《制药工艺学》PPT课件.ppt

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1、,第三章 化学制药的工艺研究,合成工艺,3.1 概述3.2 反应物的浓度和配料比3.3 溶剂的选择和溶剂化效应3.4 反应温度和压力3.5 催化剂3.6 药品质量监控和工艺研究中的过渡试验,合成工艺,3.1 概述,现代有机合成反应特点:1）反应条件温和，反应能在中性、常温和 常压下进行；2）高选择性（立体、对映体）；3）需要少量催化剂（1%）；4）无“三废”或少“三废”。BACK,合成工艺,概述,3.2 反应物的浓度和配料比,1.定义2.分类3.配料比,合成工艺,浓度和配料比,基元反应：反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应。非基元反应：反应物分子经过若干步，即若干个基元反应才能转化

2、为生成物的反应。简单反应：由一个基元反应组成的化学反应。复杂反应：由两个以上基元反应组成的化学反应。又可分为可逆反应、平行反应和连续反应。BACK,合成工艺,浓度和配料比,分类（从反应机理）,单分子反应双分子反应零级反应可逆反应平行反应,合成工艺,浓度和配料比,单分子反应（一级反应）：只有一个分子参与反应。-dc/dt=kc如：热分解反应、异构化反应和分子重排反应,合成工艺,浓度和配料比,双分子反应（二级反应）：两分子碰撞时相互作用发生的反应。-dc/dt=kCACB如：加成反应、取代反应和消除反应,合成工艺,浓度和配料比,零级反应：反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应。-dc/

3、dt=k如：光化学反应、表面催化反应、电解反应,合成工艺,浓度和配料比,可逆反应：两个方向相反的反应同时进行。特点：正反应速度随时间逐渐减小，逆反应速度随时间逐渐增大，直到两个反应速度相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。,合成工艺,浓度和配料比,平行反应（竞争性反应）：一反应物系统同时进行几种不同的化学反应。特点：单纯增加反应物浓度不但加快主反应速度同时也加快副反应速度。主反应：一反应物系统同时进行几种不同的化学反应，生产上所需要的反应。BACK,合成工艺,浓度和配料比,如何选用配料比,1.增加反应的浓度1.1 可逆反应:增加反应物；1.2 不可逆反应:可根据经济效益进行增减；1.3

4、 主副反应:增加主反应的用量，抑制副反应；2.可减少反应物用量，控制反应的进行(副反应)。BACK,合成工艺,浓度和配料比,3.3 溶剂的作用,使反应分子能够分布均匀、增加分子间碰撞和接触的机会、有利于传热和散热。不能与反应物或生成物反应，必须是不活泼。,合成工艺,溶剂,1.反应时的溶剂和溶剂化效应2.重结晶时溶剂的选择3.溶剂的极性和分类,合成工艺,溶剂,1.1 溶剂对反应速度的影响1.2 溶剂对反应方向的影响1.3 溶剂对产品构型的影响1.4 溶剂对互变异构体平衡的影响 BACK,合成工艺,溶剂,2.1 重结晶的目的,除去由原辅材料和副反应带来的杂质，达到精制和提纯的目的。,合成工艺,溶剂

5、,2.2 溶剂的性质,相似相溶,合成工艺,溶剂,2.3 理想溶剂的选择,1）对杂质具有良好的溶解性；2）对结晶的药物具有所期望的溶解性；室温下微溶、接近溶剂沸点时易溶；3）结晶的状态和大小。,合成工艺,溶剂,2.4 生产上溶剂的选择,1）筛选法：少量结晶+多种溶剂2）按药典测溶解度。BACK,合成工艺,溶剂,分类,1）质子性溶剂：含有易取代氢原子 与含阴离子的反应物发生氢键结合；与阳离子的孤电子对配价；与中性分子中的氧原子或氮原子形成氢键；由于偶极矩作用产生溶剂化作用2）非质子性溶剂：不含有易取代氢原子 主要依靠偶极矩或范德华力相互作用而产生溶 剂化作用。,合成工艺,溶剂,非质子性溶剂分类：极

6、性：介电常数15以上；非极性：介电常数15以下 BACK,合成工艺,溶剂,常用介质的温度范围：冰/水 0；冰/盐-10-5 干冰/丙酮-60-50 液氮-196-190 蒸汽浴100 油浴 300,合成工艺,溶剂,3.4 反应温度对反应速度的影响,1）多数符合Vant Hoff 规则；2）少数影响复杂，可分为：速度与温度呈指数关系；属于爆炸极限的化学反应；酶反应和催化反应；反常,合成工艺,温度和压力,Arrhenius公式：lnk=-E/(RT)+lnA 温度与化学平衡的关系k=-H/(2.303RT)+C BACK,合成工艺,温度和压力,3.5.1 催化剂,某一种物质在化学反应系统中能改变化

