《外科教研室讲》PPT课件.ppt

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1、乳腺癌的综合治疗 郧阳医学院附属东风医院外科教研室谢正强,乳腺癌的综合治疗,1、概况2、医学界对乳腺癌的认识3、当前国际上乳腺癌的治疗原则4、外科手术在乳腺癌综合治疗中的作用5、放疗在乳腺癌综合治疗中的作用6、化疗在乳腺癌综合治疗中的作用7、内分泌治疗在乳腺癌综合治疗中的作用,乳 腺 癌 概 况,乳腺癌是全世界妇女第一位恶性肿瘤，并且发病率每年约以2%的速度递增，全世界每年约有 120万妇女发生乳腺癌，有50万妇女死于乳腺癌。北美、北欧是乳腺癌的高发地区，每7-10个妇女中有一人在其一生中会患乳腺癌，其发病率约为亚、非、拉美地区的4倍。,乳 腺 癌 的 病 因,1.激素因素：*月经情况（初潮年

2、龄 17岁：2.2倍 绝经年龄 55岁/30岁：1/3）*哺乳情况*激素替代（相对危险因子1.02 1.35）*避孕药的使用？2.遗传因素：*一级直系亲属乳腺癌史（相对危险性2 3）*P53，BRCA 1-2突变,3.乳腺良性疾病：上皮高度增生或不典型增生4.生活方式及饮食习惯:*移民到美国的日本妇女及出生于美国的第一代 日本移民中乳腺癌的发病率与当地妇女没有区别*肥胖：脂肪组织中的雌激素增加5.电离辐射：斗蓬野照射后,乳 腺 癌 的 诊 断,局部肿瘤诊断：临床体检（月经来潮后第9 11天）乳腺X线摄影：可以早期发现1cm以下的肿瘤 乳腺超声检查：对乳腺癌诊断的准确率在80%-85%热图像检查

3、：准确性不高。组织学检查：针吸或肿瘤活组织检查,远地转移诊断：临床体检 实验室检查：血象、肝功能、CEA、CA15-3 对侧乳腺X线摄影 胸部X线摄影 腹部B超检查 全身骨骼ECT检查。,1997年UICC TNM 分期,T0 原发癌未触及；Tis 原位癌T1 肿瘤最大径 2cmT2 肿瘤最大径 2cm，但 5cmT3 肿瘤最大径 5cmT4 肿瘤直接侵犯胸壁（T4a）、皮肤（T4b）、同时侵犯 胸壁和皮肤（T4c）或炎性乳腺癌（T4d）N0 无区域淋巴结转移N1 同侧腋窝淋巴结转移，但活动N2 同侧腋窝淋巴结转移，互相融合，或与其它组织粘连N3 同侧内乳淋巴结转移M0 未发现远地转移M1 有

4、远地转移（包括锁骨上淋巴结转移）,医学界对乳腺癌的认识,Halsted：乳腺癌是局部或区域性疾病，其扩散方式 是机械的，即由局部病灶转移到区域淋巴结然 后再发生血行转移，所以要将肿瘤、整个乳房、大小胸肌及腋窝淋巴结整块切除,Fisher：乳腺癌一开始就是全身性疾病，局部处理方 式不影响预后，对早期肿瘤可行肿瘤切除术保留 乳房，术后放疗、化疗，其中放疗只降低局部复 发率，而化疗可提高长期生存率,目前观点：乳腺癌在大多数患者先有淋巴转移，以后再 有血行转移，血行转移虽然很重要但并不发生在 所有病人，手术方式不影响预后，但局部肿瘤控 制率直接影响长期生存率。,影响乳腺癌愈后的因素,1.肿瘤大小2.腋

