药品GMP实施中的风险管理海南省食品药品监督管理局药品安全监管处.ppt

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1、药品GMP实施中的风险管理Risk management,海南省食品药品监督管理局药品安全监管处,主要内容,药品安全与质量受权人风险来源与风险管理药品公共安全事件回顾,药品安全与质量受权人,企业是药品质量、药品安全的第一责任人，“企业第一责任就是法定代表人负第一责任”，也是承担风险的第一责任人。质量受权人由法定代表人授权，承担(和法定代表人共同)本企业药品质量、药品安全的第一责任。质量受权人承担风险，风险在那里？如何管理风险？通过保证药品质量、确保人民用药安全达到企业的安全、自己的安全。,药品安全与质量受权人,欧盟要求制药企业必须向药事管理机构至少申报一名“资质认定人”-Qualified P

2、erson欧盟的法律规定，资质认定人与企业法人共同承担质量责任；只有资质认定人方可批准药品上市。WHO GMP中称 authorized person 被授权人：系指由国家药事主管部门认定、负责确保每批药品已经按照国家相关法律法规进行生产、检验和批准发放上市的人员。归根结底：用药者人民群众是药品质量事故的受害者，承担了不应承担的风险。只有药品安全责任落实到位，药品安全风险得到控制，人民用药才能安全。,药品安全与质量受权人,党的十七大报告给药品监管工作明确了任务，在“加快推进以改善民生为重点的社会建设”中提出“建设覆盖城乡居民的公共卫生服务体系、医疗服务体系、医疗保障体系、药品供应保障体系，为群

3、众提供安全、有效、方便、价廉的医疗卫生服务”。“建立国家基本药物制度，保证群众基本用药”。“确保食品药品安全”。,药品安全与质量受权人,药品监管部门按照十七大的要求，构建科学的药品监管体系，实践科学监管理念，切实履行使命：一是确保食品药品安全；二是建设覆盖城乡居民的药品供应保障体系；三是为群众提供安全、有效、方便、价廉的药品保证，因为安全、有效、方便、价廉的医疗卫生服务需要安全、有效、方便、价廉的药品供应为基础，安全、有效、方便、价廉的药品供应是安全、有效、方便、价廉的医疗卫生服务的重要组成部分(定点生产已经是一个开端)；,药品安全与质量受权人,四是建立国家基本药物制度，保证群众基本用药，并随

4、着医药科技和社会经济整体发展水平的提高不断调整充实国家基本药物目录，不断提高人民群众用药水平；五是促进经济社会协调发展。质量受权人肩负神圣使命是连接政府监管和企业管理的桥梁，是药品安全的守护者，是落实十七大精神维护人民利益的践行者。,风险来源与风险管理,风险管理：一种主动的、事先的、预防性的方法和措施，用以识别、确认、控制药品研制、生产全过程潜在的质量风险。也包括上市后产品风险的信息收集、分析评估及必要时的产品召回。药品安全性与药品风险是二个相对的概念。保证了药品安全性=控制了药品风险。,风险来源与风险管理,风险来源技术方面：厂房、设施、设备（含检验）技术水平，操作人员技术水平、素质，产品处方

5、、工艺。管理方面：GMP实施（验收标准已修订、规范正在修订中,准备好了吗？）。法律法规方面：及时学习掌握并严格执行药品监管有关法律法规。,风险来源与风险管理,药品安全风险起源于潜在风险事态存在于正常工作过程中的安全隐患，潜在风险事态存在于药品研究、研制、生产（包括中药材种植与医疗机构制剂配制，下同）、流通、使用、评价等整个链条之中。如果这个链条中的从业人员对自身工作中的潜在风险事态熟视无睹，甚至为了,风险来源与风险管理,眼前利益、部门利益而违背法律法规所界定的工作准则，对可能发生的风险抱有侥幸心理，对管理中的安全隐患麻木不仁，甚至编造虚假资料应对监管部门的监督与检查，将使潜在风险事态发展为药品

