酰化反应课件.ppt
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1、1,第三章 酰化反应,在有机物分子中的碳、氧、氮等原子上引入酰基的反应称为酰化反应。,2,酰化反应在药物合成中的意义,1.制备具有不同生理活性的含酰基的有机药物,3,酰化反应在药物合成中的意义,1.制备具有不同生理活性的含酰基的有机药物,4,酰化反应在药物合成中的意义,2.在药物合成中,酰基是常用的保护基,5,酰化方式-直接酰化,直接亲电酰化直接亲核酰化直接自由基酰化,6,酰化方式-直接酰化,直接亲电酰化,7,酰化方式-直接酰化,直接亲电酰化直接亲核酰化,8,酰化方式-直接酰化,直接亲电酰化直接亲核酰化直接自由基酰化,9,概 述常用的酰化试剂,常用的酰化试剂,10,概 述酰化机理,酰化机理:加
2、成-消除机理 加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性:若L的电子效应是吸电子的,不仅有利于亲核试剂的进攻,而且使中间体稳定;若是给电子的作用相反。,11,概 述 催化,酸碱催化 碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-,从而加速反应。酸催化的作用是它可以使羰基质子化,转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团,从而加速反应进行。,12,第一节 氧原子的酰化反应,酰化剂:羧酸,羧酸酯,酸酐,酰氯,酰胺,烯酮,13,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,1)羧酸为酰化剂 提高收率:加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能),(1)增加反
3、应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)添加脱水剂或分子筛除水。(无水 CuSO4,无水Al2(SO4)3,(CF3CO)2O,二环己基碳二亚胺DCC。),14,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,催化剂(1)质子酸催化法:浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等,15,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,16,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,例:镇痛药盐酸呱替啶的合成例:局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成,17,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,(2)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,等),18,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,(3)酸性树脂催化法(Vesl
4、ey法):采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法,19,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,(4)DCC 二环己基碳二亚胺,20,DCC制法,21,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,22,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,2)羧酸酯为酰化剂,醇解,23,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,2)羧酸酯为酰化剂 例:局麻药丁卡因,24,2)羧酸酯为酰化剂 例:抗胆碱药溴美喷酯(宁胃适)的合成,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,25,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,2)羧酸酯为酰化剂 例:抗胆碱药格隆溴胺(胃长宁)的合成,26,27,28,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的
5、氧酰化,3)酸酐为酰化剂,29,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,3)酸酐为酰化剂 H+催化 Lewis酸催化,30,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,3)酸酐为酰化剂 碱催化:无机碱:(Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸剂 有机碱:吡啶,Et3N,31,酸酐活性较强,可以用于活性小或空间位阻较大的醇羟基的酰化,32,三氟化硼可以实现选择性酰化,33,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,3)酸酐为酰化剂 例:镇痛药阿法罗定(安那度尔)的合成,34,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,3)酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐(适用于立体位阻较大的羧酸的
6、酯化),35,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,3)酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐(适用于立体位组较大的羧酸的酯化)例,36,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,3)酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 羧酸-磺酸混合酸酐 羧酸-取代苯甲酸混合酸酐,37,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,3)酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 其它,38,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,4)酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)Lewis酸催化碱催化,39,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,4)酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇),40,第一节 氧原子的酰化反
7、应一 醇的氧酰化,5)酰胺为酰化剂(活性酰胺),41,Reference 40c,Reference 40c,42,43,44,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化)对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法 制备方法:,45,第一节 氧原子的酰化反应一 醇的氧酰化,6)乙烯酮为酰化剂(乙酰化),46,第一节 氧原子的酰化反应二 酚的氧酰化(用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯),二 酚的氧酰化,用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯,47,第一节 氧原子的酰化反应二 酚的氧酰化(用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯),48,Ac-TMH的选择性酰化,49,N-乙酰基
8、-1,5,5-三甲基-乙内酰脲(Ac-TMH)的合成,Reference 47,50,相转移催化剂的选择性酰化,51,52,第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化,一 脂肪氨-N酰化,53,第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 1 羧酸为酰化剂,1 羧酸为酰化剂 羧酸酰化活性弱,酰化反应时加入缩合剂以提高反应活性,如碳亚胺类缩合剂.,54,55,常用的缩合剂:DCC:N,N-二环己基碳酰亚胺DIC:二异丙基碳二亚胺BDP:苯并三唑基磷酸二乙酯,56,第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 2 羧酸酯为酰化剂,2 羧酸酯为酰化剂例,57,第二节 氮原子上的酰化反应 一
9、脂肪氨-N酰化 2 羧酸酯为酰化剂,例,58,第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 3 酸酐为酰化剂,3 酸酐为酰化剂,59,第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 3 酸酐为酰化剂,如用环状酸酐酰化时,在低温下常生成单酰化产物,高温加热则可得双酰化亚胺,60,脂肪氨-N酰化:混合酸酐为酰化剂,(1).羧酸-磺酸混合酸酐,61,脂肪氨-N酰化:混合酸酐为酰化剂,(2).羧酸-磷酸混合酸酐,62,第二节 氮原子上的酰化反应 一 脂肪氨-N酰化 4 酰氯为酰化剂,例,4 酰氯为酰化剂,63,64,65,第二节 氮原子上的酰化反应 二、芳胺N-酰化,二、芳胺N-酰化,66,第二节
10、氮原子上的酰化反应 二、芳胺N-酰化,67,芳胺N-酰化常用酸酐、酰氯等强酰化剂,芳胺较难酰化,68,芳胺与脂肪胺共存时,可以调节pH进行选择性单酰化.,69,N-酰基化反应,70,芳胺N-酰化:活性酯作为酰化剂,71,若芳环上有硝基、卤素等吸电子基团时,氨基酰化反应变慢,可以加浓硫酸催化.,72,73,?以水杨酸和对氨基酚为原料,合成解热镇痛药贝诺酯的中间体,74,例扑热息痛(对羟基乙酰苯胺)的合成(一种解热镇痛药),其制备经过乙酰基化反应,75,第三节 碳原子上的酰化反应,一、芳烃的C-酰化 二、烯烃的C-酰化三、羰基化合物位的C-酰化碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应,76,第三节
11、碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应,1 Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应,77,第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应,F-C反应的影响因素(1)酰化剂的影响:酰卤酸酐羧酸、酯,78,苯基叔丁基酮的合成方法?,79,第三节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化 1 Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应,80,酰化剂的烃基中有芳基取代时,可以发生分子内的酰化得到环酮,其反应难易与形成环的大小有关.(六元环五元环七元环),81,82,
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