5、窝淋巴结转移数量3.肿瘤组织学分级（SBR）4.患者年龄5.肿瘤组织激素受体（ER、PR）6.肿瘤细胞增殖特点：异倍染色体、S期比例高、Ki-67或PCNA表达7.EGFR、c-erbB2表达,当前国际上乳腺癌的治疗原则,小体积非炎性单发肿瘤：肿瘤切除+腋窝淋巴结清扫 辅助放化疗+/-三苯氧胺治疗大体积非炎性肿瘤/多灶肿瘤：改良根治术+辅助放化疗+/-三苯氧胺治疗炎性肿瘤：化疗 改良根治术 辅助放化疗+/-三苯氧胺治疗转移性肿瘤：化疗或内分泌治疗为主,外科手术在乳腺癌综合治疗中的作用,T：切除原发肿瘤N：腋窝清扫诊断意义大于治疗意义*随机分组研究证明：改良根治术与根治术比，长期生存率相同。保乳

6、综合治疗与根治术比，长期生存率亦相同。手术方式不改变预后。,保乳综合治疗与根治术比较的前瞻性随机分组临床研究结果,病例数,分 期,局部复发率（%）保乳治疗 根治术,生存率（%）保乳治疗 根治术,随访时间（年）,NSABP B06 MilanNCIEORTCIGRDBCG,1219701231868179904,12 87 416 620 129 145 6,63 5965 6577 7565 6673 6579 82,15181010156,I IIII III IIII-II,试 验,放疗在乳腺癌综合治疗中的作用,放疗在乳腺癌保乳综合治疗中的作用,*国际上6项随机分组研究均显示,保乳手术后放

7、疗不 改变长期生存率，但可将局部复发率降低 63%-89%辅助化疗并不能显著降低局部复发率*最新的NSABP B-21随机分组研究发现，在肿瘤小于 1cm、无腋窝淋巴结转移的绝经妇女，保乳术后单纯 三苯氧胺治疗组的局部复发率是术后放疗加三苯氧 胺治疗组的二倍以上因而术后放疗在保乳综合治疗中是不可缺少的组成部分,1.两个或以上原发肿瘤分布于不同象限，或广泛的 恶性显微钙化2.既往乳腺区域放疗史，再次放疗引起乳腺受量过高3.妊娠患者：但如有可能，可于妊娠6月后可先行保 乳手术，生产后再行放疗4.多次局限性手术后切缘仍有肿瘤残存的患者,乳腺癌保乳综合治疗的绝对禁忌征,乳腺癌保乳综合治疗的相对禁忌征,

8、1.有胶原脉管病，对放疗耐受性差的患者，如硬皮病 和活动性红斑狼，但类风湿性关节炎则不是禁忌征2.同一象限内有多个较大肿瘤以及不确定的钙化 3.肿瘤大小并非绝对禁忌征，但肿瘤相对于乳腺体积 较大，保守手术后影响美观效果是相对禁忌征4.大乳房或乳房下垂，影响放疗摆位的重复性及剂量 分布,1.腋窝淋巴结有转移2.肿瘤位置:表浅的乳晕区肿瘤可能需要切除乳头及 乳晕，但不影响疗效，是否切除乳房需经医患双 方共同讨论后决定3.乳腺癌家族史 4.血行转移高危患者。此为辅助化疗的适应征，但不 是保乳手术的禁忌征,不应成为拒绝保乳综合治疗的理由,影响保乳综合治疗后局部复发的因素,1.手术切缘情况：切缘距肿瘤近

9、（1 mm）对复发率的影响 目前尚有争论。美国放疗联合中心总结了8年临床经验，发 现：切缘距肿瘤近时复发率并没有显著升高；切缘阳性乳 腺内复发率为18%，但其中局限性切缘阳性（切缘 3个低 倍纤维镜视野中发现浸润癌或原位癌）的复发率为 14%，而 广泛性切缘阳性的复发率则为27%2.导管内癌成分：此成分高局部复发率高，当导管内癌分布很 广泛时应行全乳腺切除3.瘤床补加放疗剂量：见后面幻灯片,4.辅助化疗或内分泌治疗：国际上有三项随机分组研究证实了 保乳手术联合放疗与化疗或三苯氧胺内分泌治疗对提高局部 控制率的效果5.放疗与化疗的先后次序：国际上唯一的前瞻性随机分组研究 结果显示，在244例复发

