《医学遗传专题》PPT课件.ppt
《《医学遗传专题》PPT课件.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《《医学遗传专题》PPT课件.ppt(101页珍藏版)》请在三一办公上搜索。
1、第十四章 医学遗传学专题,医学细胞生物学和遗传学,普通高等教育国家级“十一五”规划教材,科学出版社卫生职业教育出版分社,科学出版社卫生职业教育出版分社,第一节肿瘤遗传学,肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm)。肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞。(这些突变共同导致了细胞增殖的失控,结果形成大量细胞的集合肿瘤)肿瘤遗传学是研究肿瘤与遗传关系以及肿瘤发病的遗传机理的一门学科。,科学出版社卫生职业教育出版分社,一、肿瘤的遗传基础,流行病学调查研究发现,环境因素对肿瘤的发生有重要的影响。环境因素只有改变遗传物质的结构或功能才能使正常细胞转变为癌细胞。从遗传基础来看,
2、有单基因遗传的肿瘤、多基因遗传的肿瘤和染色体畸变引起的肿瘤。,科学出版社卫生职业教育出版分社,(一)单基因遗传的肿瘤,在人类的全部肿瘤中,有一部分较少见的恶性肿瘤是按孟德尔方式遗传的,即为单基因遗传的肿瘤,遗传方式通常为常染色体显性遗传。这些恶性肿瘤在临床上可分为遗传型和非遗传型两类。,常见的遗传性肿瘤及其相关基因,科学出版社卫生职业教育出版分社,视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB),发病情况:是儿童中较多见的一种眼内恶性肿瘤,呈常染色体显性遗传,多见于幼儿,多数在4岁以前发病发病率约为1/21 0001/10 000,70%在2岁前确诊。临床症状:早期猫眼;后期失明。基因定位
3、:13q14.1-q14.2。可分为遗传型和非遗传型。,科学出版社卫生职业教育出版分社,7,患儿最初瞳孔呈黄白色(黑朦猫眼),视力消失,发展可引起青光眼、眼球突出;肿瘤可蔓延至脑或随血液转移而致死。,科学出版社卫生职业教育出版分社,10,(二)多基因遗传的肿瘤,许多肿瘤有明显的家族聚集现象。如家族性癌(familial carcinoma)是指在一个家族内多个成员患同一类型的癌。如结肠癌病人12%15%有家族史。属多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤。患者一级亲属发生同一种癌者比一般人群高3倍以上,出现明显的家族聚集现象,说明这些都是由多基因控制的肿瘤。,科学出版社卫生职业教育出版分社,1
4、1,3.胃癌 胃癌在我国占全部肿瘤死亡人数的1/4左右。患者亲属中胃癌的发病率较对照人群高24 倍,有明显家族倾向者占10%,单卵双生较双卵双生有较高的患癌一致性,也提示胃癌可能为多基因遗传。,1.乳腺癌 遗传型者多为闭经前型,患者常有良性乳腺病。患者一级亲属中的发病率为6.7%,而对照的一般人群女性乳腺癌的发病率为2.3%;如先证者是绝经前发病,并且是两侧发生,则一般亲属中的发病率为17%。,2.肺癌 吸烟是肺癌的祸首,但也与遗传有关。患者一级亲属发生肺癌危险率在不吸烟亲属中比一般人群增加4倍,而在吸烟的亲属中增加14倍。,科学出版社卫生职业教育出版分社,12,食管癌的遗传度为67.4%71
5、.8%,大大超过60%,说明遗传因素起重要作用。以上说明在高发区人群中存在着食管癌遗传易感性的个体,也表明食管癌属多基因遗传。,4.食管癌 食管癌占所有癌瘤的5%以上。食管癌的发生与环境致癌因素有密切关系。但国内曾报道在高发区均存在有食管癌高发家族及易感性。,据河南林县普查935名食管癌患者,64.1%有家族史,这些家族从高发区迁入低发区,甚至在二代、三代后其食管癌发生率仍高于当地居民;山西阳城食管癌患者集中在全县8.19%的家族中,其中42%家族有多例患者。,科学出版社卫生职业教育出版分社,科学出版社卫生职业教育出版分社,(三)染色体异常与肿瘤,研究发现,染色体异常几乎在所有人类恶性肿瘤细胞
6、中都可观察到,而在某些染色体病患者中,也可看到某些肿瘤的发生率要比一般人群高。肿瘤细胞中染色体异常,既可能是数目异常也可能是结构异常。,正常组织 众数细胞百分比:98%-100%恶性肿瘤.:20%-30%,1、肿瘤的染色体数目异常,科学出版社卫生职业教育出版分社,1、肿瘤的染色体数目异常,特 点:(1)肿瘤细胞的染色体数目变化大多是非整倍体变异;亚二倍体 超二倍体 亚三倍体 亚四倍体(2)实体瘤:染色体数目多为三倍体左右;(3)肿瘤细胞染色体的变化不是随机的;8、9、12、21 染色体增多 7、22、Y染色体减少(4)肿瘤组织中非整倍体细胞的比例与肿瘤的恶化程度、转移风险、治疗效果、复发率有相
