《前列腺癌讲课》PPT课件.ppt

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1、前列腺癌内分泌治疗再思考,河南省人民医院泌尿外科张士龙,仅供医疗专业人士参考审批编号438.818.022 有效期至2017/07/15,内容概要,前列腺癌内分泌治疗发展史,晚期前列腺癌内分泌治疗再思考,前列腺癌内分泌治疗再思考,内分泌治疗在前列腺癌治疗中的位置,定义：任何剥夺雄激素和抑制雄激素活性的治疗途径：去势：剥夺或抑制睾丸产生雄激素的功能，包括手术或药物去势(LHRH-A)；阻断雄激素与受体结合,2014版中国前列腺癌诊疗指南,1941年，Huggins和Hodges发现了手术去势可延缓转移性前列腺癌进展，首次证实剥夺雄激素对前列腺癌的疗效，奠定了前列腺癌内分泌治疗的基础,前列腺癌内分

2、泌治疗再思考,目前前列腺癌的内分泌治疗是前列腺癌治疗的重要手段之一，被推荐为晚期前列腺癌的一线治疗方法。,前列腺癌内分泌治疗适应症,转移性前列腺癌，包括N1和M1期(MAB)。局限早期或局部进展前列腺癌，无法行根治性前列腺切除术或放射治疗(去势或MAB、间歇内分泌治疗）根治性前列腺切除术或根治性放疗前的新辅助内分泌治疗(去势或MAB)配合放射治疗的辅助内分泌治疗(去势或最大限度雄激素阻断)治愈性治疗后局部复发但无法再行局部治疗（去势，最大限度雄激素阻断，间歇内分泌治疗）治愈性治疗后远处转移（去势，最大限度雄激素阻断，间歇内分泌治疗）去势抵抗期的雄激素持续抑制（去势，雄激素合成抑制剂）,2014

3、版中国前列腺癌诊疗指南,前列腺癌内分泌治疗再思考,前列腺癌内分泌治疗历史,前列腺癌诊断治疗指南 2014年版.人民卫生出版社 2014年.癌症进展杂志 2009;7(3):278-287.,地位70多年的历史，开创恶性实体肿瘤内分泌治疗的先河。内分泌治疗是前列腺癌各种治疗方法中可重复性最好、使用时间最长并且沿用至今的治疗方法。目的抑制睾丸雄激素的合成抑制肾上腺雄激素的合成抑制睾酮转化为双氢睾酮阻断雄激素与其受体的结合方法：去势、抗雄、CAB,前列腺癌内分泌治疗再思考,一、手术去势,前列腺癌诊断治疗指南 2014年版.人民卫生出版社 2014年.癌症进展杂志 2009;7(3):278-287.

4、,前列腺癌内分泌治疗再思考,二、药物去势,VACURG 1=美国退伍军人管理局泌尿外科协作组癌症进展杂志 2009;7(3):278-287.,1960s-1970s1,人工合成雌激素广泛应用，代表：己烯雌酚VACURG1：己烯雌酚与手术疗效相当VACURG2：即使每天口服1mg，仍可出现心血管毒性,19711,Schally&Guillemin人类首次从猪和羊下丘脑中提取到GnRH,19771,Schally&Guillemin获得诺贝尔生理学与医学奖,1980s1,LHRHa研制成功,LHRH-ant应用于临床,2000s,前列腺癌内分泌治疗再思考,GnRHa研发过程中的重要事件,1.前列

5、腺癌诊断治疗指南 2014年版.人民卫生出版社 2014年.2.AstraZeneca Data on file.GnRHa=促性腺激素释放激素,前列腺癌内分泌治疗再思考,药物去势治疗已经成为各大指南推荐首选,Mottet N,et al.Guidelines on Prostate Cancer.European Association of Urology 2015.前列腺癌诊断治疗指南 2014年版.人民卫生出版社 2014年.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines)Prostate Cancer Ver