10、危险性中高度患者，保乳术后4周期 辅助化疗后再行放疗局部复发率明显升高，而先辅助放疗然 后再化疗则远地复发率明显升高。但最近于中位随访135个 月对病例进行重新统计未再发现两组有任何差别。NSABP对 有淋巴结转移患者的B-15及 B-16两项研究并未发现术后12周 内再放疗会显著增加局部复发率6.年龄：小于45岁患者局部复发率高,保 乳 术 后 辅 助 放 疗,*淋巴引流区域（腋窝，锁骨上，内乳链）45 Gy 以 4-6 MV X(g)线照射腋窝-锁骨上区 以 X-电子线混合、扩大切线野照射内乳链（上三个肋间隙）*乳腺 45-50 Gy+瘤床补量 10-16 Gy Romestaing等10

11、24例研究报告保乳术后全乳腺放疗50 Gy 之后瘤床电子线补量 10 Gy五年局部复发率为 3.6%，而 未补量组则为 4.5%（p=0.044）EORTC 最新5318例随机分组研究发现乳腺 50 Gy 之后瘤 床补量16 Gy与不补量患者5年局部复发率分别为 4.3%和 7.3%（p0.001），而且在40岁以下患者效果更好（5年局 部复发率分别为 10.2%和 19.5%（p=0.002）,乳腺癌改良根治术后辅助放疗的作用,*术后不行辅助放疗，局部复发率在无腋窝淋巴结转移 的患者仅为5%左右，而在腋窝淋巴结转移的患者则 高达10%-30%。而且一旦局部复发，只有50%的患 者能得到控制。

12、*EBCTCG发表的针对1990年前开始的40项随机分组研 究（19582例患者）进行的荟萃分析结果表明，早期乳 腺癌保乳或非保乳术后加用放疗可将局部复发率降低 2/3，死于乳腺癌的患者显著减少，但死于心血管性疾 病的患者却显著增多，20年总生存率在两组相差无几（分别为37.1%和 35.9%）。,*最新发表的涉及6367例患者的18项随机分组研究的 荟萃分析亦表明：放疗与改良根治术及辅助化疗配 合不但可以降低任何形式的肿瘤复发,而且还可改善 有淋巴结转移患者的长期生存率 改良术后辅助放疗不但能显著提高局部控制率，而且还能提高高危患者的长期生存率，但应注意控 制心脏受量,乳腺癌综合治疗中腋窝的

13、处理,NSABP B-04研究：临床腋窝淋巴结阴性患者被随机 地分成1.乳腺改良根治术2.单纯乳腺切除术,以后出现淋巴结后再行腋窝清扫术3.单纯乳腺切除术加术后淋巴引流区放疗 尽管在第一组中的40%患者发现有淋巴结转移，但三组间10年生存并无显著差别,*在第、站腋窝淋巴结无转移时出现第站淋巴结 转移的机会极少，在保乳综合治疗中只清扫第、站淋巴结腋窝复发率小于 3%，而且发生上肢淋巴水 肿等并发症的机会较腋窝淋巴结完全清扫术减少6 倍，因而在临床上多只对前两站淋巴结进行清扫*5年腋窝复发率在无淋巴结检出时为 20%，而当只有 1-2 个阴性淋巴结被检出时则为10%。一般认为至少 需要检出 6 1

14、0个淋巴结才能明确淋巴结转移情况*虽然腋窝淋巴结转移率随着肿瘤的增大而增加，但腋 窝淋巴结转移率在肿瘤直径 1 cm时仍达12%-37%，而且在直径 0.5 cm 的肿瘤也并无大幅度下降,因而目前腋窝淋巴结清扫术仍是乳腺癌常规治疗中的一个重要组成部分*在腋窝、站淋巴结清扫发现转移后（特别是转移 淋巴结 4个）或检出淋巴结过少时，一般要照射同 侧腋窝及锁骨上区，为减少上肢淋巴水肿的发生率，剂量以45 Gy为宜*腋窝淋巴结完全清扫术后对腋窝进行放疗会显著增加 上肢淋巴水肿、臂丛病变的发生率，而且由于辅助化 疗或内分泌治疗的应用，放疗对降低局部复发率的贡 献不大，因而即使有淋巴结转移也不对腋窝及锁骨