7、学反应速度，而其本身在反应前后化学性质并无变化。例,合成工艺,催化剂,合成工艺,催化剂,合成工艺,催化剂,催化剂的特点,催化剂能改变反应速度，同时提高反应的选择性，(降低副反应速度，减少副产物的生成，)但不改变化学平衡，可缩短到达平衡的时间。,合成工艺,催化剂,催化剂作用,催化作用：对反应施加的作用。是催化剂活性中心对反应分子的激发与活化，使反应分子以很高的反应性能进行反应。,合成工艺,催化剂,催化剂作用分类,正催化作用：加快反应速度；负催化作用：减慢反应速度。,合成工艺,催化剂,催化剂作用机理,1）降低反应活化能，加快反应速度，缩短 平衡时间（对正、逆反应均适用）；2）催化剂具有特殊的选择性

8、 不同的催化剂适用于不同类型的化学反 应；例：对同样的反应物系统，应用不同催化 剂，获得不同产物。例：BACK,合成工艺,催化剂,铂、钯、镍适用于加氢反应；V2O5、MnO2、MoO2适用于氧化反应；Al2O3、硅胶适用于脱水反应。BACK,合成工艺,催化剂,BACK,合成工艺,催化剂,催化剂活性,又叫催化能力，反映催化剂转化反应物能力的大小；指工业上单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在特定条件下所得产品量（又叫催化剂的负荷）。能力大 活性高,合成工艺,催化剂,影响活性的因素,1）温度：需要适宜的温度范围。2）助催化剂（或促进剂）：本身无催化活性（或很小），用量一般少于催化剂10%，对

9、反应的活性影响小，却能显著提高催化剂的活性、稳定性或选择性。3）载体（担体）：催化剂常负载于惰性物质上，可促进催化剂分散，增加有效面积，提高活性，节约用量，同时可增加机械强度，提高使用寿命。（回收）4）催化毒物：对催化剂的活性有抑制作用的物质。,合成工艺,催化剂,催化剂寿命,催化剂在工业反应器中使用的总时间。,合成工艺,催化剂,影响寿命因素,1）反应类型；2）催化剂的组成；3）催化剂的制法；4）使用的温度、压力；5）焦油、积碳的生成。BACK,合成工艺,催化剂,1)原辅材料中间体的质量监控2)反应终点的监控3)化学原料药质量的考察4)原辅材料规格的过渡试验5)反应条件极限试验6)设备因素和设备

10、材质 BACK,合成工艺,质量监控,制药工艺的优化,在实验室工艺研究、中试放大研究及生产中都涉及化学反应各种条件之间的相互影响等诸多因素。要在诸多因素中分清主次，就需要合理的试验设计及优选方法，为找出影响生产工艺的内在规律以及各因素间相互关系，尽快找出生产工艺设计所要求的参数和生产工艺条件提供参考。,反应浓度配料比温度反应时间溶剂催化剂,产品收率产品纯度,？,试验设计及优选法 以概率论和数理统计为理论基础，安排试验的应用技术。其目的是通过合理地安排试验和正确地分析试验数据，以最少的试验次数，最少的人力、物力，最短的时间达到优化生产工艺方案。试验设计及优选方法过程 包括：试验设计、试验实施和对实

11、验结果的分析三个阶段。如果试验设计得好，对试验结果分析得法，就能将试验次数减少到最低限度，缩短试验周期，使生产工艺达到优质、高产、污染少、低消耗、高效益的目的。,本节内容,一、单因素平行实验优选法二、多因素实验 正交设计及优选法 均匀设计及优选法,一、单因素平行实验优选法,在其他条件不变的情况下，考察某一因素对收率、纯度的影响，通过设立不同的考察因素平行进行多个反应来优化反应条件。,步骤：1.确定评价结果好坏的方法和影响指标的主要因素 2.计算包含最优点的实验范围 3.进行实验 4.实验结果分析 5.进行下一轮实验，再分析结果，如此循环，直至得到满意的结果 6.如果发现35个实验点对指标的改变

