SYBYL软件与计算机辅助药物设计.ppt

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1、SYBYL软件与计算机辅助药物设计,Zuowei YanChemBay Technology LtdFeb,23,2004,凯鹏视算技术有限公司,面向国内医药、化学、生命科学、农药领域的科研院校及工业部门，提供新化合物研发的软硬件解决方案技术支持和咨询服务。,美国Tripos公司是业界非常著名的高科技公司。Tripos 的主营业务包括三个方面：新化合物研发软件产品软件咨询服务新化合物的研发与销售世界上最大的15家制药公司都购买了Tripos的软件产品作为重要的研究手段。,Tripos Research and Service,软件产品SYBYL/UNITY,SARNavigator化合物实体L

2、eadQuest,LeadScreen,LeadHopping.软件咨询与售后服务,User Lists-高等院校,北京大学物理化学研究所、化学与分子工程学院、蛋白质工程和植物基因工程国家重点实验室、医学部药学院清华大学化学系、生命科学与工程研究院北京工业大学环境化学系、生命科学学院 北京中医药大学中药学院山东大学药学院中国科学院研究生院南开大学元素有机化学研究所天津师范大学晶体所沈阳药科大学药物研究所吉林大学理论化学研究所中国海洋大学海洋食品及药物研究所,User Lists-高等院校,南京大学化学系、环境科学系浙江大学化学系、药学院复旦大学化学系、药学院中山大学生命科学学院第二军医大学药学

3、院中国药科大学药学院厦门大学化学系兰州大学计算机化学研究所华中师范大学农药所云南大学现代生物中心,中国科学院上海药物研究所中国科学院上海有机研究所计算机化学开放实验室中国科学院上海有机研究所国家生物有机及天然产物重点实验室中国科学院贵州省天然产物化学重点实验室 中国科学院上海生物工程研究中心中国科学院化工冶金研究所计算机化学开放实验室中国科学院昆明动物研究所中国科学院昆明植物研究所中国科学院武汉物理研究所中国科学院广州化学研究所中国科学院长春应用化学研究所中国科学院上海分院,User Lists-科研院所,中国医学科学院北京药物所有机合成室中国医学科学院北京药物所国家药物及代谢产物分析研究中心

4、中国医学科学院天津血液学研究所北京药物化学研究所北京微生物流行病研究所四川抗菌素研究所上海医药工业研究院上海转基因研究所江苏农药研究所东北制药集团山东大学药学院南京大学化学院天津药物研究院军事医学科学院,User Lists-科研院所+工业部门,*courtesy Merck-Frosst,Drug Design Process,Tripos Software,SYBYL&its modulesSYBYL,Concord sketch,MOLCAD,SiteId,Advanced Computation,GASP,DISCOtech,HQSAR,QSAR,AMPAC,Advanced CoMF

5、A,Distill,clogP/CMR,Biopolymer,Composer,GeneFold,ProTable,MatchMaker,Leapfrog,HiVol,CombiLibMaker/Legion,CLM 3D option,PowerCLM,DYANA,Dynamics,Selector,Triad,Mardigras,FlexS,CScore,Confort,Confort 3D option,Concord standalone,Power Concord,Stereoplex,DiverseSolutions,Receptor,MM2/3,VolSurf,FlexX,Com

6、biFlexXFUGUE,FlexX-PharmUnityUnity Base,Unity 3D,Unity Extra Search Engine,Software Introduction,SYBYL and UNITY Solutions,建模和显示基于配体的设计(定量构效关系和药效团分析)化学信息学组合化学库设计与分子多样性 结构生物学和生物信息学从头药物设计虚拟筛选核磁数据辅助解析,Software Introduction,Tripos Total Solutions,Molecular Modelling&Visualisation分子建模与可视化,Modelling&Visua

7、lisation,SYBYL,Graphicswindow,Textport,Software Introduction,MOLCAD,Modelling&Visualisation,Advanced Computation,Advanced Computation 内置了多种构像分析的工具。包括系统构像搜索法，格点构象搜索法，随机搜索法，基于遗传算法的构像分析。帮助用户确定分子的优势低能量构象，为QSAR，药效团分析等等模块提供素材。Systematic search example,10 conformations,95 conformations,Modelling&Visualisat

