《北京培训》PPT课件.ppt

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1、山东百维药业有限公司,2023/7/11,中药补充申请和变更的生产工艺技术要求,赵宝柱 王星星,山东百维药业有限公司,2023/7/11,中药补充申请,赵宝柱,山东百维药业有限公司,2023/7/11,药品器械审评审批中存在问题：,仿制药重复申请，市场恶性竞争,临床急需新药的审批时间过长，影响药品创新的积极性,审评程序有问题,注册申请资料质量不高，需多次补充完善，审评审批效率低下,山东百维药业有限公司,2023/7/11,这里输入标题,WPS演示助您快速创建极具感染力的演示文稿，打造令人震撼的影院效果。,这里输入标题,WPS演示助您快速创建极具感染力的演示文稿，打造令人震撼的影院效果。,这里输

2、入标题,2014年注册申请情况,山东百维药业有限公司,2023/7/11,这里输入标题,WPS演示助您快速创建极具感染力的演示文稿，打造令人震撼的影院效果。,这里输入标题,WPS演示助您快速创建极具感染力的演示文稿，打造令人震撼的影院效果。,这里输入标题,2014年注册申请情况,中药IND、NDA 接收量相对平稳 ANDA、补充申请接收量有所下降,山东百维药业有限公司,2023/7/11,这里输入标题,WPS演示助您快速创建极具感染力的演示文稿，打造令人震撼的影院效果。,这里输入标题,WPS演示助您快速创建极具感染力的演示文稿，打造令人震撼的影院效果。,这里输入标题,2014年注册申请情况,2

3、014年中药注册申请521个，其中补充申请占69.3%,这里输入公司名称,2023/7/11,IND,45%,这里输入内容,80%,这里输入内容,66%,2014年中药完成审批情况送总局审批647个，总体不批准率52.5%,山东百维药业有限公司,2015-9-8,不批准率52.5%48.4%？,熟悉法规指南 论证立项必要 科学设计方案分析研究结果检验立项目标,附件1 药品、医疗器械产品注册收费标准 药品注册费标准,单位；万元,山东百维药业有限公司,2015-9-8,注：1.要拼注册收费按一个原料药或一个制剂为一个品种计收，如再增加一种规格，则按相应类别增收20%注册费2.药品注册管理办法中属于

4、省级食品药品监督管理部门备案或国务院食品药品监督管理部门直接备案的药品补充申请事项，不收取补充申请注册费，如此类申请经审核认为申请内容需要技术审评的，申请人应按照需要技术审评的补充申请的收费标准补交费用。3.申请一次性进口药品的，收取药品注册费0.20万元。4.进口药品注册收费标准在国内相应注册收费标准基础上加收国内外检查交通费、住宿费和伙食费等差额。5.港、澳、台药品注册收费标准按进口药品注册收费标准执行。6.药品注册加急收费标准另行规定。,附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求,一、注册事项（一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项：1.持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文

5、号。2.使用药品商品名称。3.增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有 批准的适应症。4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。5.变更药品规格。6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。7.改变影响药品质量的生产工艺。8.修改药品注册标准。,山东百维药业有限公司,2015-9-8,附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求,一、注册事项（一）国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项：9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接

6、触药品的包装材料或者容器。11.申请药品组合包装。（注：一般不会要求，若是复合包装，可能涉及药理毒理）12.新药的技术转让。13.修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目。14.改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等。15.改变进口药品的产地。16.改变进口药品的国外包装厂。17.进口药品在中国国内分包装。18.其他。,山东百维药业有限公司,2015-9-8,附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求,一、注册事项（二）省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监督管理局直接备案的进口药品补

7、充申请事项：19.改变国内药品生产企业名称。20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地。21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10事项外）。22.改变国内生产药品的有效期。23.改变进口药品制剂所用原料药的产地。24.变更进口药品外观，但不改变药品标准的。25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改进口药品说明书。26.补充完善进口药品说明书安全性内容。27.按规定变更进口药品包装标签。28.改变进口药品注册代理机构。29.其他,山东百维药业有限公司,2015-9-8,附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求,一、注册事项（三）省级食品药品监督管理部门备案的补充申请

8、事项：30.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书。31.补充完善国内生产药品说明书安全性内容。32.按规定变更国内生产药品包装标签。33.变更国内生产药品的包装规格。34.改变国内生产药品制剂的原料药产地。35.变更国内生产药品外观，但不改变药品标准的。36.其他。,山东百维药业有限公司,2015-9-8,已上市中药变更研究技术指导原则【2011-12-08颁布】,指导原则涉及的主要变更项目药品规格或包装规格生产工艺有效期或贮藏条件包装材料或容器等 其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。,山东百维药业有限公司,2015-9-8,已上

