《单基因遗传病》PPT课件.ppt

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1、第五章 单基因遗传病(single gene disorders),2,第五章复习题,1.名词：单基因遗传病 先证者 系谱 共显性 不完全显性 从性遗传 遗传异质性 表现度 外显率 延迟显性 2.单基因遗传病各种遗传方式的概念、常见疾病、系谱特点、发病风险估计。,3,遗传病,染色体病(chromosomal disease),单基因病(monogenic disease),多基因病(polygenic disease),体细胞遗传病(somatic cell genetic disorders),线粒体遗传病(mitochondrial genetic disorders),4,1.基因遗传病

2、的分类：单基因遗传病(monogenic disease)：疾病的发生受一对等位基因控制，传递方式遵循孟德尔分离律。多基因遗传病(polygenic disease)：疾病的发生受一对以上等位基因控制，同时还受环境因素影响。,基础知识,5,常 染 色 体,6,X 性 染 色 体,所谓显、隐性是针对女性来说的,男性只有一条X染色体,在Y染色体上没有相对应的等位基因,这种情称为半合子(hemizygote)-只有成对的等位基因中的一个基因。,7,2.研究人类性状遗传规律的方法,系谱(pedigree)：从先证者入手，调查家系中各个成员的发病情况，然后根据调查到的情况绘制家系图（系谱）。系谱分析(p

3、edigree analysis)：根据绘制成的系谱进行的回顾性分析。,8,常用的系谱绘制符号,9,4.绘制系谱时应注意：,同一代成员应在同一水平线上，标明代号（罗马数字）和成员序号（阿拉伯数字）；一般调查到患者的三代亲属；符号大小一致，姐妹弟兄方向不要画反。,10,注意,在对某一种遗传病或遗传性状作系谱分析时，仅依据一个家族的系谱资料往往不能反映出该病的遗传方式及其特点，通常需要多个家族的系谱作综合分析（统计学分析），才能比较准确而可靠地做出判断。,11,性状（character）：生物体的形态特征和生理特性统称为性状。显性性状（dominant character）：在杂合子状态下表现出来

4、的性状。隐性性状（recessive character）：在杂合子状态下不表现的性状。基因型（genotype）：个体或细胞的基因组成。表现型（phenotype）：生物体某特定基因所表现的性状，是基因型和环境相互作用的结果。,基本概念,12,纯合子（homozygote）：基因座上有两个相同的等位基因，如AA或aa，就这个基因座而言，这种个体或细胞称为纯合子。杂合子（heterozygote）：基因座上有两个不相同的等位基因，如Aa，该个体或细胞称为杂合子。显性基因（dominant gene）:在杂合子状态下表现出特征的基因，用大写字母表示，如：A。隐性基因（recessive gene

5、）：在杂合子状态下不表现特征的基因，用小写字母表示，如：a。,图1耳垂的位置1、有耳垂 2、无耳垂,图2 卷 舌1、有卷舌 2、无卷舌,图3前额中央发际有一三角形突出称美人尖1、有美人尖 2、无美人尖,图4 拇指竖起时弯曲情形1、挺直 2、向指背面弯曲,人类的单基因遗传性状,图5上眼脸有无褶皱1、双眼皮 2、单眼皮,图6 食指长短1、食指比无名指长 2、食指比无名指短,图 7 脸颊有无酒窝1、有酒窝 2、无酒窝,图8 双手手指嵌合1、右手拇指在上 2、左手拇指在上,15,Autosomal dominantAutosomal recessiveX-linked dominantX-linked

6、 recessiveY-linked inheritance,Mode of single gene disorders,16,第一节常染色体显性遗传病的遗传Autosomal Dominant,AD,致病基因位于常染色体上，致病基因为显性基因。,常见疾病发病风险的估计遗传特征,17,Huntington舞蹈病(Huntingtons chorea),1)临床表现：常于3045岁时缓慢起病进行性加重的舞蹈样不自主运动。以面部和上肢最明显,睡眠时消失。病情加重，可出现语言不清，发音困难，进行性智能障碍以至痴呆。,18,2)遗传基础：,编码Huntington蛋白的基因5端的CAG动态突变,基因的

