《周围神经系统药物》PPT课件.ppt

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1、神经系统由脑、脊髓和它们发出的很多神经组成。神经系统分为中枢神经系统和周围神经系统两大部分。神经系统的基本结构和功能单位是神经元。神经元包括细胞体和它的突起轴突和树突。细胞体是神经元的代谢中心，树突末端的细小分枝是感受刺激产生兴奋的感觉神经末梢，经树突将兴奋传至胞体，再经轴突向外传出神经冲动。,1,神经元能接受刺激产生兴奋，并能传导兴奋。兴奋的传导是单方向的，只能由树突至胞体，由胞体传至轴突。一个神经元的轴突末梢经过多次分枝，每个小分枝的末端膨大呈杯状或球状，叫做突触小体。这些突触小体可以与其它个神经元的细胞体或树突相接触，形成突触。神经冲动从一个神经元通过突触传给另一个神经元。神经元之间相接

2、触的部位叫做突触。,2,突触是由突触前膜、突触间隙和突触 后膜三部分构成。突触小体内靠近前 膜处含有大量的突触小泡。突触小泡 内含有化学物质递质。突触间隙 是两个神经元之间很狭小的空隙。神经冲动的传导，在神经元中依靠电 传导，向下一级神经元或效应器传导 时靠化学递质。化学递质主要有乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)和去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)等。,3,自主神经系统分布示意图,实线代表胆碱能神经虚线代表去甲肾上腺素能神经,4,外周神经系统药物,乙酰胆碱,肾上腺素,组胺,拟胆碱药,抗胆碱药,拟肾上腺药,抗肾上腺药,H1受体拮抗剂局麻药,作用靶点：递质、相关酶或受体

3、,5,6,第一节 拟胆碱药Cholinergic Drugs,学习要求,掌握拟胆碱药物的类型、胆碱酯类M受体激动剂的构效关系、乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点。掌握氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、理化性质和用途。熟悉毒蕈碱、尼古丁的结构及作用。熟悉毛果芸香碱、多奈哌齐的结构和用途。了解胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展和现状。,7,8,拟胆碱药分类:1 胆碱受体激动剂2 乙酰胆碱酯酶抑制剂,一、胆碱受体激动剂,乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱不能成为治疗药物，其原因：Ach对所有的胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用；Ach为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低；Ach化学

4、稳定性差在水溶液在胃肠道和血液中易被酯酶水解失去活性。,9,胆碱受体,10,毒蕈碱（Muscarine）,烟碱（Nicotine）,毒蕈碱型受体(M受体):M1,M2,M3,M4,M5,烟碱型胆碱受体(N受体）：N1,N2,M受体激动剂的临床应用,M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔兹海默病；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。,11,氯贝胆碱 B

5、ethanechol Chloride,氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵,12,合成,作用机制/应用,M胆碱受体激动剂 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高；对心血管系统达的作用几乎无影响。作用比乙酰胆碱长 由于不易被乙酰胆碱酯酶水解。临床上主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道/膀胱功能异常。,13,发现过程,14,乙酰氧基,亚乙基桥,季胺基,醋甲胆碱,口腔粘膜干燥症S构型比R构型强,卡巴胆碱,毒副作用大，仅用于青光眼的治疗,三个结构部分的最佳组合,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,15,生物碱类M受体激动剂,16,青光眼,驱绦虫药，泻药,对汗腺、唾液腺的作用强大，

6、造成瞳孔缩小、眼压降低。临床用其硝酸盐制成滴眼液，治疗原发性青光眼。,17,毛果芸香碱 Pilocarpine,Pilocarpine 的衍生物选择性M受体亚型激动剂,18,前药，生物利用度提高,电子等排体：长效,西维美林 Cevimeline(M1/M3)2000年上市，口腔干燥症,占诺美林Xanomeline(M1)阿尔茨海默病,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂,抑制AChE将导致 乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰 胆碱的作用,19,乙酰胆碱与酯酶结合图谷氨酸残基的游离羧基提供负电荷，与乙酰胆碱的季铵离子结合；邻近的丝氨酸和组氨酸残基协同完成。组氨酸残基的咪唑环使Ach的羰酯基O发生部分质子化，羰基C

7、受到丝氨酸残基的羟基的亲核进攻。,20,胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 1)生物碱类：毒扁豆碱;2)季铵类：溴新斯的明 3)叔胺类：盐酸多奈哌齐;4)其它类不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,21,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,3-(Dimethylamino)carbonyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide 用于重症肌无力和手术后腹气涨及尿潴留口服后有一部分被破坏，故口服剂量要远大于注射剂量；,22,Neostigmine的合成Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用,23,Neostigmine的

8、结构特点 三部分组成,24,季铵碱阳离子,芳香环,氨基甲酸酯,Neostigmine Bromide 的发现,25,引入季铵离子，增强与酶的结合，降低中枢作用,用芳香胺代替三环结构,二甲氨基甲酸酯更稳定,毒扁豆碱(Physostigmine),Neostigmine Bromide 同型药物,26,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide,苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide,地美溴铵Demecarium Bromide,新型抗胆碱酯酶药可逆性AChE抑制剂在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解

9、 非经典的抗胆碱酯酶药 治疗和减轻阿尔茨海默病的某些症状,27,非经典的抗胆碱酯酶药 抗AD药,他克林 Tacrine,石杉碱甲Huperzine,28,加兰他敏Galantamine,美曲膦酯Metrifonate,敌敌畏 Dichlorvos,卡巴拉汀Rivastigmine,多奈哌齐Donepezil,盐酸多奈哌齐 donepezil hydrochloride化学名：2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-1-(苯甲基)-4-哌啶基-1H-茚-1-酮盐酸盐强效可逆非竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂用于治疗AD，血管性痴呆等疾病。与tacrin相比：作用时间长；药效强；安全性高,29,1H-茚,Donepezil 的合成,30,不可逆胆碱酯酶抑制剂,沙林 甲氟膦酸异丙酯，无色水样液体,31,塔崩 N,N-二甲氨基氰磷 酸乙酯,纯品是无色有水果香味的液体，1936年德国人发现。,梭曼 甲氟磷酸频哪酯，无色液体，有 微弱的水果香味,东京地铁沙林毒气事件:1995年3月20日晨，日本首都东京市区3条地铁电车内发生施放神经性毒气“沙林”事件，造成13人死亡，6000多人中毒。,