9、市中药变更研究技术指导原则【2011-12-08颁布】,本指导原则根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，将所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对于物质的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变。II类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大。III类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。由于中药注射剂的特殊性，已上市中药注射剂的变更指导原则另行制定。,山东百维药业有限公司,2015-9-8,已上市中药变更研究技术指导原则【2011

10、-12-08颁布】,基本原则及要求（一）“必要、科学、合理”原则已上市中药变更应体现变更的必要性、科学性、合理性。变更申请的研究结果应是基于拟变更产品的了解，并与变更内容相比较而作出的科学合理的判断针对变更变更对药品的安全性、有效性及治疗可控的影响进行全面评估，通过提供的研究资料说明研究的必要性、科学性和合理性。,山东百维药业有限公司,2015-9-8,已上市中药变更研究技术指导原则【2011-12-08颁布】,（二）“安全、有效及质量可控”原则变更应保证安全、有效及质量可控通过研究考察和评估变更对安全、有效积质量可控的影响。具体研究工作宜根据变更具体情况确定。变更要充分考虑可能带来的风险，任

11、一环节均可能对安全、有效及质量可控产生不良影响，应加强系统研究和评估,山东百维药业有限公司,2015-9-8,已上市中药变更研究技术指导原则【2011-12-08颁布】,（三）研究用样品要求应采用中式以上规模样品工艺有重大改变的研究应采用生产规模样品（四）关联变更的要求变更申请可能只涉及某一种情况的变更，也可能涉及多种情况的变更。如，药品规格的变更可能伴随辅料的变更，或同时伴随药品包装材料的变更。关联变更研究应按照指导原则中各项变更研究工作思路综合考虑，由于这些变更对药品质量、安全性、有效性影响程度可能不同，总体需按技术要求较高的变更类别进行研究。,山东百维药业有限公司,2015-9-8,论证

12、立项,【用法用量】原：口服。按体重每千克每日11.5毫克，分三次饭后服用，或遵医嘱。变更：口服。按体重每千克每日11.5毫克，分三次饭后服用（例如：按60公斤体重的成年人计算，一次23片，一日三次，饭后服用），或遵医嘱。ADR:CFDA 第46期药品不良反应信息通报，提示关注其用药安全 剂量服用的准确性（安全范围窄，影响面广）【用法用量】,山东百维药业有限公司,2015-9-8,增加中药的功能主治、天然药物适应症,附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 四、注册事项说明及有关要求 2.注册事项（略）3.增加中药的功能主治或者化学药品、生物制品已有国内同品种使用的适应症，其药理毒理研究和临床

13、试验应当按照下列进行：（1）增加中药新的功能主治，需延长用药周期和增加剂量者，应当提供药理毒理试验资料或者文献资料，经批准后应当进行临床试验，临床试验，按中药新药要求。（2）增加中药新的功能主治，用药周期和服用剂量均不变者，应当提供主要药效学试验资料及文献资料，并需进行至少100对临床试验。（3）增加已有国内同品种使用的功能主治或者适应症者，需进行至少60对临床试验，或者进行以使用此适应症的同品种为对照的生物等效性试验。,山东百维药业有限公司,2015-9-8,原【功能主治】.用于各种烧、烫、灼伤。变更：.糖尿病足溃疡。疾病类型的差异-原资料的支持？疾病周期的差异-病程与安全性匹配？（原长毒：

14、1个月）技术的支持-药效的针对性？,山东百维药业有限公司,2015-9-8,变更带来的思考,X 滴丸（0TC）原【功能主治】.用于咽喉肿痛。变更【功能主治】.用于上呼吸道感染、咽炎、扁桃体炎。CFDA 最新OTC数据库X片【功能主治】清热解毒。用于上呼吸道感染、咽炎、扁桃体炎。系X片改剂型品种应与最新版偏激一致。,山东百维药业有限公司,2015-9-8,政策考虑,4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径,附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求一、注册事项4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径四、注册事项说明及有关要求3.注册事项4变更用法用量或者变更适用人群范围但

15、不改变给药途径，应当提供支持该项改变的安全性研究资料或文献资料.,山东百维药业有限公司,2015-9-8,用药人群变更原：.用于风湿肺热病.。变更：.用于风温肺热病.提高机体免疫力，抑制人巨细胞病毒感染。关联人群-育龄妇女和孕妇处方;较寒凉 用药时间较长-孕妇适用/原毒理：生殖毒性？,山东百维药业有限公司,2015-9-8,适应症变更关联用药人群变更,5.变更药品规格,附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求一、注册事项四、注册事项说明及有关要求4.注册事项5.变更药品规格，应当符合以下要求：（1）所申请的规格一般应当与同品种上市规格一致，如果不一致，应当符合科学、合理、必要的原则。（2）所

