SGLT2类降糖药物.ppt
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1、糖尿病治疗新靶点-SGLT2抑制剂,糖尿病的发病情况,肾脏在糖代谢中的作用,钠-葡萄糖协同转运蛋白SGLT,有两种亚型,即SGLT1 和SGLT2。小肠黏膜上的SGLT被命名为SGLT1;肾小管细胞上的被命名为SGLT2。,生物体内的葡萄糖必须借助于细胞膜上的葡萄糖转运蛋白,才能“跨过”细胞膜的脂质双层结构。研究表明,肾脏中存在两大类葡萄糖转运蛋白,一类为钠依赖的葡萄糖转运蛋白(SGLT),由SLC5 基因编码;另一类为易化扩散的葡萄糖转运蛋白(GLUT),属于SLC2家族。,两种SGLT参与了葡萄糖重吸收过程(图1):SGLT1主要分布于小肠刷状缘和肾近曲小管S3段中,并可少量表达于心脏和气
2、管,以钠葡萄糖2:1 的比率转运葡萄糖和半乳糖,负责10滤过葡萄糖的重吸收;SGLT2主要分布于肾近曲小管S1段中,以钠葡萄糖1:1 的比率转运葡萄糖,介导了90滤过葡萄糖的重吸收,其通过Na+/K+ATP酶提供能量,以主动方式逆浓度梯度将滤过的葡萄糖主动转入肾小管细胞(表)。与SGLT不同,GLUT以易化扩散方式顺浓度梯度转运葡萄糖,其转运过程不消耗能量。葡萄糖通过SGLT 进入细胞后,又被上皮细胞基底膜侧的GLUT 转运至周围毛细血管网中,从而完成肾小管对葡萄糖的重吸收(图2)。,正常人和糖尿病患者肾脏葡萄糖重吸收,随着血浆血糖水平的升高,肾小球葡萄糖滤过同比增加。当血糖小于8.3 mmo
3、l/L时,滤过的葡萄糖可被100重吸收;当血糖大于8.3 mmol/L时,葡萄糖重吸收速率小于葡萄糖滤过率,此时尿液中可检出糖分,因此血糖水平8.3 mmol/L被视为肾糖排泄阈值。当血糖继续升高大于13.3 mmol/L时,肾小管重吸收葡萄糖达到饱和,即葡萄糖重吸收不再随肾小球葡萄糖滤过增加而增多,而葡萄糖排泄持续增加,因此血糖水平13.3 mmol/L被视为饱和阈值。,钠-葡萄糖协同转运蛋白SGLT治疗糖尿病的机制,SGLT2是一种低葡萄糖亲和力的转运系统,特异性表达于肾脏,其在近曲小管的肾糖重吸收过程中发挥了至关重要的作用。选择性抑制SGLT2是一种新的糖尿病治疗策略,即通过阻断近曲小管
4、对葡萄糖的重吸收来增加尿糖排出,从而治疗2 型糖尿病。,钠-葡萄糖协同转运蛋白SGLT治疗糖尿病的机制,达格列净,早期的SGLTs 抑制剂19 世纪60 年代,Ehrenkranz 等11发现苹果树根皮中的根皮苷可以抑制红细胞、肾脏及小肠葡萄糖运输。1987 年,Rossetti等12就提出增加肾脏葡萄糖排出治疗糖尿病的假设。在动物实验中,根皮苷能够降低胰腺部分切除大鼠的血糖并恢复胰岛素敏感性,但是高血糖症及胰岛素抵抗在停用根皮苷后重现。在同样的糖尿病动物模型中,根皮苷恢复降低血糖的同时也改善了胰岛素的分泌,提示高血糖本身是促使胰岛素抵抗及B 细胞功能下降的重要因素13。口服根皮苷能够改善正常
5、小鼠葡萄糖耐受能力,但是其并没有影响胰岛素反应14。根皮苷是SGLTs 转运蛋白有效的竞争性抑制剂。但是,以下原因使根皮苷不能成为治疗T2DM 的药物:肠吸收率非常低;它不是选择性SGLT2 抑制剂,同时会对SGLT1 有较强抑制作用,促使渗透性腹泻发生。,达格列净的上市之路,由于糖尿病药物的安全性要求高,因此目前只有两款SGLT2 抑制剂获批上市。2013 年3 月,美国食品药品管理局(FDA)批准了第一个SGLT2 抑制剂杨森制药的Invokana(Canagliflozin,卡格列净)上市,用于2 型糖尿病成年患者的治疗。之前,FDA 称卡格列净会导致胆固醇水平升高,可能有心脏病风险,可
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- SGLT2 类降糖 药物
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