7、染色体定位：4p16.3,正常人的CAG重复次数为934次Huntington患者CAG重复次数增加为36120次,back,19,正常 AGT CAG CAG CAG TTT TTA CGT AAC CCG DNA Met Gln Gln Gln Phe Leu Arg Asn Pro AAs动态突变（CAG三核苷酸重复）AGT CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG DNA Met Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln AAs,动态突变,正常人:n=934 多态受累个体:n.36 copies随着世代传递长度增加,发病年龄提前,病情加重.,

8、20,发生了突变的huntingtin蛋白羧基端串联重复的谷氨酰胺数量增加，使之在进入细胞核后不能正常的发挥调节的基因转录的作用，而是相互聚集，形成核内包涵体，最终导致神经元变性，死亡。（图5-3）,21,22,Genetic prediction,D=致病基因 d=正常基因,占绝大多数,23,根据分离率，DdDdDD，两个患者婚配可出生纯合患者,临床上少见;纯合患者的子女发病风险为100%，DDddDd，临床几乎不见;显性致病基因A在群体中的频率很低，p(A)约1/100-1/1000,p(AA)则更低；而p(Aa)约1/50-1/500。,Reason,24,一个huntington舞蹈病

9、的患者与一个正常人婚配，请计算他们子代的发病风险。,25,genotype,2aa,2Aa,phenotype,2 个患者（杂合子）2个正常,possibility,患病风险为1/2,母亲的卵子类型,父亲的精子类型,Aa,26,两个huntington舞蹈症的患者婚配，请计算他们子代的发病风险。,27,genotype,1 AA,2Aa,1aa,phenotype,3 个患者 1 纯合子 2 杂合子1 个正常,possibility,患病风险为3/4,母亲的卵子类型,父亲的精子类型,AA,back,28,男女发病机会相等；连续遗传；患者的亲代之一为患者；患者的同胞约有1/2发病；双亲无病时，子

10、女一般不发病。,Hallmarks of AD,Pedigree of huntintons chorea,29,常染色体隐性遗传Autosomal recessive,AR,致病基因位于常染色体上，致病基因为隐性基因。,常见疾病发病风险的估计遗传特征需注意的问题临床应用举例,30,Clinic symptom：患者缺少酪氨酸酶，不能生成黑色素，皮肤、毛发白色、眼睛虹膜淡红色。,Albinism-白化病,Familiar disease,31,Genetic cause:-编码酪氨酸酶的基因位于11q14-q21。,基因突变,back,32,Genetic prediction,a=突变基因

11、A=正常基因,33,（1）两个白化病的携带者婚配，请计算他们子代的发病及成为携带者的风险。,34,genotype,1 AA,2Aa,1aa,phenotype,3 个正常 1 健康 2 携带者1 个患者,possibility,1.患病风险为1/42.表型正常的子代中，成为携带者的风险为2/3,母亲的卵子类型,父亲的精子类型,AA,back,35,（2）DD x Dd 正常 正常(携),36,子代基因型：DD Dd 表现型：正常 正常(携)概率：1/2 1/2 概率比：1:1,37,（3）dd x Dd 患者 正常(携),38,子代基因型：dd Dd 表现型：患者 正常(携)概率：1/2 1

12、/2 概率比：1:1这种情况与AD易混淆,称为类显性遗传(qusidominant inheritance),39,男女发病机会相等；不连续遗传（隔代遗传）；患者的双亲表型正常，但都为携带者；此时出生患儿的风险为1/4，患儿的正常同胞中有2/3是携带者；近亲结婚，子代发病风险增高。,Hallmarks of AR,Pedigree of albinism,back,40,consanguineous marriage：指34代以内，有共同祖先的人之间的婚配。,近亲结婚,41,原因：由于近亲配偶有可能从同一祖先得到相同基因，又可能在其子女中达到隐性纯合，导致隐性遗传病的发生。,近亲婚配的后果,A

13、R遗传病发病率增高,42,半乳糖血症在人群中的杂合子携带者频率为1/150。问：1.随机婚配生患儿的风险是多少？2.表兄妹婚配生患儿的风险是多少？3.比较随机婚配与表兄妹婚配的发病风险差异。,举例说明,43,已知：群体中P(Aa)=1/150,随机婚配：1/1501/1501/4=1/90000表兄妹婚配(家庭中无患者)：1/1501/81/4=1/4800两者相差19倍。,发病风险？,back,家族中有患者时发病风险的估计,临床应用举例,45,例如：苯丙酮尿症，群体中的发病率为10-41.群体中携带者的频率为多少？2.随机婚配生患儿的风险是多少？3.表兄妹婚配生患儿的风险是多少？,家族中无患