6、sion 2.2016.,前列腺癌内分泌治疗再思考,内容概要,前列腺癌内分泌治疗历史,晚期前列腺癌去势治疗思考,手术？,药物？,前列腺癌内分泌治疗再思考,RIA=Radioimmunoassay,放射免疫法CL=chemiluminescence,化学荧光法NR=not reported,未报道Novara G,et al.Urol Int 2009;82:249-255.,前列腺癌患者接受手术去势后中位睾酮水平传统观点认为手术去势后睾酮水平更低,前列腺癌内分泌治疗再思考,前列腺癌患者接受药物去势后睾酮水平(1)与手术去势后基本相似,Novara G,et al.Urol Int 2009;8

7、2(3):249-255.,前列腺癌内分泌治疗再思考,前列腺癌患者接受药物去势后睾酮水平(2)与手术去势后基本相似,Novara G,et al.Urol Int 2009;82(3):249-255.,前列腺癌内分泌治疗再思考,尽管前列腺癌患者的生存期由于早期检测和治疗进步而得到延长，但前列腺癌相关症状以及治疗相关副反应与患者健康相关的生活质量(HRQOL)显著相关1在临床研究和临床实践中，患者自述结果(PROS)，包括HRQOL已经变得越来越重要1在当今肿瘤治疗时代，生活质量作为获益/风险与延长生命的重要组成部分，已经成为治疗的关键终点，同样，患者的精神状态也逐渐变得越来越重要2,生活质量

8、在前列腺癌治疗中的重要性,1.Chang YJ,et al.Health Qual Life Outcomes 2012;10(1):96.2.Cassileth BR,et al.Quality of Life Research 1992;1:323-330.,前列腺癌内分泌治疗再思考,手术去势治疗不良影响(castration),手术去势 手术去势主要的不良反应：对患者的心理影响 治疗中无法灵活调节方案等问题 少数患者对内分泌治疗无效药物去势 人工合成的黄体生成素释放激素类似物(LHRH-a)（如戈舍瑞林goserelin，曲普瑞林triptorelin等）是目前雄激素剥夺治疗的主要方法,

9、因此一般应该首先考虑药物去势,中国前列腺癌诊断治疗指南 2014.,前列腺癌内分泌治疗再思考,药物去势的注意事项(castration),药物去势 药物去势的特点：注射LHRH-a后，1周内达到最高点（睾酮一过性升高）；之后逐渐下降，3-4周达到去势水平；极少数患者对激素治疗不敏感，睾酮达不到去势水平药物去势注意事项：初次注射LHRH-a后，睾酮出现一过性升高可导致病情加剧，因此注射前2周或当日应用抗雄激素治疗至注射后2周；已有骨转移脊髓压迫的患者，用慎用LHRH-a，可选择手术去势；,中国前列腺癌诊断治疗指南 2014.,前列腺癌内分泌治疗再思考,Cassileth研究：比较诺雷得与手术去势

10、对生活质量/精神状态影响,Cassileth BR,et al.Quality of Life Research 1992;1:323-330.,前列腺癌内分泌治疗再思考,思考一：前列腺癌患者的内分泌治疗策略,单纯去势？去势+抗雄联合内分泌治疗(CAB/MAB)?,前列腺癌内分泌治疗再思考,NCCN指南2016：荟萃分析提示比卡鲁胺联合去势治疗改善总生存5%-20%,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines)Prostate Cancer Version 2.2016.,前列腺癌内分泌治疗再思考,EAU指南201

11、6：荟萃分析提示比卡鲁胺联合去势治疗改善总生存5%,Guidelines on Prostate Cancer.European Association of Urology 2016.,荟萃分析提示比卡鲁胺联合去势治疗改善总生存5%,前列腺癌内分泌治疗再思考,支持MAB观点数据PCTCG荟萃分析证实:联合抗雄有生存优势,PCTCG,前列腺癌试验者协作组PCTCG.Lancet 2000;355:149198.,前列腺癌内分泌治疗再思考,Klotz,et al.BJU Int.2004;93:1177-1182.,支持MAB观点数据PCTCG荟萃分析的再分析,2004年，Klotz 等重新评价