7、关性。,科学出版社卫生职业教育出版分社,标记染色体(marker chromosome):染色体断裂、重排 形成的某种结构异常的染色体。,特异性标志染色体:经常出现在同一种肿瘤内的标志染色 体,对该肿瘤具有代表性。,非特异性标志染色体:同一染色体异常出现在不同类型的 肿瘤内或同一肿瘤出现不同的染色体异常。,特异性标志染色体:,费城染色体,14q+染色体,2、肿瘤的染色体结构异常,科学出版社卫生职业教育出版分社,1960年,在美国费城的慢性粒细胞白血病患者骨髓和外周血淋巴细胞中,发现一个很小的近端着丝粒染色体,小于G组染色体,被称为Ph染色体。,3、费城染色体(Philadelphia chro
8、mosome,Ph),科学出版社卫生职业教育出版分社,t(9;22)(q34;q11.2)9q+和 22q-(Ph)(95%),科学出版社卫生职业教育出版分社,(1)作为慢性粒细胞白血病的鉴别诊断依据;(2)用于慢性粒细胞白血病早期诊断依据;(3)可作为慢性粒细胞白血病愈后判断依据。,Ph 染色体的临床意义:,科学出版社卫生职业教育出版分社,90%长臂增长的14号染色体(14q+)原因:der(14)t(8;14)(q24;q32)易位 形成8q-和14q+染色体;同时伴有15号染色体的长臂末端缺 del(15)(q13q15),4、Burkitt淋巴瘤(Burkitt Lymphoma),科
9、学出版社卫生职业教育出版分社,肿瘤中其他特异性标记染色体,科学出版社卫生职业教育出版分社,科学出版社卫生职业教育出版分社,(一)癌基因,二、癌基因与抑癌基因,癌基因又名转化基因,通常是指能够使细胞发生癌变的DNA片段,是由原癌基因突变而来的。原癌基因是人类细胞、其他动物细胞及致癌病毒中固有的一类基因,在细胞增殖、分化和胚胎发育中具有重要的功能,在进化上高度保守。通常情况下处于不表达或低表达水平,本身并无致癌作用,但这些基因具有转化的潜能,可被激活成为癌基因,并诱导易感细胞出现肿瘤表型。,癌基因的发现与识别,1910年,Rous发现鸡肉瘤病毒(RSV),提示病毒中存 在着病毒癌基因(v-onco
10、gene),1970年,Martin分析野生型和变异株RSV病毒基因,证 实其基因组中src病毒癌基因的存在。,20世纪初,患白血病家禽细胞提取物注入正常家禽体内可 引发白血病,提示肿瘤细胞中含有病毒。,1969年,Huebner&Hodaro提出癌基因假说,提示所有 细胞中都含有致癌基因。,科学出版社卫生职业教育出版分社,80年代初,Weinberg 等几个实验室通过转染实验证明人 体细胞中的原癌基因之一H-ras的存在。,1975年,Evarmus&Bishop证明正常细胞中存在与v-src 同源序列,称原癌基因(pro-oncogene)或细 胞癌基因(c-oncogene),1971年
11、,Duesberg分析野生型和变异株RSV病毒基因 组,提示src基因在基因组RNA的3端,且与生 长和增殖无关。,科学出版社卫生职业教育出版分社,通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-ras。,科学出版社卫生职业教育出版分社,正常细胞内存在细胞癌基因,病毒通过转导作用从正常细胞中复制细胞癌基因,并纳入病毒基因组中,使其转变为使靶细胞发生恶性转化的病毒癌基因。,序列上高度同源 c-onc有内含子,v-onc无内含子 v-onc有致癌能力,而c-onc无,但突变后可能致癌,科学出版社卫生职业教育出版分社,癌基因特点:,1.广泛存在于生物界中,从酵母到人的细胞普遍存在。2.在进化过程中,基因序列高
12、度保守。3.它们存在对维持细胞正常生理功能、调控细胞生长、增殖和分化起重要作用。4.在机体生长发育过程完成后多处于关闭状态,即不表 达或低表达。5.在某些因素(逆转录病毒、射线、化学诱变剂等)作 用下,发生数量上或结构上的变化时,一旦被激活,就会转变为癌基因,使细胞癌变。,科学出版社卫生职业教育出版分社,(二)、原癌基因的功能和分类,1.生长因子 通过与特异的细胞膜受体结合,刺激细胞生长活性等多效应的多肽类物质。sis家族=人血小板源生长因子 间叶组织细胞分裂生殖 2.生长因子受体 具有酪氨酶激酶活性,与生长因子结合可启动细胞核内的有关基因,从而促进细胞分裂增殖。src家族,表皮生长因子受体,