14、者时发病风险的估计,46,根据Hardy-weiberg定律的公式:p+q=1(p+q)2=1,p2+2pq+q2=1q 隐性基因出现的频率 p 显性基因出现的频率 基因型AA的频率=p2 基因型Aa的频率=2pq基因型aa的频率=q2,47,在常染色体隐性遗传病中,群体发病率就是隐性纯合子频率。所以q2=1/10000，p(a)=q=10-4=0.01 p(A)=p=1-0.01=0.99,48,根据遗传平衡定律,携带者的频率:为2pq。即：p(Aa)=2pq=2 0.99 0.011/50夫妇二人同为携带者的概率：即两人携带者概率的乘积：P(Aa)P(Aa)=(2pq)2=(1/50)2=

15、1/2500夫妇同为携带者时,子女的发病风险：1/4,49,随机婚配子女的发病风险：1/501/501/4=1/10000表兄妹婚配子女的发病风险：1/501/81/4=1/1600。（遗传平衡定律时详细研究）,表兄妹婚配比随机婚配的发病风险增加6.25倍,50,模拟临床情景,遗传咨询,1的发病风险,家族中有患者时发病风险的估计,51,表兄妹夫妇出生患儿的概率,推测3、5是携带者的可能性,表兄妹夫妇同是携带者的可能性,分析解题思路,52,1）据2推测3、5是携带者的可能性,根据系谱分析:2是患者，则其双亲1、2均为肯定携带者。3、5是携带者的可能性均为2/3。(患者的正常同胞2/3可能是携带者

16、),53,2）据2计算表兄妹夫妇同时是携带者的可能性,根据系谱分析:5、6是携带者的可能性为：2/31/2=1/35、6同为携带者的概率为1/31/3=1/9,54,3）表兄妹夫妇出生患儿的概率,根据系谱分析:如果5、6结婚，其出生患儿的概率为：1/31/31/4=1/36,55,偏倚与校正,Problems,56,1.偏倚的概念：临床调查AR家系的发病率高于1/4。,4个家系,先证者是独生子女,即先证者1 人,同胞1人，同胞中受累人数1人3个家系有同胞2人，其中2个家系有1名患者，1个家系2名患者；3个家系有同胞3人，其中2个家系有1名患者，1个家系2名患者；1个家系有同胞4人，2名患者。-

17、上述11个家系共有子女23人，患者14人，发病率达14/23=0.6087，大大高于1/4。-偏倚产生,57,确认对遗传病家系的取样（调查）称为确认。完全确认 从一定婚配类型的双亲开始调查其子女，所得数据完整，即为完全确认。父母一方患病，子女患病个体和无患病个体确认不完全确认,58,不完全确认从一定婚配类型的双亲开始调查其子女，所得数据不完整，即为不完全确认或截短确认。父母双方携带者，所生子女没有病，他们就不会就诊，也就不会列入医师统计范畴，造成无患病子女家庭的漏检。,59,2.偏倚发生的原因：AaAa家系未出生患儿，这样的家系占了全部AaAa家系的3/4，不被列入统计范畴，造成漏检。-不完全

18、确认(incomplete ascertainment)由此，使得AaAa婚配形式的发病率远高于1/4,AaAa婚配形式中，出生2个孩子：均正常的概率：3/4 3/4=9/16 漏检；一个患病的概率：(3/41/4)+(1/43/4)=6/16 检出；两个都患病的概率：1/41/4=1/16 检出,60,3.偏倚校正的方法：目前常用的校正方法是Weinberg先证者法。其校正公式为：,c：校正比例，a：先证者人数，s：同胞人数，r：同胞中受累人数,61,校正比例,=3/12=1/4,62,X伴性显性遗传 X-linked dominant inheritance，XD,致病基因位于X染色体上，