12、联合抗雄激素治疗晚期前列腺癌的意义,指出含非甾体抗雄激素类联合治疗与单纯去势治疗表现出生存优势，但需平衡药物副作用和病人生活质量的关系。,比卡鲁胺+去势与氟他胺+去势,氟他胺+去势与单纯氟他胺,比卡鲁胺+去势与单纯卡比鲁胺,含比卡鲁胺(50mg/天)的联合治疗使死亡率降低20%左右,前列腺癌内分泌治疗再思考,支持MAB观点数据日本研究,Akaza H,et al.Cancer 2009;115:3437-45.,前列腺癌内分泌治疗再思考,支持MAB观点数据中国研究 研究设计,时间：1996年1月-2004年12月地点：华西医院中位随访：40(2-99)个月,Chen XQ,et al.Asia

13、n Journal of Andrology 2010;12:718-727.,前列腺癌内分泌治疗再思考,支持MAB观点数据：中国研究全雄阻断治疗显著延长无进展生存期6个月,Chen XQ,et al.Asian Journal of Andrology 2010;12:718-727.,前列腺癌内分泌治疗再思考,思考二：前列腺癌患者的内分泌治疗策略,连续内分泌治疗？间歇内分泌治疗？,前列腺癌内分泌治疗再思考,2016NCCN指南推荐：前列腺癌内分泌治疗的流程,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines)Prost

14、ate Cancer Version 2.2016.,前列腺癌内分泌治疗再思考,机制：在雄激素缺如或低水平的情况下，能够存活的前列腺癌细胞通过补充的雄激素获得抗凋亡潜能而继续生长，从而延长肿瘤进展到激素依赖的时间。优点：提高患者生活质量，降低治疗成本，可能延长肿瘤对雄激素依赖的时间，与传统内分泌治疗相比可能有生存优势，提高生活质量（性欲回复等）适应症：局限性前列腺癌，无法行根治性手术或放疗；转移前列腺癌；根治术后切缘阳性；局部晚期患者（）；根治术或局部放疗后复发；对内分泌治疗敏感的，内分泌治疗一段时间后将到达停药标准治疗模式：多采用MAB方法，也可用药物去势(LHRH-a)停药标准：国内标准=

15、.持续个月后,2014CUA指南：间歇内分泌治疗(intermittent hormonal therapy,IHT),中国前列腺癌诊断治疗指南 2014.,前列腺癌内分泌治疗再思考,前列腺癌内分泌治疗疗效：连续 vs.间歇？,1.Hussain M,et al.2012 ASCO Abstract 4.2.Crook JM,et al.N Engl J Med 2012;367:895-903.,2012年之后，两项大样本量的随机对照多中心研究,前列腺癌内分泌治疗再思考,比较激素敏感型转移性前列腺癌患者间歇与连续抗雄治疗一项全球III期研究SWOG 9346(INT-0162)结果,Huss

16、ain M,et al.2012 ASCO Abstract 4.Hussain M,et al.N Engl J Med 2013;368:1314-1325.,前列腺癌内分泌治疗再思考,SWOG 9346：间歇组差于连续组：中位生存(5.1年 vs 5.8年),Hussain M,et al.2012 ASCO Abstract 4.Hussain M,et al.N Engl J Med 2013;368:1314-1325.,前列腺癌内分泌治疗再思考,广泛性疾病患者中连续治疗较间歇治疗中位生存短0.5年(4.4年 vs 4.9年),广泛性疾病：肿瘤转移累及胸肋骨、头骨、四肢长骨或实质脏

17、器转移Hussain M,et al.N Engl J Med 2013;368:1314-1325.,前列腺癌内分泌治疗再思考,微小病灶患者中连续治疗较间歇治疗中位生存长1.5年(6.9年 vs 5.4年),微小病灶：肿瘤转移累及脊柱、盆腔、淋巴结Hussain M,et al.N Engl J Med 2013;368:1314-1325.,前列腺癌内分泌治疗再思考,SWOG 9346：各亚组同质性效应评估除广泛性疾病以外，其他亚组显示连续治疗都更有利,*微小病灶：肿瘤转移累及脊柱、盆腔、淋巴结*广泛性疾病：肿瘤转移累及胸肋骨、头骨、四肢长骨或实质脏器转移Hussain M,et al.2