15、上 区进行术后放疗,乳腺癌综合治疗中内乳链的处理,*Veronesi等对737例患者随机分组随访30年发现：做与不做内乳淋巴结清扫术对总生存率及专项生 存率无显著影响*一些非随机分组研究亦发现照射内乳区对疗效影 响不大，但如心脏受照剂量较大会增加缺血性心 脏病的发病率，降低总生存率*但在丹麦乳腺癌协作组对82b及82c两项随机分组 研究中比较放疗组与非放疗组12年结果，死于缺 血性心脏病的患者并未显著增加,*目前欧洲正针对此问题进行前瞻性随机分组研究*当前一般只在有腋窝淋巴结转移或肿瘤位于中央区 或内象限时照射内乳区，而且只照射第1-3个肋间，并注意合理改善放疗技术不使心脏受量过大，同时 化疗

16、时注意不使用心脏毒性大的阿霉素。,低度危险的定义：患者术后腋淋巴结阴性，并同时具备以下所有特征：pT2cm、病理分级1级、未侵犯肿瘤周边血管、HER-2(-)、年龄35 岁。化疗方案可以选择：CMF6 周期或AC/EC4-6周期。中度危险的定义：腋淋巴结阴性，并至少具备以下特征中的一项：pT2cm、病理分级为23级、有肿瘤周边血管侵犯、HER-2基因过表达或扩增、年龄35 岁。LNM 13 和HER-2(-)。可以选择的方案有：FAC/FEC 6。注意Her-2低表达的腋淋巴结1-3个阳性的患者也列在中危患者，治疗方案中并没有含紫杉类药物。高度危险的定义：腋LNM 13 和HER-2(+)；腋

17、LNM3。可以选择的化疗方案有：ACT(AC序贯紫杉醇)，FEC 3 T 3(FEC 序贯多西紫杉醇)，TAC(多西紫杉醇/多柔比星/环磷酰胺)，AT C。也可以在G-CSF支持下采用每两周一次的剂量密集化疗4，dd AC4 dd T4；或ddAddTddC(多柔比星序贯紫杉醇序贯环磷酰胺)。,化疗在乳腺癌综合治疗中的作用,*术后辅助化疗：目的在于消灭全身的微小转移癌灶，降低远地转移的发生，提高长期生存率*术前新辅助化疗：目的在于缩小肿瘤体积为保乳手 术创造机会，试验肿瘤对化疗的敏感性，消灭全身 的微小转移癌灶。国际上三项前瞻性随机分组研究 均显示，新辅助化疗可显著提高保乳率但不提高长 期生存

18、率,常 用 的 化 疗 方 案,*CMF（CPM，MTX，5-FU）*FAC（5-FU，ADM，CPM）*FEC（5-FU，Epi-ADM，CPM）,术 后 辅 助 化 疗 的 作 用,*美国国家乳腺肠道外科辅助治疗研究计划(NSABP)B-13 研究发现在无腋窝淋巴结转移、ER阴性的保 乳患者，辅助化疗组8年同侧乳腺复发率仅为2.6%，而不加化疗则达 13.4%*最新发表的涉及 6367例患者的18项随机分组研究的 荟萃分析亦表明，放疗与改良根治术及辅助化疗配 合不但可以降低任何形式的肿瘤复发,而且还可改善 有淋巴结转移患者的长期生存率 1cm直径的乳腺癌术后一般均要接受化疗,Early B

19、reast Cancer Trialists Collaborative Group涉及 30,000名患者的69项随机分组临床研究荟萃分析（Lancet,352:930,1998）：辅助化疗在年轻、ER-的患者效果最明显,辅助化疗在乳腺癌综合治疗中的作用,*50岁患者 N-N+10年生存率 71%78%42%53%*50-69岁患者 N-N+10年生存率 67%69%46%49%*50-69岁患者 ER-ER+复发率降低 30%18%,*超过 6月的化疗并不显著提高长期生存率*含anthracycline化疗/CMF方案比较：复发率降低 12%，死亡率降低 11%，5年生存率提高 3%,十