19、致病基因为显性基因。,常见疾病发病风险的估计遗传特征,63,抗维生素D佝偻病,发病的性别差异：人群中女性患者多于男性。女性患者病情较轻。患者多于4-5岁发病，初期感觉走路笨拙，易于跌倒，不能奔跑及登梯，站立时脊椎前凸，腹部挺出，两足撇开，步行缓慢摇摆，呈特殊的“鸭步”步态,64,患者由于肾小管对磷酸盐吸收障碍，从而血磷下降，尿磷增多，肠道对磷、钙的吸收不良，影响骨质钙化，形成佝偻病。患者身体矮小，有时伴有佝偻病等各种表现-出牙延迟，O型腿，多发性骨折，骨痛，不能行走等。VitD治疗无效。,临床表现,65,抗维生素D佝偻病(MIM 307800),X连锁显性遗传病,66,抗维生素D佝偻病的致病基

20、因突变所致PHEX(phosphate regulated gene with homologies to endpeptidases on the X chromosome)定位：Xp22.222.1，PHEX基因编码749个aa残基的蛋白质。基因突变方式：缺失和单个碱基的置换。,遗传基础,back,67,Genetic prediction,H=突变基因 h=正常基因,半合子(hemizygous)：男性只有一条X染色体，因此，对于X染色体上的基因男性达不到纯合，称半合子。,68,一个VDRR的女性杂合子患者与一个正常男性婚配，请计算他们子代的发病风险。,69,genotype,pheno

21、type,1个正常男性1个正常女性1个男性患者1个女性患者,possibility,1.男孩的发病风险50%2.女孩的发病风险50%,母亲的卵子类型,父亲的精子类型,XHXh,XHy,XhXh,Xhy,1XH Xh,1Xh Xh,1XHy,1 Xhy,70,一个VDRR的男患者与一个正常女性婚配，请计算他们子代的发病风险。,71,Genotypes,2XH Xh,2Xhy,Phenotypes,2 个正常男性2 个女患者,Probability,男孩全部正常女孩全部是患者,Xh,Xh,XH,y,back,72,男患者的女儿全部发病，儿子全部正常。男患者的致病基因来自母亲。男患者的致病基因传给女

22、儿，不存在男传男的现象。,交叉遗传：X连锁遗传中男性的致病基因只能从母亲传来，将来只能传给女儿，不存在男性向男性的传递。,73,1.女性患者多于男性患者;女性患者的病情较轻2.连续传递；3.患者的双亲之一为患者；4.男性患者的儿子正常，女儿均为患者。,Hallmarks of XD,74,X伴性隐性遗传 X-linded recessive inheritance,XR,致病基因位于X染色体上，致病基因为隐性基因。,常见疾病发病风险的估计遗传特征,75,Duchenne型肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD),临床症状：主要男性发病，患儿的肌膜透过性增强，

23、肌肉中的一些酶漏至血液中，引起肌肉变性。患者行走摇摆不定，自仰卧位站立时，Gowers征阳性。Gower征：先翻身俯卧、双手攀援双膝，逐渐向上支撑起立。发病至10年左右，常常卧床不起，多于20岁以前死于呼吸肌麻痹。,76,77,78,遗传基础,DMD基因突变引起：主要是缺失引起，还有重复、点突变等。DMD基因是迄今为止所发现的最大基因之一，估计长度为2300kb，占整条X染色体的1.5%，基因结构：70个外显子基因功能：编码400kDa的dystrophin蛋白质。分布于骨骼肌、心肌、和脑组织中。对维持肌细胞膜的结构及脑细胞的记忆有重要作用。,back,79,家族性：XR(MIM 306700

24、),Xq28 凝血因子VIIIc,甲型血友病,80,81,82,甲型血友病,83,Genetic prediction,H=正常基因 h=致病基因,84,一个DMD的女性携带者与一个正常男性婚配，请计算他们子代的发病风险。,85,genotype,phenotype,1个正常男性1个男患者2个正常表型的女性（一个为携带者）,possibility,1.男孩的发病风险50%2.女孩为携带者的风险50%,母亲的卵子类型,父亲的精子类型,XHXH,XHy,XHXh,Xhy,1XH Xh,1Xh Xh,1XHy,1 Xhy,86,一个DMD的男患者与一个正常女性婚配，请计算他们子代的发病风险。,87,