18、012 ASCO Abstract 4.Hussain M,et al.N Engl J Med 2013;368:1314-1325.,前列腺癌内分泌治疗再思考,在这项全球III期研究中，对于转移性内分泌敏感型前列腺癌患者：根据预先设定的生存可比性定义，未能证实间断抗雄治疗非劣效差于连续抗雄治疗，因此连续抗雄治疗仍然是标准次要分析中：对于广泛期患者，间断抗雄治疗非劣效于连续抗雄治疗对于微小病灶患者，间断抗雄治疗差于连续抗雄治疗中位OS连续组为6.9年，而间歇组为5.4年；这些发现提示了固有的生物学差异，值得进一步进行机制评估,SWOG 9346：研究结论,Hussain M,et al.20

19、12 ASCO Abstract 4.Hussain M,et al.N Engl J Med 2013;368:1314-1325.,前列腺癌内分泌治疗再思考,间歇性雄激素阻断治疗放疗后PSA水平升高的局限期前列腺癌,中位随访6.9年,Crook JM,et al.N Engl J Med 2012;367:895-903.,前列腺癌内分泌治疗再思考,间歇性雄激素阻断治疗放疗后PSA水平升高的局限期前列腺癌：研究设计,Crook JM,et al.N Engl J Med 2012;367:895-903.,主要终点：OS(非劣效性)统计学设定：如果95%CI上限1.25，则认为IAD组与C

20、AD组相比达到非劣效性次要终点：至去势抵抗性疾病时间、生活质量附加终点：无治疗间期持续时间、至睾酮水平恢复时间、至性能力恢复时间,前列腺癌内分泌治疗再思考,间歇组和连续组相比总生存率达到非劣效性,Crook JM,et al.N Engl J Med 2012;367:895-903.,前列腺癌内分泌治疗再思考,两项研究的结果不甚一致，但都提示间歇内分泌治疗的疗效并不优于持续内分泌治疗：两项研究均为非劣效研究，预设的上限不同(分别是1.2和1.25)不同的患者之间，间歇内分泌治疗的疗效与持续内分泌治疗的疗效差异可能不同：对于广泛性疾病的患者，应更多的考虑生活质量等问题，而对于局限性的患者，则应

21、更多考虑疗效,两项研究的结果带来的提示,与传统的持续内分泌治疗相比，间歇内分泌治疗无法解决所有的问题，只能对于部分符合间歇治疗适应症的患者群,前列腺癌内分泌治疗再思考,思考三：前列腺癌内分泌治疗药物选择,各LHRHa类药物之间有何差异？1,去势效果如何？2,降低PSA水平哪个更佳？3,注射哪个更安全？,前列腺癌内分泌治疗再思考,1.诺雷得产品说明书.2.某LHRHa产品说明书.3.某LHRHa产品说明书.4.Morgan G,Cooley C.Eur J Oncol Nursing 2005;9(4):334-340.,诺雷得安全针与其他LHRHa的差异,诺雷得安全针与其他LHRHa的差异,前

22、列腺癌内分泌治疗再思考,前列腺癌内分泌治疗开创了恶性实体肿瘤内分泌治疗的先河，是各种治疗方法中可重复性最好、使用时间最长并沿用至今的一种治疗方式相比手术去势，药物去势可改善生活质量CAB是晚期前列腺癌治疗的重要选择对转移性前列腺癌，连续内分泌治疗是重要选择;而对于非转移性前列腺癌，应选择连续内分泌治疗还是间歇性内分泌治疗仍存在争议，需开展更多临床试验进行研究、探讨诺雷得较亮丙瑞林显著降低PSA水平，其注射时间更短，护士更愿意使用，是临床优选的GnRHa。,总结,前列腺癌内分泌治疗再思考,谢谢,如向阿斯利康中国报告不良事件，请通过以下方式沟通：或免费热线：400 820 8116或直线电话：021 5292 9866,前列腺癌内分泌治疗再思考,