尿药合用,Summary 小结（三）,四环素类基本化学结构相同，均具有骈四苯母核，仅在5、6、7位上的取代基有所不同。,四环素类抗生素,分 类,天然四环素类 四环素 土霉素 金霉素 地美环素,半人工合成四环素类 多西环素 米诺环素 美他环素,抗菌谱与抗菌作用,广谱 G+菌 G-菌 厌氧菌 支原体 衣原体 立克次氏体 螺旋体 放线菌 阿米巴 对绿脓杆菌、伤寒、结核、病

13、毒、真菌无效 低浓抑菌 高浓杀菌抗菌活性：米诺环素 多西环素 地美、美他 四 土,抗菌机制,与30 S 亚基A位结合，抑制蛋白质合成 增加细胞膜通透性 速效抑菌剂,耐药机理,产生耐药质粒，其转移到敏感株内产生耐药性。在亚抑菌浓度下，可诱导产生耐药性；在外膜电荷改变的情况下，胞内药物排出增多，使药物不足以产生作用。,体内过程,吸收：天然四环素类吸收好，但不完全每次0.5g，并不成比例增加吸收，餐后服血浓度降低50%。金属离子Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+等在肠道与其络合，减少其吸收。分布：均匀 脑脊液浓度低，仅为血浓度10%25%，脑膜炎 时必须静滴以提高血浓度（2550%血浓）代谢、排

14、泄：部分肝代谢，部分原型肾排，55%（四环素）尿路排泄，胆汁浓度高。,临床应用 首选：立克次氏体 斑疹伤寒、羌虫病 支原体 肺炎 不良反应 胃肠反应 二重感染 对骨、牙生长的影响 其它,二重感染,广谱抗生素长期大量应用，使敏感菌受抑，不敏感菌(如真菌等)乘机在体内生长繁殖所造成的继发感染。常见疾病 鹅口疮、肠炎 白色念珠菌感染 制霉菌素治疗 假膜性肠炎金葡菌或厌氧难辨梭菌所致 万古霉素或甲硝唑治疗,对骨、牙生长的影响,沉积于骨、牙，与Ca2+结合,变黄,发育不全,畸形、龋齿,发育障碍,禁用于,妊娠月以上的妇女,8岁以内的儿童,半人工合成四环素类,多西环素(deoxycycline,强力霉素)抗

15、菌谱、作用机制同前抗菌作用强，对耐药金葡菌有效 临床用于呼吸道、泌尿道和胆道感染 常见胃肠反应米诺环素(minocycline)长效、高效美他环素(metacycline)对耐四环素、土霉素的菌株仍有效,抗 菌 谱：广谱，G+、G-、厌氧菌、立克次体、支原体、衣原体作用机制：与50S亚基结合，抑制蛋白质合成,伤寒杆菌流感杆菌副流感杆菌百日咳杆菌,氯霉素类抗生素(chloramphenicol),体内过程 脑脊液中浓度高，主要经葡萄糖醛酸结合反应代谢，经尿排泄，尿浓高,临床应用 伤寒、副伤寒斑疹伤寒、沙眼、结膜炎敏感菌致严重感染,不良反应,抑制骨髓造血系统 a.可逆性血细胞减少 b.不可逆性再生障碍性贫血 灰婴综合症 新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善氯霉素蓄积呼吸、循环衰竭，BP，苍白。出现症状后约40%患者在 2-3天内死亡。新生儿、早产儿禁用。其它：过敏反应、二重感染、胃肠反应,甲砜霉素(thiamphenicol),抗菌谱和作用机制同氯霉素 用于呼吸、泌尿、肝胆系统感染与氯霉素相比：交叉耐药、疗效不优、造血系统反应相同,思考题,1.名词解释：广谱抗生素 2.四环素类药物的主要抗菌谱和临床应用范围 3.半合成四环素的代表药 4.四环素类药物与青霉素类药物能否合用？试从药理学的角度分析之 5.氯霉素的抗菌特点、临床应用及不良反应,