25、genotype,phenotype,2个正常男性2个正常表型的女性（均为携带者）,possibility,1.男孩的发病风险为0%2.女孩为携带者的风险为100%,母亲的卵子类型,父亲的精子类型,XHXh,XHy,XHXh,XHy,2XH Xh,2XHy,back,88,1.男性患者(q)多于女性患者(q2)(系谱中往往只有男性患者)；2.由于交叉遗传，患者的兄弟、姨表兄弟、舅父、外甥可能患病；,Hallmarks of XR,89,3.双亲无病时，儿子可能发病，女儿不会发病;男性患者的双亲正常，但母亲为携带者；4.女性患者的父亲肯定是患者，母亲是肯定是携带者.,90,Y连锁遗传Y-link

26、ed inheritance,致病基因位于Y染色体上，随Y染色体遗传,Y伴性遗传的传递规律简单，为全男性遗传。,91,目前已知的Y伴性遗传的性状或疾病较少;肯定的有H-Y抗原基因、外耳道多毛基因和睾丸决定因子等。,外耳道多毛症患者青春期外耳道可长出23cm的成丛黑色硬毛，可伸出耳孔之外,92,外耳道多毛症患者,93,患者全男性，男性全患者。,94,几种遗传方式比较,95,AD,AR,XR,XD,96,下周实验课,实验地点：实验楼，12221，12222，12227，12228；实验内容：遗传病的类型及X染色质标本制备及观察,97,近亲婚配对XR疾病的发病是否有影响？,对姨表、舅表兄妹后代有影响

27、；对姑表、堂表兄妹后代无影响。,98,对某一遗传性状或某种疾病来说，通过多个家系的调查和系谱分析，有助于对该性状或疾病的遗传方式做出初步的估计和预测子女的发病风险。,99,第六节 影响单基因遗传病分析的因素,100,Expressivity：也称为表现变异性，是基因在个体中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于遗传背景不同，性状表现程度的差异。,表现度,一、,101,举例说明,成骨发育不全症：AD遗传方式，以耳聋、蓝色巩膜、骨质脆弱易骨折为主要症状。同样的基因型（Dd）表现度不同：轻：蓝色巩膜中：蓝色巩膜、多发骨折重：蓝色巩膜、多发骨折、耳聋、牙齿半透明、指甲发育

28、不全,102,多指(趾)症,同一基因型（Dd）表现度不同可表现在：指数多少的不一;挠侧多指与尺侧多指不一;手多指与脚多趾的不一;,103,如：G-6-PD缺乏症(XR)暴发型：突然出现溶血的危象，深度昏迷、惊厥，处理不当可在24-48小时内死亡。轻型：头痛、恶心、呕吐，四肢疼痛腹痛，短期内有血红蛋白尿和轻度贫血。顿挫型：只有头痛、恶心、呕吐等症状，无血红蛋白尿。所以不被诊断为G-6-PD缺乏症，易被忽视。,104,Penetrance：是指显性基因（在杂合状态下）或纯合隐性基因在一个群体得以表现的百分比。,外显率,二、,105,多指(趾)症,在调查某一群体后，推测具有该致病基因的个体数为25人

29、，而实际具有多指(趾)表型的人为20人。因此，所调查群体中该致病基因的外显率为20/25100=80%。,外显率为100%-完全外显(complete penetrance)外显率低于100%-不完全外显(incomplete penetrance),106,区分外显率与表现度！外显率阐明了基因表达与否，是质的问题;表现度是在表达前提下的表现程度如何，是量的问题。,107,视网膜母细胞瘤是常染色体显性遗传病，外显率为70。,系谱中，3表型正常，婚后生了一个患病的女儿，说明她一定是致病基因携带者，她再生孩子的患病风险为1/27035，系谱中所有患者生患儿的风险也是1/27035。如果系谱中正常同

30、胞的基因型不能肯定，他们婚后生患儿的风险要用概率定律进行估计。,108,Phenocopy:由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型。,拟表型,109,举例说明,先天性聋哑常染色体隐性遗传病由于使用链霉素引起的聋哑先天性聋哑的拟表型。拟表型是由于环境因素的影响，并非生殖细胞中基因本身的改变所致，因此，拟表型并不遗传给后代。,110,Pleiotropy:一个基因可以决定或影响多个性状。在生物个体的发育中，很多生理生化过程都是相互联系、相互依赖的。基因的作用是通过控制新陈代谢的一系列生化反应而影响到个体发育，从而决定性状的形成。,

