《他汀类药物》PPT课件.ppt

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1、“6原则”是他汀治疗“致命的弱点”,从标准剂量起，他汀剂量每增加一倍（单次服用），LDL-C水平约降低6%,与很多类别的药物不同，他汀类药物作用靶器官在肝脏,细胞膜类固醇激素维生素D胆汁酸,(参与他汀多效性）,胆固醇合成和细胞内含量,“6”原则存在的原因：肝脏对他汀摄取存在饱和效应,肠道吸收,单次大剂量给药超过肝脏摄取饱和度，他汀不能和HMG-CoA还原酶充分作用，形成“饱和效应”,Smith HT et al.Am J Hypertens 1993;6:375S-382S.Appel-Dingemanse S et al.Presented at:29th European Symposiu

2、m on Clinical Pharmacy;2000;Basel,Switzerland.Ray and Cannon.Curr Opin Lipidol.2004;15:637 Ray and Cannon.Am J Cardiol.2005;96(suppl):54F.,Ference BA et al.J Am Coll Cardiol.2012 Oct 9.pii:S0735-1097(12)04773-0.doi:10.1016/j.jacc.2012.09.017.article in press,from theory to practice?,肝脏对他汀摄取的饱和效应，增加药

3、量，但疗效增加受限！,如何能解决肝脏对他汀摄取的饱和效应？,蝴蝶效应：微小的变化就有可能带来强大力量,一只南美洲亚马逊河流域热带雨林中的蝴蝶，偶尔扇动几下翅膀，可以在两周以后引起美国德克萨斯州的一场龙卷风。这就是著名的蝴蝶效应理论，他提醒人类微小变化会带来强大力量,涡轮增压：不增加耗油量，提高功率达40%,涡轮增压发动机1.8T,2.2,涡轮增压原理：通过提高发动机进气量，从而提高发动机的功率和扭矩,涡轮增压优势：最大功率与未装增压器的时候相比可以增加40%，耗油量基本不增加,40%,40%,如何避免肝脏饱和效应氟伐他汀缓释剂型的开发,胶体外层逐渐溶解，氟伐他汀透过胶体外层缓慢释放,骨架片,摄

4、入,外层为亲水聚合物,水合后形成胶体层,氟伐他汀缓释片：羟丙基甲基纤维素凝胶骨架片结构,Data on file.Novartis Pharmaceuticals Corporation.,研发他汀缓释剂型的意义：突破他汀6原则,Ballantyne CM et al.Clin Ther.2001;23(2):177-92.,汇总分析：3项多中心、随机、双盲、活性药物对照III期临床研究 1674例原发性高胆固醇血症患者对其中849例使用氟伐他汀80mg缓释片患者进行分析,曾群英等.不同剂量氟伐他汀早期治疗急性冠状动脉综合征.岭南心血管病杂志.2005；11（2）：98-103,中国人群研究：

5、不同剂量氟伐他汀早期治疗急性冠脉综合症的研究,氟伐他汀缓释片平均LDL-C降幅38%,40%患者降幅超过40%，中国人群降幅达43%,Head to Head 研究显示氟伐他汀缓释片降脂幅度与阿托伐他汀20mg相当,1.FDA Drug Safety Communication:New restrictions,contraindications,and dose limitations for Zocor(simvastatin)to reduce the risk of muscle injury.June 8,2011.2.2007年中国成人血脂异常治疗指南3.Bevilacqua M,

6、et al.Curr Ther Res.2004;65:330-344,根据美国FDA2011年12月15日最新发布的他汀类药物相对降脂疗效统计数据,前瞻性、开放、随机、盲终点研究，纳入100例2型糖尿病患者，按1:1随机接受氟伐他汀钠80mg缓释片或阿托伐他汀20mg治疗3个月,36%,40%,荟萃分析:坚持长期治疗才是他汀获益的必要条件,Law MR et al.BMJ.2003;326:1423.,治疗组 n=76,359安慰剂组 n=71,962,长期应用，药物安全性很重要,氟伐他汀缓释片具有从机制到循证验证的安全性,Efficacy and Tolerability of Fluva