20、年 50岁患者 50-69岁患者 总生存率+5.4 月+2.9 月 无复发生存率+10.3 月+6.8 月,辅助化疗在乳腺癌综合治疗中的作用 Cole BF et al.涉及 18,000名患者的47项随机分组临床研究荟萃分析（Lancet,358:277,2001）：,*很多回顾性临床研究发现:含anthracycline的化疗对HER-2阳性患者更有效*4项前瞻性随机分组研究表明AC方案或CAF方案中 CPM及ADM的最佳剂量为：CPM 600 mg/m2,ADM 60 mg/m2*除个别研究外，一般认为：高强度剂量化疗（自体骨髓或外周血干细胞移植）并不能明显改善患者的长期生存率,内分泌治

21、疗在乳腺癌综合治疗中的作用,通过抗雌激素作用抑制乳腺癌的增殖 ER 和 PR均为阳性时，有效率可达 70%；当两种受体中只有一个为阳性时，有效率约为 50%；而当ER和PR均为阴性时，有效率仅为10%左右。在转移性乳腺癌（M1期），内分泌治疗的中位有效持续时间为1215个月。不同部位的转移病灶对内分泌治疗的反应也不同，其中对软组织（对侧乳腺，皮肤，淋巴结）及骨转移的疗效较好,乳腺癌内分泌治疗的历史,1896年Beatson开始用切除卵巢治疗晚期乳腺癌二十世纪中期，较多采用内分泌器官（卵巢、肾上腺、垂体）切除治疗晚期乳腺癌内分泌治疗的迅速发展是在激素受体被发现（19591966）之后，使乳腺癌的

22、内分泌治疗能有目的的选择，并可预测疗效1977年FDA批准三苯氧胺上市,乳腺癌内分泌治疗依据,乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结合后进入细胞内，通过一系列过程激活雌激素敏感基因，促进细胞生长并表达出孕激素受体。雌孕激素受体的在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治疗的反应。体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长的主要因素，内分泌治疗的目的就是降低体内循环和肿瘤内雌激素水平。大约有2/3的绝经后乳癌病人雌激素和/或孕激素受体表达阳性，对激素治疗敏感。有效的病人缓解时间较化疗长，且不良反应轻。,乳腺癌内分泌治疗疗效影响因素,月经状况ER、PRTNM分化程度pS-2 阳性内分泌治疗敏感Ce

23、rbB-2（Pneu受体蛋白）阳性内分泌治疗不敏感,内分泌治疗的分类,非药物治疗：手术 切除卵巢、肾上腺、垂体 放疗 照射双侧卵巢药物治疗：雌激素受体拮抗剂 添加性治疗 芳香化酶抑制剂 LH-RH类似物,激素类药物的作用,垂体卵巢肿瘤 雄肝脏、肌肉 雌激素 激(肾上腺)脂肪 芳香化酶 素 受体 肿瘤细胞GnRH类似物 三苯氧胺 甲孕酮 芳香化酶抑制剂（肝 还原酶）,卵巢切除,手术切除卵巢可迅速改变绝经前病人的内分泌状态，减低内源性雌激素水平。EBCTOG对年龄50岁的绝经前的早期乳腺癌病人行去势治疗的随机对照研究表明：15年生存率 无病生存率 试验组 52.4%46.1%对照组 45.0%39

24、.0%p=0.001受体阳性绝经前的早期乳腺癌病人无论淋巴结阳性与否，卵巢去势均可提高长期生存率,LHRH类似物,与LHRH竞争腺垂体的LHRH受体，减少促黄体素（LH）和促卵泡素（FSH）的分泌，从而使体内雌激素水平降低。适应证：绝经前或围绝经期的病人有效率：绝经前3250（ER病人疗效 较好）绝经后10，不如其它内分泌药 物,戈舍瑞林（goserelin）3.6mg,每月一次皮下注射25届ESMO大会报告：淋巴结阳性、受体阳性绝经前的早期乳癌病人戈舍瑞林与CMF化疗效果相似亮丙瑞林（leuprorelin）3.75mg,每月一次皮下注射副作用：60的病人面部潮红起效时间：1个月闭经率近10