16、申请的规格应当根据用法用量合理确定，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最小用量。如果同时改变用法用量或者使用人群，应当同时按照注册事项4的要求提供相应资料，必要时进行临床试验。,山东百维药业有限公司,2015-9-8,已上市中药变更研究技术指导原则【2011-12-08颁布】,三、变更药品规格或包装规格涉及辅料变更的应参照辅料变更的相关要求进行。变更规格应有科学、科学、合理的依据，应遵循方便临床用药的原则，其规格需根据用法用量合理确定，一般应在临床使用的用法用量范围内。研究工作需关注变更后药品规格与原规格药品处方、工艺、日服/用药量等方面的一致性。（二）III类变更此类变更会引起药用物质基

17、础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，对于缓释/控释制剂，应提供药代动力学研究资料，并根据情况进行临床试验研究。此类药品规格变更需要进行较全面的研究工作（必要时，提供相关的药理毒理研究资料）,山东百维药业有限公司,2015-9-8,规格:薄膜衣中药+3种化药关联;辅料变更对化药吸收利用影响？-对比研究资料？,山东百维药业有限公司,2015-9-8,处方考虑,可能的影响,6.变更药品处方中已有药用要求的辅料,附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求一、注册事项6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。根据申报品种的具体情况,药理毒理试验,中西药复方变更:羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、崩解剂

18、依据：数据？用量范围？辅料变更对其中化药吸收影响？,山东百维药业有限公司,2015-9-8,对比研究？,9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材,附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求一、注册事项9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材四、注册事项说明及有关要求6.注册事项9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材，是指申请人自行要求规定或减去药材的申请，不包括国家规定进行统一替代或减去药材的情形：,山东百维药业有限公司,2015-9-8,替代处方中濒危状态的药材 川贝母 平贝母 川贝母：濒危中药材的证明？与原工艺比较有改变，

19、质量可控性较差证明其替换可保证等效和安全数据支持？药理、毒理研究？,山东百维药业有限公司,2015-9-8,例题,11.申请药品组合包装,附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求一、注册事项7.注册事项11.申请药品组合包装是指将两种或两种以上具有独立的适应症和用法用量的药品组成的的包装，其不包括下列情形：（1）已有相同活性成分组成的复方制剂上市的；（2）缺乏国际公认的成熟的治疗方案；（3）给药途径不一致的药品；（4）其他不符合有关规定的。注：说明书、标签应当根据临床前研究和临床试验结果制定，而不是其中各药品说明书的简单叠加，并应当符合药品说明书和标签管理的有关规定。,山东百维药业有限公司,

20、2015-9-8,胶囊+口服液 两剂型功能主治相同 原；胶囊【用法用量】与口服液合用 原：口服液【用法用量】与胶囊剂合用,山东百维药业有限公司,2015-9-8,科学合理,13.修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目,附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求一、注册事项13.修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目四、注册事项说明及有关要求8.注册事项13，是根据试验资料或文献资料修订或增加中药、天然药物说明书中药毒理、临床试验、药代动力学项目，不包括对功能主治、用法用量等项目的增加或修订。,山东百维药业有限公司,2015-9-8,1

21、1.申请药品组合包装,附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求一、注册事项7.注册事项11.申请药品组合包装是指将两种或两种以上具有独立的适应症和用法用量的药品组成的的包装，其不包括下列情形：（1）已有相同活性成分组成的复方制剂上市的；（2）缺乏国际公认的成熟的治疗方案；（3）给药途径不一致的药品；（4）其他不符合有关规定的。注：说明书、标签应当根据临床前研究和临床试验结果制定，而不是其中各药品说明书的简单叠加，并应当符合药品说明书和标签管理的有关规定。,山东百维药业有限公司,2015-9-8,原【毒理药理】:临床前动物.降低麻醉犬心肌耗氧量，改善心功能；但不影响耗氧指数；增加麻醉犬脑血流量

22、和外周血流量.变更：临床前动物.降低肌耗氧量，改善心功能；同时，能增加冠脉血流量、脑血流量和外周血流量，降低冠脉阻力周围血管压力.,山东百维药业有限公司,2015-9-8,科学依据？,麻醉犬,人,代谢指标？,山东百维药业有限公司,2015-9-8,谢谢观看,山东百维药业有限公司,2023/7/11,中药补充申请中变更生产工艺的技术要求,王星星,改变影响药品的质量生产工艺,附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求一、注册事项 四、注册事项说明及有关要求 5.注册事项7改变影响药品质量的生产工艺的，其生产工艺的改变不应导致药用物质基础的改变。中药如有改变药用物质基础的，应当提供药学、药理毒理等方