13、依其编码产物功能及生化特性的不同分类:,科学出版社卫生职业教育出版分社,4.核转录因子 调控目的基因或基因家族表达的核蛋白,是转录起始过程中RNA聚合酶所需的辅助因子。c-myc myb fos jun 5.细胞凋亡调控因子 调节正常细胞增殖与程序性死亡之间平衡的因子。bcl-2,3.信号转导因子 一系列胞内信息传递体系,将接受到的生长信号由胞内传至核内,促进细胞生长。ras家族,(二)、原癌基因的功能和分类,科学出版社卫生职业教育出版分社,肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene,TSG):正常细胞 中存在的一类具有抑制肿瘤发生基因。,抑癌基因与原癌基因区别:原癌基因是显性基
14、因,一个等位基因突变即可显示致癌效应;抑癌基因是隐性基因,一个抑癌等位基因发生突变,不会发生致癌效应。即只有当一对等位基因突变形成隐性纯合,才丧失功能,失去抑制肿瘤发生的作用,故亦称隐性癌基因。,(三)、抑癌基因,科学出版社卫生职业教育出版分社,体细胞杂交实验,证实:特定的正常染色体可抑制各种癌细胞的致瘤性生长。推测:在正常细胞中可能存在另一种抑制肿瘤的基因。,肿瘤抑制基因的发现,克隆第一个TSG RB,1976年,Francke 检测多个视网膜母细胞瘤(RB)患者 Chr缺失情况,最后确定于13q14,1985年,Cavanee 证明在RB肿瘤细胞中存在13q14的杂合性丢失,且丢失的是正常
15、等位基因。,杂合性丢失:肿瘤细胞中杂合性等位基因中的一个丢失的现象。,科学出版社卫生职业教育出版分社,1983年,Cavanee 用13q12-q14片段为探针,经杂交实验确 证存在此区域存在一个4.7kb的基因,1986年,Friend 首先分离一cDNA 克隆;Lee WH进行了RB基因测序。1988年,Su Huang HJ用反转录酶为载体将RB基因导入 RB细胞系,基因表达并抑制肿瘤特征,证实RB 是一个肿瘤抑制基因。,克隆第一个TSG RB,科学出版社卫生职业教育出版分社,视网膜母细胞瘤基因(retinoblastoma gene,RB),部分重要的肿瘤抑制基因,科学出版社卫生职业教
16、育出版分社,Rb与细胞周期:,G1,S,G2,M,Cyclin/cdk,磷酸化,P16、P21、P27等,Rb及其产物在细胞周期的G1期发挥调控,Rb蛋白质是细胞周期G1/S期的调节因子,起DNA复制阻断的作用,它能与转录因子E2F结合,抑制DNA复制。Rb的突变使其蛋白质失活,E2F被释放,诱导DNA不断复制,使细胞无休止地分裂。,科学出版社卫生职业教育出版分社,p53 基因,393,17,50的肿瘤细胞中,可以检测到p53发生了突变 与RB作用相似,亦为隐性纯合性致癌,部分重要的肿瘤抑制基因,P53与细胞周期,参与:细胞周期调控DNA修复细胞凋亡,科学出版社卫生职业教育出版分社,三、肿瘤的
17、发生机制,(一)、原癌基因恶性激活理论正常的原癌基因受不同的因素影响后可发生突变,成为导致细胞恶性转化的癌基因。这种变化,就称为原癌基因的激活,亦称为恶变性激活。原癌基因被活化成为癌基因后便大量地转录,或者发生突变后便转录出异常的产物,这两种情况都会导致细胞癌变。,42,1.基因插入(gene insertion),20世纪80年代初,有人提出了启动子插入模型(promoter insertion model),他们认为人和其它脊椎动物正常细胞存在着原癌基因,但无活性,不能表达为癌。原癌基因附近插入了病毒或其它基因启动子而被激活从而表达。激活的癌基因虽无质的变化,但由于产生过量的与肿瘤形成有关
18、的蛋白质可导致细胞的恶性转化,这种激活方式称为量变模型(quantitative model),也称为“遗传物质易位激活模型”。,科学出版社卫生职业教育出版分社,43,Burkitts lymphoma,如Burkitt淋巴瘤的t(8;14),即c-myc瘤基因由8号染色体易位到14号的Ig重链基因附近。,易位使c-myc置于免疫球蛋白H链基因的启动子控制之下,由于Ig基因是一个十分活跃的基因,其启动子特别活跃,因而易位的c-myc基因转录活性明显增高。,增多的myc蛋白质使一些控制生长的基因活化,导致细胞恶化。,科学出版社卫生职业教育出版分社,44,在肿瘤细胞中有时会见到中期染色体的匀染区(
19、homogeneous strain region,HSR)和非常小的成双的无着丝粒染色体,后者称为双微体(doublet minutes),这是扩增的基因在细胞水平上的表现。例如在某些肿瘤细胞中c-myc癌基因可扩增数百至数千倍。,大多数正常细胞中的原癌基因只有12个拷贝,基因扩增将原癌基因扩增几十倍甚至几百倍,基因的扩增无疑会产生一种量变结果。,2.基因扩增(gene amplification),科学出版社卫生职业教育出版分社,45,人类恶性肿瘤中癌基因的扩增,科学出版社卫生职业教育出版分社,46,Chronic myelogenous leukemia-Philadelphia Ch.