25、0,抗雌激素药物,三苯氧胺（Tamoxifen）与雌二醇竞争受体形成的Tam受体复合物可以降低癌细胞的活性作用，使肿瘤细胞停滞于G1期，减少S期比例。促进白介素2的生成，提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用 这可能说明TAM对绝经后妇女的高度抗瘤活性和对ER病人部分有效的机理,抗雌激素药物 三苯氧胺,TAM除了在正常组织和肿瘤组织中竞争性抑制雌二醇与ER结合外，还是ER的部分激动剂。约0.5的病人发生子宫内膜癌TAM抑制肿瘤生长的作用一直被认为是可逆的，动物实验也有证实停用TAM后50乳癌又有复发。主张服用35年,抗雌激素药物 三苯氧胺,起效时间：412周有效率：ER阳性的病人有效率5070

26、。ER阴性的病人有效率510 EBCTOG（1992）报告：术后辅助用药1，2，5年，其复发危险率降低的比率分别为21、28和50。10年内的死亡率下降50。推荐：三苯氧胺至少服用5年副作用：血栓形成 约3 子宫内膜癌 约0.5 短时间恶心和潮热，一过性血小板减少,抗雌激素药物 法乐通,托瑞米芬（Toremifen，法乐通）作用机理、疗效与TAM相似 子宫内膜增生的剂量是TAM的40倍，故法乐通引起子宫内膜癌的机会很小脂肪肝的发生率比TAM低,孕激素类药物,抑制下丘脑促性腺激素释放素，从而抑制促卵泡激素和促黄体激素分泌，减少雌激素生成。诱导肝 还原酶，加速体内雄激素降解，雌激素合成减少。与PR

27、结合后竞争性抑制雌二醇与雌激素受体的相互结合。降低I L6水平，从而改善晚期病人的恶液质状况。,孕激素类药物,药物：甲羟孕酮 前46周1000mg/日，然后减 量为500mg/日 甲地孕酮 40mg/次，4次/日适应证：绝经后病人有效率：总缓解率约28（1456）。绝经10年以上50，不足5年20。副作用：肥胖、体液潴留、高血糖、高血压,芳香化酶 与乳腺癌,芳香化酶：是细胞色素P450酶的一种，是绝经后妇女体内出产生雌激素的关键酶。该酶广泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，催化雄烯二酮和睾丸酮等雄性激素转化成雌二醇和雌酮。绝经后妇女的雌激素70以上来自肾上腺产生的雄激素前体经芳香化酶作用

28、而生成。约70病人的肿瘤组织中芳香化酶的活性高于周围组织，说明肿瘤内也有雌激素的合成。而且有研究显示很多乳癌是在乳腺中那些芳香化酶高的区域发生的。,芳香化酶抑制剂,芳香化酶抑制剂能阻断9598的芳香化酶活性，从而降低体内雌激素水平。其降低水平与作肾上腺切除相同，因此，芳香化酶抑制剂又称“药物肾上腺切除”。第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特由于选择性差，对皮质激素等其他甾体激素的生物合成也有影响，临床使用时需补充皮质激素。新一代芳香化酶抑制剂只作用于胆固醇合成雌激素的最后一步，有高度选择性。,芳香化酶抑制剂,药物：氨鲁米特（Aminnoglutethimide）兰他龙（Lentalon）来曲唑（Let

29、rozole）瑞宁得（Anastrozole）依西美坦（Exemestane）适应证：绝经后病人有效率：3040测定肿瘤组织芳香化酶活性水平有助于预测芳香化酶抑制剂治疗的效果,氨鲁米特 对甾体激素羟化作用是非特异的，在抑制芳香化酶的同时也阻断了肾上腺激素的合成，因此用药时通常加服可的松以防止阿狄森氏综合征 用药剂量：250mg，2/日，14天后可增加至 250mg，4/日。配合可的松30mg兰他隆 是雄激素的类似物，可作为芳香化酶作用的底物，能与酶的活性部位共价结合，使酶结构不可逆转地失活。用药剂量：250mg，1/14日,来曲唑 Letrozole,来曲唑的有效成分为三唑苯海拉明的衍生物。2