8、ion,QSAR&ADME定量构效关系与药动学性质预测,QSAR with CoMFA（比较场分析）Advanced CoMFAHQSAR（全息法定量构效关系）ClogP/CMR（疏水参数与分子折射率）Distill（公共子结构分析）MolConnZ（拓扑指数）,QSAR,QSAR&ADME,ModulesQSAR with CoMFA,Advanced CoMFA,HQSAR,clogP/CMR,Distill,VolSurf研究的内容计算与化合物活性性质相关的结构特征构建预测化合物活性的模型生物活性,ADME 性质根据模型预测活性和ADME性质在药物发现中所起的作用为筛选和合成新化合物提供

9、信息为药物设计提供新思路,QSAR&ADME,QSAR 的工作原理,Quantitive Structure Activity Relationships建立生理活性与可计算的分子性质之间的关系以数值的方式描述活性以数值的方式来描述分子的性质合理的统计方法使活性与描述符相关重要的影响因素models must be predicitive-or theyre useless（可预测性）models should be interpretable-where possible（可解释性）,QSAR&ADME,QSAR-Traditional(2D),传统定量构效关系计算的分子性质logP,dip

10、ole moment,connectivity indices 问题是必须选择那些重要的描述符,QSAR&ADME,QSAR-3D QSAR-CoMFA,Comparative Molecular Field Analysis(比较分子场分析)描述符是分子周围的化学环境，包括静电，立体，氢键，疏水场,QSAR&ADME,CoMFA-Interpretation,与活性高度相关的网格被用某些特定的颜色标记出来，指示用户修饰分子的思路。,QSAR&ADME,ADME-VolSurf,与QSAR一致的方法和思路计算ADME 相关的描述符PLS or PCA 方法分析描述符的种类72 descript

11、ors-5 classesSize&Shape（分子的形状）Hydrophilic regions（亲水区域）Hydrophobic regions（疏水区域）INTEraction enerGY(亲和能量)Mixed descriptors（混合的描述符）预先计算好的模型CACO2 permeability(A,D),skin permeability(A),Blood-Brain barrier(D),LogP,A=吸收,D=分布,ADME,Descriptors-visualisation,Intergy moments,-4.0 kcal/molInteraction Volume,-

12、1.0 kcal/molInteraction Volume,ADME,Pharmacophore Perception药效团分析,Pharmacophore perception,DISCOtechGASP,What is a Pharmacophore?,例子-Tagamet and Zantac在体内具有相同的生物学效应结合到相同的受体what do they have in common in 2D?,what do they have in common in 3D?,Pharmacophore perception,药效团分析模块的应用,3D database queriesand

13、 molecular alignments,Pharmacophore perception,Hit molecule from LeadScreen,DISCOtech 的工作原理,Pharmacophore perception,How does GASP work?,MolecularStructures,Pharmacophore perception,Chemical Informatics化学信息学,Chemical Informatics,UNITY（数据库管理与搜索）CONCORD/SteroPlex（2D-3D）SARNavigator（高通量筛选数据分析）,Unity,通过

14、多种手段对数据库进行搜索二维子结构搜索分子相似度搜索-指纹法三维刚性、柔性的数据库搜索基于受体结合位点的三维数据库搜索,Chemical Informatics,Unity example-2D searching,Return all compounds in LeadScreen(50,000 compounds)with the following group,Chemical Informatics,Unity example-similarity searching,Return all compounds in LeadScreen(50,000 compounds)at leas

15、t 75%similar to,Chemical Informatics,Biomolecular Software,Biomolecular Software,生物大分子显示，修改，优化,Biopolymer,Insulin,Biomolecular Software,Sequence:FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKA,Composer（同源模建）,生物界的共识：相似的序列决定相似的结构根据蛋白质序列间的同源性，使用Composer进行同源模建模板的结构来源于蛋白数据库（PDB）与模板的序列同源性应达到30%以上,Biomolecular Software,Gen

16、eFold（高级穿线法）,模型化所有的折叠模式，穿线法预测新蛋白质的折叠模式序列同源性30%以下也可以进行结构预测理论：折叠模式是有限的，新序列与模型结构的相容性决定它所采取的折叠模式。模式提取自PDB数据库。,Biomolecular Software,Known proteinstructure,Biomolecular Software,FUGUE（远程同源模建）,能够通过高效率的PSI-BLAST搜索目标序列与数据库序列的相关性（是否归属同一个家族）。相关性决定了其结构的相容性 FUGUE内有一个蛋白家族归类数据库。通过高效率的比对和评分矩阵，为低同源性的目标蛋白找到高质量的构建模板。