20、,不少恶性肿瘤出现染色体易位。导致原癌基因位置重排或融合,产生异常的蛋白而使细胞转化。,如CML的9/22易位,形成了一种结构和功能异常的bcr-abl融合基因,结果无害的原癌基因就会被激活而成为癌基因,其编码的蛋白质能促成细胞的恶性转化。,3.基因重组(gene recombination),科学出版社卫生职业教育出版分社,(二)、肿瘤的单克隆起源假说,肿瘤是由单个突变细胞增殖的后代,即为突变细胞的单克隆增殖细胞群。,科学出版社卫生职业教育出版分社,肿瘤克隆特性例证:,1.Burkitt淋巴瘤中的所有淋巴瘤细胞都发生相同的染色体重排。,t(8;14)(q24;q32)、t(2;8)(p12;
21、q24)、t(8;22)(p24;p11),q32,8 2,(二)、肿瘤的单克隆起源假说,科学出版社卫生职业教育出版分社,肿瘤克隆特性例证:,X连锁基因:葡萄糖-6-磷酸脱氢酶基因G6PD活性染色体鉴定,2.女性恶性肿瘤,所有肿瘤细胞都含有相同失活的X染色体。,(二)、肿瘤的单克隆起源假说,科学出版社卫生职业教育出版分社,1971年,Knudson提出二次突变学说(two hits theory),用来解释肿瘤发生中遗传因素的作用方式。,(三)、肿瘤的二次突变学说,1.遗传性病例中,第一次突变发生于生殖细胞或由父母遗传而来,结果患儿出生时每一个细胞均带有一个突变,成为突变的杂合子;2.在此基础
22、上,若在出生后体细胞发生第二次突变,两次突变累加,即可完成始动(initiation),而从良性细胞变成恶性细胞。,二次突变学说:,科学出版社卫生职业教育出版分社,3.恶性细胞在一定条件下,形成增殖优势,即可完成促进阶段,形成恶性细胞克隆。4.在非遗传性病例中,两次突变都是体细胞突变,而且必须在同一个体细胞中两次发生独立才能完成始动的过程。这种机会比较少,需要经过漫长过程的积累。,(三)、肿瘤的二次突变学说,科学出版社卫生职业教育出版分社,(三)、肿瘤的二次突变学说,科学出版社卫生职业教育出版分社,肿瘤的发生过程中,涉及多个基因的联合作用,每个基因的改变只完成其中的一个步骤。,(四)、肿瘤发生
23、的多步骤损伤学说,科学出版社卫生职业教育出版分社,结肠癌形成模式图,APC-结肠癌基因 原癌基因DCC-结肠癌缺失的基因,抑癌基因,(四)、肿瘤发生的多步骤损伤学说,科学出版社卫生职业教育出版分社,多步骤损伤学说(multistep lesion theory):1.细胞癌变往往需要多个肿瘤相关基因的协调作用,经过多个阶段的演变,不同阶段涉及不同肿瘤相关基因 的激活与失活。2.基因的失活在时间上有先后顺序,在空间位置上也有一定的配合,这些基因共同作用,最终形成肿瘤的表型。,转录水平的改变:启动子插入 DNA扩增,转录产物结构的改变:基因突变 基因融合,癌基因活化形式,(四)、肿瘤发生的多步骤损
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 医学遗传专题 医学 遗传 专题 PPT 课件
![提示](https://www.31ppt.com/images/bang_tan.gif)
链接地址:https://www.31ppt.com/p-5474506.html