7、statin XL 80 mg Alone,Ezetimibe Alone,and the Combination of Fluvastatin XL 80 mg With Ezetimibe in Patients With a History of Muscle-Related Side Effects With Other StatinsAm J Cardiol 2008评估在因肌肉不良事件不能耐受其它他汀的患者中应用氟伐他汀治疗的耐受性,Stein EA et al.Am J Cardiol.2008;101(4):490-6.,2406研究,接受他汀治疗的病人中，5%-10%的病人因

8、为他汀引起的肌肉相关不良反应（MRSE）而不能得到有效的降脂治疗PRIMO试验结论氟伐他汀缓释片出现肌肉症状的发生率最低,Stein EA et al.Am J Cardiol.2008;101(4):490-6.,全球约有百万患者因MRSE而无法接受最有效的降脂治疗药物,2406研究的背景,Stein EA et al.Am J Cardiol.2008;101(4):490-6.,既往其它他汀治疗发生MRSE的患者,5-周引导期饮食*,依折麦布10mg+氟伐他汀 XL安慰剂（n=66）,氟伐他汀 XL 80mg+依折麦布安慰剂（n=69）,氟伐他汀 XL 80mg+依折麦布10mg（n=6

9、4）,0,12,4,8,周,hs-CRP,*引导期包括药物洗脱期和饮食稳定期（国家胆固醇教教育项目NCEP）I 期饮食。MRSE包括，肌痛，肌肉痉挛，活动时无力，沉重感，乏力，肌酸肌酶3ULN.,洗脱/饮食,-1,AST/CK 合格性检测,2406研究的试验设计,Stein EA et al.Am J Cardiol.2008;101(4):490-6.,2406：不能耐受其它他汀的高脂血症患者，95%能够耐受氟伐他汀缓释片治疗,Stein EA et al.Am J Cardiol.2008;101(4):490-6.,2406研究者认为：对氟伐他汀缓释片优良的耐受性做出贡献的是 缓释剂型带

10、来的平稳的血药浓度，以及 氟伐他汀独特的CYP450 2C9代谢途径,Bellosta S et al.Circulation.2004;109(23 Suppl 1):III50-7.,FAME研究氟伐他汀经独特途径代谢，不易与其它药物产生相互作用，避免血药浓度骤然升高，减少肌病发生风险,独特缓释剂型，避免肝脏对他汀摄取的饱和作用，减少系统暴露50%,他汀与HMG-CoA还原酶充分接触，仅极少量进入循环系统,Short-Term Efficacy and Safety ofExtended-Release Fluvastatin in a LargeCohort of Elderly Pat

11、ientsAm J Geriatr Cardiol 2003评估在包括高龄患者在内的患者中氟伐他汀治疗的安全性和耐受性,Bruckert E et al.Am J Geriatr Cardiol.2003;12(4):225-31.,FAME研究,目的：评估氟伐他汀缓释片80mg治疗老年原发性高胆固醇血症患者1年的疗效和安全性,Bruckert E et al.Am J Geriatr Cardiol.2003;12(4):225-31.,1229例入选者年龄：70-85岁高胆固醇血症:饮食干预后TC 251mg/dL,TG 407 mg/dL,LDL-C 159mg/dL,氟伐他汀缓释片 8

12、0mg（n=607）,安慰剂（n=622）,治疗1年,2周的筛选期,随机分组,0、2和6周及每6个月随访1次,FAME研究的试验设计,Bruckert E et al.Am J Geriatr Cardiol.2003;12(4):225-31.,FAME：氟伐他汀缓释片安全性与安慰剂相当,这项随机、双盲、安慰剂对照研究，是当前最大型的已公布的他汀在老年人群中的研究之一研究证明，氟伐他汀缓释片在老年原发性高胆固醇血症患者中有效且安全该研究结果支持氟伐他汀缓释片80mg的安全性与氟伐他汀IR相似氟伐他汀缓释片可作为老年原发性高胆固醇血症患者的初始剂量,Bruckert E et al.Am J Geriatr Cardiol.2003;12(4):225-31.,FAME研究结论,总结,缓释剂型突破他汀降脂“6”原则氟伐他汀缓释片强效降低LDL-C与阿托伐他汀20mg相当从机制到循证：独特缓释，卓越安全,请您支持氟伐他汀缓释片2013年全国医保列名,19个省已经进入省级医保目录,