30、.5mg的片剂，每日一片。025试验（29个国家参加的III期临床，900多名局部晚期或转移性乳癌）结果（圣安东尼奥会议）显示：Time To Progression:TTP 41w vs 26w Objective Response Rate:ORR 30w vs 27w Rate and Duration of Clinical Benefit:RCB(CR+PR+SD6 months)49w vs 38w 软组织、骨、内脏转移病人TTP分别为：56w vs 28w,42w vs 27w,36w vs 20w 作为一线优于三苯氧胺,依西美坦（Exemestane Tablets）,依西美坦

31、是第三代新型甾体不可逆性芳香化酶抑制剂，最早由Pharmacia Upjohn公司合作开发并于99年获准在美国上市，适应证为：经三苯氧胺治疗无效的绝经后晚期乳腺癌。该药为片剂，口服吸收快，达峰值后血浆浓度呈多指数下降，平均终末半衰期为24小时。临床推荐剂量为：25mg,每日一次。不良反应：灼热感 13 恶心 9 乏力 8,选择内分泌治疗的依据,ER状态：ER 有效率50，ER有效率10%。绝经状态:绝经前卵巢生成大量的雌激素，抗雌激 素药物和芳香酶抑制剂治疗效果不佳（负反馈），LH-RH类似物可达到“卵巢切除”效果受侵器官：软组织受侵的有效率比肺肝转移效果佳药物毒副反应：较轻，一般状况差、老年

32、性病人较 适用,临床用药选择,促性腺激素释放激素（LH-RH）类似物对性腺有直接抑制作用，是比较理想的替代卵巢去势的方法。TAM的疗效稳定，毒性低，失败后用其它药物仍有2530的疗效，而芳香化酶抑制剂和孕激素治疗失败后用TAM有效率10。故常用TAM作为一线药物。对全身状况差、虚弱或食欲不振的骨转移为主的病人，孕激素可作为一线药物。,临床用药选择,TAM与TAM加其它内分泌药物治疗的随机对照分析表明，除了TAM加强的松略优于TAM单药外，加其它激素即不增加疗效，也不改善效应时间。有报到TAM和孕激素每28周交替治疗，效果可能有所增加，还需进一步验证。TAM与化疗的给药顺序：一般主张化疗结束后给

33、予TAM。因TAM使细胞阻滞于G0/G1期。,转移性乳腺癌的内分泌治疗原则（1）,治疗目的：在于缓解肿瘤引起的相关症状，在确保病人生存质量的前体下尽量延长其生命转移的判定：任何怀疑有转移的病人都要仔细检查，确定症状及转移的部位，以尽量对病人进行个体化预后分析，选择适当的治疗方案（手术、放疗、化疗、内分泌治疗等）,转移性乳腺癌的内分泌治疗原则（2）,无病生存期：无病生存期越长，病人对内分泌治疗的效果越好。这种相关关系可能是因为无病生存期长则肿瘤细胞生长更慢，细胞分化程度更高首次治疗：首次内分泌治疗有效，复发和转移后，用另一种内分泌治疗往往也有效,转移性乳腺癌的内分泌治疗原（3）,有效率：1/3未

34、经选择的转移性乳腺癌病人用内分泌治疗有效。ER者有效率5060，而ER PR 者可达到6575。二线内分泌治疗的有效率通常较难估计，一般一线有效，二线也有效，若无效，则二线治疗有效率30。但对于软组织和骨转移二线或三线内分泌治疗往往会有价值，而内脏转移则效果不佳。,转移性乳腺癌的内分泌治疗原则（4）,50岁，ER，病灶局限，无生命危险的病人首选副作用小的内分泌治疗。一线内分泌药治疗无效后改用二线药物治疗。大多数病人最终会对内分泌治疗失败，届时就该改用化疗。,内分泌治疗的注意的几个问题,不了解、不相信内分泌治疗无计划、无目的的应用不测ER或不根据ER的结果指导治疗不观察、不评估治疗的近期效果不随

