《人工合成抗菌》PPT课件.ppt

《《人工合成抗菌》PPT课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《《人工合成抗菌》PPT课件.ppt（44页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、第44章 人工合成抗菌药,喹诺酮类药物 磺胺类药 其他合成抗菌药,抗菌谱广，高效，组织浓度高、口服吸收好，价廉，无交叉耐药性、不良反应少广谱杀菌药,一、喹诺酮类（quinolones）,（一）发展简史,第一代（1960年代）萘啶酸 nalidixic acid抗菌谱及临床应用范围较窄，现少用大多数肠杆菌有抗菌作用,第二代（1970年代）吡哌酸 pipemidic acid抗菌谱有所扩大，对抗G-菌，尤其是肠杆菌科有强大作用，对不动杆菌属和铜绿假单孢菌的作用较弱，对G菌作用差仅用于治疗泌尿道和肠道感染疗效差、耐药性多，目前已少用,第三代（1980年代）氟喹诺酮类（fluoroquinolones

2、）诺氟沙星（norfloxacin）环丙沙星（ciprofloxacin）培氟沙星（pefloxacin）司帕沙星（sparfloxacin）左氧氟沙星（levofloxacin）等,氟喹诺酮类的共同特性,构效关系1.4-喹诺酮母核的3位均有羧基2.增强抗菌活性 C6-氟3.扩大抗菌谱 N1-环丙基，C7-哌嗪环4.提高药物脂溶性 C7-甲基哌嗪环5.光敏反应 C8 Cl/F,第三代Fluoroquinolones优点,口服有效，体内分布广、组织渗透性好广谱、抗菌活性强对G菌作用进一步增强，包括铜绿假单孢菌有强大杀菌作用可对抗金黄色葡萄球菌、产酶金葡菌、肺炎球菌、肠球菌、溶血性链球菌等G球菌和

3、结核杆菌副作用少、耐药性较少,第四代（1990年代）新氟喹诺酮类洛美沙星（lomefloxacin）优点保持三代抗菌作用特点 抗菌谱进一步扩大到衣原体、支原体、军团菌等病原体对G菌和厌氧菌和活性强于三代,各代喹诺酮类药物的主要特性发展趋势,分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应用第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染(G-,除铜绿)第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染(G-,铜绿,部分G+)第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染(G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌)第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染(G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌),（二）Qu

4、inolones作用机制,1.主要机制：抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)和 拓扑异构酶(对G+菌),干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。（1）DNA回旋酶(gyrase)（2）拓扑异构酶(topoisomerase)IV,2.其他可能机制:,（1）抑制细菌RNA及蛋白质合成；（2）诱导菌体DNA错误复制；（3）抗菌后效应（PAE）。（4）新近研究发现：新型氟喹诺酮类可能同时作用于gyrA和gyrB,DNA回旋酶的作用,DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状在DNA复制和转录时,正超螺旋结构必须先解旋，导致负超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。细

5、菌DNA回旋酶为四聚体(A2B2)，作用于正超螺旋：A亚基切断后侧双链(开口活性,nicking activity)B亚基介导ATP水解供能、前侧双链后移 A亚基封闭切口(封口活性,closing activity)最终使正超螺旋变为负超螺旋。,DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点,DNA回旋酶,切断后侧双链,在前侧封闭切口,Quinolones,(),(),正超螺旋DNA,负超螺旋DNA,喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶切口活性与封口活性。,?,喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制,哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌

6、的选择性高，而对人体的不良反应少。,2.与拓扑异构酶IV G+,拓扑异构酶(topoisomease)(四聚体C2E2)为解链酶，可在 DNA 复制时将环连的子代DNA解环连,解环连,拓扑异构酶IV,喹诺酮类药物的作用机制,拓扑异构酶IV,解环连,Quinolones,喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性阻碍细菌DNA复制细菌死亡。,(),获得性耐药发展快编码DNA回旋酶的基因突变，引起DNA回旋酶A亚基变异，药物亲和力降低细菌细胞膜通透性改变主动泵蛋白表达增加,与其他抗菌药间无交叉耐药性,（三）细菌耐药机制,（四）体内过程,1.吸收：口服好，可螯合二价、三价阳离子，不能同服含阳离子的食物或

7、药物2.分布：广，可进入骨、关节、前列腺，卵巢等 培氟、氧氟和环丙沙星：脑脊液 左氧氟沙星：细胞内3.代谢与排泄：原形肾排泄（多）,1.泌尿生殖道细菌感染：尿路感染、前列腺炎，尿道炎、宫颈炎 环丙沙星：铜绿假单孢菌尿道炎首选2.呼吸道感染：支气管炎和鼻窦炎、肺炎等左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星+万古霉素 耐青霉素的肺炎链球菌替代大环内酯类治疗军团菌及胞内分枝杆菌感染洛美沙星可治疗支原体肺炎,（五）临床应用第三、四代,3.胃肠感染：志贺菌引起的菌痢，沙门菌引起的胃肠炎、伤寒等 诺氟沙星4.骨骼系统感染：G杆菌骨髓炎和骨关节感染5.皮肤软组织感染：G杆菌6.其他：培氟沙星化脓性脑膜炎和败血症,一般

8、轻微，发生率仅为51.胃肠道反应：常见2.神经系统毒性：头昏、头痛、失眠、眩晕及情绪不安等。癫痫或其他CNS疾病史慎用3.皮肤反应及光敏反应（司氟、氟罗、洛美沙星）4.软骨组织损害 关节痛、关节水肿。儿童、孕妇和哺乳妇女慎用5.肝肾损害 大剂量长期,（六）不良反应,药物 上市时间 上市国家 撤市原因替马沙星 1992 美国 溶血性贫血、低血糖、肾衰格帕沙星 1997 德国 Q-T间期延长曲伐沙星 1998 美国 肝脏毒性阿拉沙星 1998 美国 肝脏毒性加替沙星 1999 美国 血糖紊乱,全球近20年撤出市场的喹诺酮类药物,（七）常用喹诺酮类药物特点及应用,广谱抗菌，在肾脏和前列腺中的药物浓度