31、基因多效性,111,基因多效性(pleiotropy),如：苯丙酮尿症(phenylketonuria)(AR)原发缺陷：遗传性缺乏苯丙氨酸羟化酶继发症状：1、严重智力发育障碍 2、黑色素减少，发色变浅 3、激动行为，多动，反射机能亢进 4、肌肉紧张过度 5、患者有霉臭或鼠臭,112,次级效应,初级效应,113,Genetic heterogeneity:同一个性状可以由多个不同的基因或同一个基因多种不同的突变控制。基因座异质性；等位基因异质性。例如智能发育不全这种异常症状，可由半乳糖血症的基因控制，也可由苯丙酮尿症的基因、黑朦性痴呆基因所决定。糖原累积症：临床上表现相似，发现多种类型，每种都

32、有自己的基因缺陷。,遗传异质性,114,用d和e分别代表这两个有关的隐性基因，父亲可能是ddEE（聋哑由纯合型dd引起）；母亲是DDee（聋哑由纯合型ee引起）；他们的子女将全是杂合子DdEe,每个基因位点上都有一个显性的正常等位基因，因此都有正常的听觉。,115,表型异质性,同一基因的不同突变有时会产生截然不同的表型。RET基因：肠神经结发育缺陷甲状腺癌和肾上癌先天性巨结肠症和多发性内分泌瘤,116,Anticipation:是指一些遗传病(通常为显性遗传病)在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。,遗传早现,117,遗传早现(genetic anticipation)有些遗传

33、病在世代传递过程中有发病年龄逐代超前和病情症状逐代加剧的现象。20世纪90年代后，发现遗传早现与不稳定的DNA重复序列有关。如：脆性X染色体智力障碍综合征，FMR-1基因5不翻译区有不稳定的(CGG)n重复序列。女性传递时，重复次数通常会增加，导致子代发病年龄超前和病情症状加剧的现象。而通过男性传递时，没有这种现象。,118,不稳定性重复扩增,动态突变:邻近基因或位于基因序列中的三核苷酸重复拷贝数,在一代代传递过程中会发生明显的增加，如(CGG)n、(CAG)n等，从而使（导致）某些遗传病的发病。累加突变效应。该突变可遗传并产生表型效应引起疾病,多为神经系统疾病。代表疾病：Hutington舞

34、蹈病(CAG)n,脆性X综合征(CCG)n。,119,Expansion of the CGG triplet in the FMR-1 gene seen in the fragile X syndrome.Normal persons have from 6 to 54 copies of the CGG repeat,whereas members of susceptible families display an increase(premutation)in the number of repeats:normally transmitting males(NTMs)and the

35、ir daughters are phenotypically normal but display from 50 to 200 copies of the CGG triplet;the number of repeats expands to some 200 to 1300 in those showing full symptoms of the disease.,120,正常 AGT CAG CAG CAG TTT TTA CGT AAC CCG DNA Met Gln Gln Gln Phe Leu Arg Asn Pro AAs动态突变（CAG三核苷酸重复）AGT CAG CA

36、G CAG CAG CAG CAG CAG CAG DNA Met Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln AAs,动态突变,正常人:n=650 多态受累个体:n.50 copies 多者几百1000copies随着世代传递长度增加,发病年龄提前,病情加重.,121,Sex-conditioned inheritance:位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女分布比例的差异或基因表达程度上的差异。即相同基因型(如Dd)在不同性别的个体中有不同的表现。,从性遗传,122,举例说明,早秃,原因：早秃的表型与雄激素有关。,杂合子Dd：男性表现早秃女性不表现,123,

37、Sex-limited inheritance:常染色体或性染色体上的一类基因，只在一种性别中表达。例如，子宫阴道积水由常染色体隐性基因决定，因此女性只有在纯合子才表现相应症状，男性虽有这种基因但不能表现该性状，然而这些基因都向后代传递。男性的前列腺癌,限性遗传,124,第五章复习题,1.名词：单基因遗传病 先证者 系谱 共显性 不完全显性 从性遗传 遗传异质性 表现度 外显率 延迟显性 2.单基因遗传病各种遗传方式的概念、常见疾病、系谱特点、发病风险估计。,125,再见！,126,Genetic imprinting：一个个体的同源染色体因分别来自其父方或母方，而表现出功能的差异，因此形成的