35、访、不总结远期效果不能合理安排内分泌治疗在综合治疗中的位置,诱导内分泌治疗,23届圣安东尼奥国际乳腺癌大会报告：154名不宜行保乳手术的绝经后、ERPR的病人，分别给予4个月的芳香化酶抑制剂或三苯氧胺。ORR II期保乳手术芳香化酶抑制剂 55 45三苯氧胺 36 35,1.卵巢去势：可通过手术、放疗（常规分割剂量15 Gy左右）或药物（LHRH类似物）手段进行。EBCTCG报道了2102 例年龄小于50岁患者接受手术或放疗卵巢去势后的疗效，发现去势组的复发和死亡率相对减少25%和24%，15年无 复发生存率和总生存率均提高 6%；去势治疗在淋巴结阳 性的年轻患者收益最大，淋巴结阴性和阳性患者

36、的生存率 分别提高9%和 13%。近年来随着化学去势的发展，手术 和放疗永久性去势已较少被采用2.竞争性内分泌治疗：三苯氧胺与雌激素受体结合，从而阻 断雌激素对乳腺癌细胞增殖的刺激作用3.孕激素内分泌治疗：通过孕激素对抗雌激素的作用达到治 疗目的,4.抑制性内分泌治疗：氨基苯乙哌啶酮等药物可阻断肾上腺及 肿瘤组织芳香化酶的活性，从而阻断雌激素的合成，达到治 疗目的 目前研究的热点是评价术后去势、辅助性化疗及三苯氧胺 治疗各自的疗效。现有资料显示术后化疗加去势并不优于单纯 术后化疗或单纯去势,Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group涉及

37、37,000名患者的55项随机分组临床研究荟萃分析（Lancet，352:930，1998）：*疗效与ER表达水平相关，ER-患者无效*40 mg/d并不比20 mg/d好*5年治疗效果显著好于2年或以下的效果,辅助TMX在乳腺癌综合治疗中的作用,*5年服用TMX：降低复发率47%/年，死亡率26%/年 治疗效果在年轻或老年患者相似 治疗效果加/无辅助化疗相似,长 期 服 用 TMX 的 副 作 用,*子宫内膜癌：十年间发病率1.6-4.0%*血栓性疾病发病率升高,*随机分组临床研究表明:5年TMX辅助治疗可预防对侧乳腺癌的发病率(降低 47%/年)，而且与ER表达无关 浸润性乳腺癌患者发生远

38、地转移的机率远大于对侧乳腺复发,辅 助 性 TMX 治 疗 的 适 应 症,*N+(ER+)*T1 cm(ER+)*第二乳腺癌发生可能性大,乳腺癌综合治疗中的新进展,HER 2 嵌合型单克隆抗体：*HER 2 在25%-30%乳腺癌超量表达，为不良 愈后因*Herceptin 与放疗及某些化疗药物（铂类）有协 同作用，与ADM、CPM、MTX等有相加作用,*III期临床试验（469例转移性乳腺癌）：化疗+Herceptin 单纯化疗有效率32%50%中位有效4.6月7.4月持续时间1年死亡率33%22%中位存活时间20.3月25.1月,化疗+Herceptin组与单纯化疗组比较：*将死亡危险降

39、低 20%*最大的副作用为心脏毒性：Herceptin+ADM/Epi-ADM+CPM27%Herceptin+ADM/Epi-ADM/CPM13%Herceptin+Paclitaxol1%,乳腺导管内癌(DCIS)的治疗,*发生率：占全部乳腺癌的1%5%*腋窝淋巴结转移率：T 5.5 cm40%50%,DCIS乳腺切除的指征,1.两个或以上原发肿瘤分布于不同象限，或广泛的 恶性显微钙化2.放疗禁忌症3.多次局限性手术后切缘仍有肿瘤残存保留，乳腺后 美观效果不理想4.尽量减小浸润性癌的复发率,放疗在DCIS治疗中的作用（前瞻性随机分组临床研究结果）,病例数,同侧乳腺复发率（%）手术 手术+放疗,随访时间（年）,NSABP B17 EORTC,81410853,31 1316 9,85,试 验,P,0.00010.005,TAM在DCIS治疗中的作用（前瞻性随机分组临床研究结果）,病例数,同侧乳腺复发率（%）手术+放疗 手术+放疗+TAM,随访时间（年）,NSABP B24,1804,13.4 8.2,5,试 验,P,0.0009,降低同侧乳腺复发率（%）/=50岁,38 22,降低同侧乳腺复发率（%）切缘(+)切缘(-),44 22,