9、高，主要用于敏感菌的肠道、泌尿生殖道感染和淋病，外用可治疗皮肤及眼部感染；效果较好 第一个用于临床的氟喹诺酮类药；对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌无效。,1.诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）,2.氧氟沙星（ofloxacin，氟嗪酸）,口服吸收好，血药浓度高而持久，可通过炎症进入脑脊液，尿中浓度高G+菌、G-菌包括铜绿假单孢菌厌氧菌、结核杆菌、支原体、衣原体敏感菌致的泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉及眼部感染二线抗结核药,左氧氟沙星：不良反应低,体外抗菌活性为喹诺酮类中最强其他抗菌药（氨基苷类、三代头孢）耐药的G各种感染,3.环丙沙星(ciprofloxacin,环丙氟哌酸

10、),洛美沙星：光敏反应氟罗沙星（多氟沙星）：体内抗菌活性强司氟沙星：体内抗菌活性强,最早用于全身性细菌感染治疗的有效的人工合成抗菌药优点：使用方便、性质稳定、价格低广谱抑菌剂甲氧苄啶(TMP)：易产生耐药性,二、磺胺类药和磺胺增效药,基本结构：对氨基苯磺酰胺,4-NH2是活性必须集团（R2为-H）；被酰胺化，失去抗菌作用,R1取代后，抗菌活性增强，毒性低，具有长效作用,（一）构效关系,对G+菌和G菌均较好的抗菌活性抑制沙眼衣原体、疟原虫、放线菌、卡氏肺孢子虫、弓形虫滋养体对支原体、螺旋体、立克次氏体、病毒无效TMP 抗菌谱=磺胺类 对铜绿假单孢菌无效,（二）抗菌谱,与对氨基苯甲酸（PABA）竞

11、争二氢叶酸合成酶，阻碍二氢叶酸合成，抑制细菌生长繁殖TMP抑制细菌二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸合成，干扰细菌核酸合成,（三）作用机制,二氢蝶啶,+,L-谷氨酸,+,PABA,磺胺类砜类,二氢叶酸合成酶,二氢 叶酸,四氢叶酸,二氢叶酸还原酶,（）,（）,活化,前体,嘌呤嘧啶,TMP乙胺嘧啶甲氨蝶啶,（四）耐药性,细菌二氢叶酸合成酶突变，对药物亲和力降低药物通透性降低细菌产生更多的PABA，与药物竞争,（五）体内过程,吸收：口服易吸收，吸收率90%分布：广泛分布于全身各组织和体液中可通过胎盘进入胎儿体内，也可透过血脑屏障，分布于脑脊液中，以磺胺嘧啶（SD）最高代谢：肝中氨基乙酰化代谢失活排泄：以原

12、形和代谢物从肾脏排泄，难吸收药物经肠道排出,1.全身感染 流行性脑脊髓膜炎、诺卡菌属引起的肺、脑感染首选SD SMZ+TMP：5:1 泌尿系统感染、上呼吸道、支气管、霍乱、伤寒、肠道、肺孢子肺炎、诺卡菌病2.肠道感染 SMZ菌痢，柳氮磺胺吡啶（SASP）溃疡性结肠炎3.局部感染 SD-Ag用于烧伤,（六）临床应用,各种磺胺类药物的特点及应用,1.全身性感染的磺胺药 口服易吸收 短效类24h：磺胺间甲氧嘧啶（SMM）、磺胺多辛（SMD）2.肠道感染的磺胺药 口服难吸收柳氮磺胺吡啶（SASP）3.外用磺胺药 磺胺米隆（SML）磺胺嘧啶银（SD-Ag）等,1.泌尿系统:结晶尿、血尿、管型尿2.过敏反

13、应:皮疹、发热3.造血系统反应:溶血性贫血，粒细胞减少4.神经系统反应：头痛头晕、全身乏力5.其他：.恶心、呕吐，肝损害；TMP孕妇禁用，TMP长期造成叶酸缺乏,（五）不良反应,三、其他合成抗菌药物,硝基呋喃类作用特点：抗菌谱广，不易引起耐药性,呋喃妥因（nitrofurantoin，呋喃坦啶）,口服吸收快而完全，消除也快，不适合全身感染抗菌谱广，对铜绿假单孢菌无效40以原形经尿排泄，特别是酸性尿中抗菌活性增强，适合治疗泌尿道系统感染：急性肾炎、膀胱炎、前列腺炎、尿道炎恶心、呕吐等胃肠反应，偶见过敏。大剂量可见周围神经炎,呋喃唑酮（furazolidone 痢特灵）,口服吸收少，肠内浓度高，对肠道内多数细菌有抑制作用应用：肠炎、菌痢,硝基咪唑类甲硝唑（metronidazole，灭滴灵）,抗菌谱：抗厌氧菌、对拟杆菌属（脆弱拟杆菌）、梭形杆菌属、梭形芽孢杆菌属（破伤风梭菌）、消化球菌和消化链球菌等预防和治疗厌氧菌首选,临床应用,腹腔、消化道、女性生殖系统、下呼吸道、皮肤及软组织、骨和关节等部位的厌氧菌感染败血症、心内膜炎、脑膜感染及使用抗生素引起的结肠炎有效抗滴虫、抗阿米巴虫及抗贾第鞭毛虫作用特效:二重感染、消化性溃疡、口腔厌氧菌,