23、面的对比试验研究资料.,山东百维药业有限公司,2015-9-8,中药注册管理补充规定,第十三条 改变影响药品质量的生产工艺的补充申请，如处方中不含毒性药材，生产工艺的改变不会引起物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生影响，不会引起安全性、有效性的明显改变，则可不提供药理毒理试验资料及临床试验资料；如生产工艺的改变对物质基础有影响但变化不大，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，可不提供药理毒理试验资料，进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病症的，每一个主要病症病例数不少于60对；如生产工艺的改变会引起物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，应提供相关的药理毒理试验资

24、料及II、III期临床试验资料。,山东百维药业有限公司,2015-9-8,中药注册管理补充规定,第十四条 需进行药理研究的改变已上市药品剂型、改变生产工艺及改变给药途径的注册申请，应以原剂型、原生产工艺或原给药途径为对照进行药效学实验（对照可仅设一个高剂量组）,山东百维药业有限公司,2015-9-8,已上市中药变更研究技术指导原则【2011-12-08颁布】,指导原则涉及的主要变更项目药品规格或包装规格生产工艺有效期或贮藏条件包装材料或容器等 其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。,山东百维药业有限公司,2015-9-8,变更的类别区分,据变更对药用物质基础的或药物

25、吸收、利用的影响程度分为：*I类变更：微小变更,不会引起药用物质基础的改变，对于物质的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变。*II类变更：中度变更,变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大。*III类变更：重大变更,变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。在具体研究中类别接线不是很明显，需要根据具体及其研究结果确定类别,山东百维药业有限公司,2015-9-8,变更生产工艺,I类变更变更不含挥发性成分、热敏性成分药物的粉碎工艺（其粉碎粒度基本相同）变更浓缩干燥工艺或制粒工序（缩短受热时间或降低受热温度）等，但不包括变更为特殊

26、的浓缩干燥方法，如微波干燥。,山东百维药业有限公司,2015-9-8,变更生产工艺,II类变更变更含挥发性成分、热敏性成分的药物涉及受热温度、受热时间的工艺操作、如药用物质变化不大，属于II类变更。有效期或贮藏条件包装材料或容器等 其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。,山东百维药业有限公司,2015-9-8,变更生产工艺,III类变更工艺路线变更：药材合并提取与分开提取的改变、提取溶媒种类的改变；工艺方法的改变：纯化方法由醇沉改为澄清剂处理、减压干燥改为微波干燥等特殊干燥方法、对药物吸收利用有明显影响的成型工艺方法改变等；工艺参数改变：醇沉工艺中醇沉含醇量的改变、

27、提取次数的改变等。,山东百维药业有限公司,2015-9-8,已上市中药变更研究技术指导原则【2011-12-08颁布】,变更生产工艺全面分析和评估对药用物质基础、质量及稳定性等方面的变化对药物有效性、安全性方面的影响。按本指导原则要求较高的变更类别进行相关工作III类变更一般需进行全面的研究和验证工作需根据需要进行相关的药理毒理研究资料。,山东百维药业有限公司,2015-9-8,改变影响药品质量的生产工艺变更的科学合理变更的影响判断充分的试验支持,山东百维药业有限公司,2015-9-8,关注,药物粒径可直接影响溶解度、溶解速度 微粉化的醋酸炔诺酮 溶出速率明显加快 临床：活性 5倍 用药剂量

28、超微粉化的灰黄霉素 原溶解度很小 超微粉化：血药浓度 用药剂量,山东百维药业有限公司,2015-9-8,科学合理,改变影响药品质量的生产工艺变更的科学合理变更的影响判断充分的试验支持,山东百维药业有限公司,2015-9-8,关注,已上市中药变更研究技术指导原则【2011-12-08颁布】,指导原则涉及的主要变更项目药品规格或包装规格生产工艺有效期或贮藏条件包装材料或容器等 其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。,山东百维药业有限公司,2015-9-8,山东百维药业有限公司,2015-9-8,例,原处方：沙参（南、北科属？）工艺：粉碎细粉的量？水煎煮的时间？2.5小时 1.5小时 乙醇55%75%工艺重大改变药用物质？,变更影响判断,充分的试验支持？,将原药材全部打粉 部分醇提，部分打粉 药用物质基础的改变？药效 急性毒性 长期毒性,山东百维药业有限公司,2015-9-8,例,充分的试验支持？,山东百维药业有限公司,2015-9-8,例,工艺：95%乙醇渗漉 85%乙醇回流提取 萃取溶媒：乙酸乙酯 乙醚处方：雄黄.遇热分解氧化为三氧化二砷 药效试验？毒理试验？,充分的试验支持,潜在风险,山东百维药业有限公司,2015-9-8,谢谢观看,