12、并不大，可以认为在实验范围内该因素不是主要影响因素，不必继续研究。,一、单因素平行实验优选法,平分法2.0.618法3.分数法 实验次数：n=0、1、2、3、4、5、6、7 实验点：Fn=1、1、2、3、5、8、13、21 Fn=Fn-1+Fn-2 Fn-1/Fn0.6184.抛物线法,二、正交设计及优选法1.正交试验设计及优选方法 在全面试验点中挑选出最具有代表性的点做试验，挑选的点在其范围内具有均匀分散和整齐可比的特点。均匀分散是指试验点均衡地分布在试验范围内，每个试验点有充分的代表性。整齐可比是指试验结果分析方便，易于分析各个因素对目标函数的影响。正交实验法是基于数理统计原理来科学合理的

13、安排实验，并按照一定规律分析处理实验结果，从而能够较快的找到工艺的最佳条件，可判断诸多因素中何种影响因素是主要因素，以及判断影响因素之间的相互影响情况。,二、正交设计及优选法2.正交设计法的基本术语和必要性 因子：待考察的因素 水平：对每一个因子的具体考察值 简化对比法的缺陷：虽然可以减少实验次数，却不具有代表性，容易漏掉最佳条件，无助于问题的正确解决。,二、正交设计及优选法3.正交表及表头设计 正交设计的第一步是根据需考察的因子数和欲研究的水平，选取正交表。正交表的表头设计工作已由数理工作者完成。正交表用Ln(tq)来表示。L:正交设计 t：水平数 q:因子数 n:实验次数,二、正交设计及优

14、选法4.正交实验设计法的步骤（1）找出制表因子，确定水平数（2）选取适合的正交表（注：水平数应与正交表中因子的水平数一致，正交表列的数目应大于要考察的因子数）（3）制定实验方案（4）进行实验并记录结果（5）实验结果的记录与分析,1)确定考察的因素数目和因素水平数目,VB6,因素水平,例题：,2)选用正交表Ln（tq)L表示正交设计，t表示水平数，q表示因素数，n表示试验次数。选用L8(27)表,酸和氢化物浓度的极差R较大，分别为6.36和6.84。用硫酸代替盐酸，氢化物原浓度，均使收率提高。其次水解温度（R4.25)对收率的影响也较重要。进一步确定硫酸代替盐酸和催化剂对收率的影响，用L4(23

15、）正交表。,通过正交试验，维生素B6重氮化及水解最适宜的工艺条件为：配比：氢化物：亚硝酸钠：硫酸1.0:2.0:1.5氢化物浓度：原浓度滴加亚硝酸钠温度：8892水解温度：9698,三、均匀设计及优选方法 均匀设计为我国数学家方开泰首创，可适用于多因素、多水平试验设计方法。试验点在试验范围内充分均衡分散，这就可以从全面试验中挑选更少的试验点为代表进行试验，得到的结果仍能反映该分析体系的主要特征。这种从均匀性出发的设计方法，称为均匀设计试验法。均匀设计与正交设计一样，也需要使用规范化的表格（均匀设计表）设计试验。均匀设计还有使用表，设计试验时必需将设计表与使用表联合使用。均匀设计表用Un(tq)

16、表示。U表示均匀设计，t表示因素的水平数，q表示因素数，n表示试验的次数。,U5（54）表为五行四列表。行数为水平数（试验次数），列数为安排的最大因素数。如果一个试验按U5（54）表安排试验，考察2因素时，依据U5（54）使用表，选取1,2列安排试验；考察3因素选取1,2,4列安排试验等。均匀设计表的选用。根据水平数选用，如5水平，选用U5（54）表；7水平选用U7（76）表等.附表中均为试验次数（水平数）为奇数的均匀设计表，当水平数为偶数时，选用比水平数大1的奇数表划去最后一行即可。,U5(54),U5(54)表的使用,均匀设计结果分析。因为均匀设计弃掉整齐可比性，所以不能用方差分析处理试验

17、结果。通常用多元回归分析方法，找出影响因素与指标（或收率）之间统计学关系的回归方程，或用关联度分析方法，找出主要因素及其最佳值。,根据文献报道及初步预试验，确定考察的因素及范围：A 环戊酮：甲醛（mol/mol)1.05.4B 反应时间/560C反应时间/h 1.06.5D 碱量 1570,将各个因素平均分成12个等级（水平），构成因素水平表（上表），选择U13（134）表，去掉最后一行得U12（124）。根据使用表的规定，选取1,6,8,10列，构成U12（124）的试验方案。,因素与水平,进行一元回归分析：Y=-0.032+0.045A+1.1810-3B+6.0010-3C-1.4610-3DR=0.9283,F=10.88,S=0.04354,N=12方程式（1）说明，A，B，C越大，D越小时，y的收率最高。A=5.4，B=60，C=6.5，D=15，代入方程y=0.2989。按此最佳工艺进行实验，收率为34.54%。,