38、表型也不同，这种现象称为遗传印记或基因组印记或亲代印记。,遗传印记,127,遗传印记的实验证据,父亲遗传信息对维持胎盘和胎膜是十分必要的母亲遗传信息对受精卵的早期发育是很关键的。,128,转基因动物实验,可见有功能型IGFII基因经父系传递或母系传递给子代可以产生不同的表型效应。,129,目前认为遗传印记的分子机制：主要是DNA的甲基化。已知甲基化可以抑制基因的表达。一些基因在精子和卵子的甲基化状态不同，因此使该基因的表达况有所不同。高度甲基化的被印记的基因可以不表达或表达程度很低，因而可影响到疾病的发生、外显率、表现度，甚至遗传方式。,130,可以用遗传印记来解释何以来自父方和母方的某些基因

39、不能互相替代；在对某些不能用经典孟德尔定律解释的遗传现象时，可以认为是被遗传印记修饰、改变的结果。,131,某些常染色体显性遗传病的发病年龄和病情轻重与传递基因亲本有关。,遗传印记在单基因遗传病传递过程中的影响,例如：huntintons chroea患者发病年龄一般在30-50岁。患者致病基因若由父亲遗传，患者在20岁以前发病，且病情严重。患者致病基因由母亲遗传，患者发病年龄多在40-50岁。,132,Pedigree of huntintons chorea,133,Delayed dominance:带显性致病基因的杂合子在个体发育的较晚时期，显性基因的作用才表现出来。例：Hunting

40、tons 舞蹈病,延迟显性,134,X inactivation:由于X染色体在胚胎早期的随机失活，导致XR遗传病部分女性杂合子XRXr也表现异常。例如：血友病、Duchrenne肌营养不良,X染色体失活,135,3.伯氨喹啉敏感的遗传基础(1)G6PD缺乏症呈XR遗传,基因位于Xq28。男性(xay)致病基因携带者和女性纯合子(xaxa)呈显著酶缺乏。女性杂合子酶(xAxa)活性变异范围大，可接近正常也可显著缺乏，取决于体内正常基因失活的比例。女性杂合子有两群体细胞，是Lyon假说在人体最早的证据之一。,136,或,X染色体随机失活,女性杂合子酶活性约75%,女性杂合子酶活性约25%,细胞表

41、型：若带正常基因的X染色体处于失活状态(xa)，细胞G6PD缺乏；若带突变基因的X染色体失活(xA)，细胞有G6PD活性。,137,或,X染色体随机失活,女性杂合子酶活性约75%,女性杂合子酶活性约25%,个体表型：取决于体内两类细胞所占的比例。当正常X染色体失活的比例影响到体内对G6PD的需求时，则个体表现G6PD缺乏症状。,138,Incomplete dominance:杂合子(Dd)的表型介于于显性纯合子(DD)和隐性杂合子(dd)之间。例如：PTC尝味能力 TT Tt tt 1/7500001/3000000 1/50000 1/25000,不完全显性遗传,139,十五、不规则显性遗

42、传（irregular dominance）,不规则显性遗传是杂合子（Aa）的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。例如，多指（趾）症A型就是不规则显性的典型例子,140,141,Codominance:一对等位基因之间，没有隐性和显性的区别，在杂合子时两种基因的作用都完全表现出来。ABO血型的基因定位于9q34，在这一座位上，由IA、IB、i 三种基因组成复等位基因。,A:IAIA IAi B:IBIB IBiO:ii AB:IAIB（共显性）,共显性遗传,142,双亲和子女之间血型遗传的关系,143,见p92表56同一基因，由于不同的突变（显性或隐性）而导致显性或隐性遗传病。,同一基因可产生显性和隐性突变,Next,144,第五章复习题,1.名词：单基因遗传病 先证者 系谱 共显性 不完全显性 从性遗传 遗传异质性 表现度 外显率 延迟显性 2.单基因遗传病各种遗传方式的概念、常见疾病、系谱特点、发病风险估计。,145,再见！,