17、,ProTable（合理性分析）,Biomolecular Software,Virtual Screening虚拟筛选,Virtual Screening,FlexXFlexX-PharmCscoreCombiFlexXFlexS,G=-RTlnKi,基于结构的虚拟筛选,Current opinion in chemical biology 2002 6:439-446,对基于受体结构的虚拟筛选的评价,成功案例,Hou T.J.Xu.X.J.Current Pharmaceutical design(In press),FlexX的优点,迅速而精确1-3 mins per structure

18、 to dock(迅速)gets longer with larger,more flexible ligandsAccuracy（精确）on its own-very goodbecomes excellent when used with CScorecan be used for 1 at a time dockingfor a detailed look at a few ligandsor for virtual screening（高通量）prioritisation of loads of structiresand we have a Linux version for rea

19、lly high throughput容易使用研究的热点75%of my customer conversations over the last year,Virtual Screening,工作原理,Virtual Screening,FlexX 唾液酸酶,CScore,多种评价函数共同进行打分。G_score D_score PMF_score ChemScoreGOLD程序DOCK程序*GLIDE程序多种评价函数的一致性评价就是更具有参考意义的CScore,Virtual Screening,PPAR-基因转录因子，以配体激活方式调控脂肪细胞分化。PPAR激动剂是很有前途的胰岛素增敏剂

20、,2种新药2000年FDA批准在美国上市，其中罗格列酮(GSK)销额$10亿(20002001年）。,Virtual Screening,糖尿病治疗 PPAR激动剂,Screen with DOCK,Top 1%10%,Screen with FlexX,Lead Compounds,2 Million Comps,Virtual Screening,方法,PPAR(Peroxisome proliferator-activated receptor),Large-Scale Virtual Screening,2 Million Comps.,15 years of WS,ACD-3D,Vi

21、rtual Screening,MDDR,1.8810-6,DDDC_P_16,7.3510-7,DDDC_P_15,3.1410-8,DDDC_P_14,1.1610-6,DDDC_P_13,8.2610-7,DDDC_P_12,1.2110-6,DDDC_P_11,5.8510-8,DDDC_P_10,1.1010-6,DDDC_P_09,1.8710-7,DDDC_P_08,8.1310-8,DDDC_P_07,1.2910-8,DDDC_P_06,1.1010-7,DDDC_P_05,7.5810-7,DDDC_P_04,2.9410-7,DDDC_P_03,1.1110-7,DDDC

22、_P_02,2.0010-7,DDDC_P_01,阳性对照药,1.5210-8(reference 910-8),Troglitazone,阳性对照药,1.5110-5(reference 1.16 10-5),15-d-PGJ2,阳性对照药,3.4010-9(no reference),Gi262570,Ki常数,化合物序号,Virtual Screening,PPARDDDC-P-06 complexes,Virtual Screening,Crystal,Molecular Diversity&Combinatorial Chemistry,Diversity and CombiChem

23、,LegionCombiLibMakerDiverseSolutionsSelector,Legion/CombiLibMaker,builds virtual combinatorial librarieshave 2 modes of operationcore+sidechainscombine reagents,Diversity and CombiChem,+,15 diketones 31 hydrazines 465 products,Selector-Filtering,Filter the database,Excluded/includedcompounds,Filteri

24、ng criteria,Diversity and CombiChem,DescriptorsFingerprints/Holograms,Fingerprintpresence-absence of substructural molecular fragmentsHologramcounts of substructural molecular fragments,Intercompound distance fromTanimoto or Cosine coefficients,Hamming distance,Diversity and CombiChem,DescriptorsCoM

25、FA Fields,Comparative Molecular Field AnalysisDescriptors are field strengths around moleculesSteric,electrostatic,H-bond,CoMSIA,indicator,Fields directly encode shape&property data,Vector representation of fields compared by:Euclidian distanceTanimoto coefficientCosine coefficient,Diversity and Com

26、biChem,Selector-Diversity Selection,Distance basedmust use distance based with high-dimensional metricsexample is 2D but reality is 1000De.g.Dissimilarity selection,Diversity and CombiChem,DiverseSolutions-Diversity Selection,Cell baseddivide space into cells-pick a compound form each,Compound,Diversity and CombiChem,BCUT1,BCUT2,Thanks!,