6、安全风险的可能性大大增加，人民群众用药的安全风险显著加大。,风险来源与风险管理,药品安全风险并非都是毫无源由与征兆突然来临，而是潜伏在药品研究、研制、生产、流通、使用及再评价整个链条过程中。正如“千里之堤，毁于一穴”，链条中的任何一个环节的疏漏都有可能是药品安全风险的根源。(齐二药检验人员对假丙二醇的密度？欣弗的不稳定？奥美定的患者投诉、深圳局的叫停？华联临床异常后厂家的过于自信？）,风险来源与风险管理,美国默克制药公司12日在美宣布，主动召回约100万支可能受到污染的疫苗。据悉，其中涉及部分在华销售的疫苗。默克公司的新闻公报说，这次召回的疫苗主要为Hib(B型流感嗜血杆菌)疫苗，可以预防由这

7、一病菌引起的脑膜炎、肺炎等严重感染。这是一种常用疫苗，接种对象主要为儿童。默克公司此次全球召回的疫苗总计为13个批次，约100万支。,风险来源与风险管理,默克公司在对一家工厂进行检查时，发现一台生产设备可能受到了某种细菌的污染，因而“无法确保这些批次的疫苗的无菌性”。默克公司中国区相关负责人证实，召回的疫苗中有一个批次销往中国，具体为批号“J2438”的普泽欣疫苗，约10万支。,风险来源与风险管理,只有科学分析药品安全影响因素，科学监管，才能避免风险、防范风险。加强对药品研究、研制、生产、流通、使用、评价整个过程的科学管理，将药品安全风险产生的可能性消除。,风险来源与风险管理潜在风险,研究,研

8、制,生产,流通 供应,使用,再评价,安全性研究不充分,验证不规范工艺处方未优化,原料药、辅料、包材采购审计和检验把关不严不按照核准的工艺、处方进行生产未按规定申报擅自变更工艺、处方生产过程不执行药品GMP未按规定检验或全检即出厂,验收索证、购销台帐制度执行不到位不按要求贮藏与养护不按要求运输虚假药品广告误导药品供应保障、价格形成机制不科学,使用前的贮藏与养护不规范使用方法与剂量不合理临床观察不细致异常情况处置不准确及时,ADR收集不细致生产企业对ADR不重视ADR分析评价不科学不及时,科学监管、科学管理 防范风险、确保安全,自2006年4月开始，一系列以药害为表现形式的药品公共安全事件持续暴发

9、，毫无征兆地冲击着人们的承受底线，给公众的生命、身体以及心理健康造成重大损害或影响，公众健康安全和心理安全受到严重威胁。有效预防、及时控制和探寻建立药品安全监管的长效机制等公共管理问题已经成为党和政府关注的严峻课题，也是人民群众最为关注的民生问题。,科学监管、科学管理 防范风险、确保安全,药品监督管理部门作为保证药品安全的政府职能部门已经在科学应对危机、科学分析药害事件产生的直接原因及制度原因、科学建立保证药品安全的长效机制等方面进行积极探索与总结，在全面坚持和贯彻科学发展观重大战略思想的基础上提出药品科学监管理念。,科学监管、科学管理 防范风险、确保安全,科学监管理念是药品监管工作贯彻落实科

10、学发展观的具体体现与本质要求，是保证人民用药安全有效、保证群众药品供应、提高全民健康水平、保障和改善民生、保证医药事业科学健康发展的重要指导方针。试行药品质量受权人制度就是落实科学监管理念的举措之一。,科学监管、科学管理 防范风险、确保安全,科学发展观：第一要义是发展 核心是以人为本 基本要求是全面协调可持续 根本方法是统筹兼顾,科学监管、科学管理 防范风险、确保安全,科学监管理念：根本目标：是保障公众饮食用药安全、促进经济社会协调发展。本质和核心：是以人为本，立党为公、执政为民。实践科学监管理念，要妥善处理两个重要的辩证关系。一是监管与发展的关系，二是公众利益与商业利益的关系。,科学监管、科

11、学管理 防范风险、确保安全,药品监管作为公共权力的体现，必须坚持公众利益至上的原则。当公众利益和商业利益发生冲突时，必须坚决地、毫不迟疑地维护公众利益。国内外的监管实践告诉我们，在纷繁复杂的矛盾冲突和利益纷争当中，只有把公众利益放在至高无上的位置，药品监管工作才能经得起历史的检验，才能赢得社会的理解和支持。,科学监管、科学管理 防范风险、确保安全,企业药品安全科学管理理念：（供质量受权人参考）本质目标：以人为本，确保人民群众用药安全有效。根本途径：依法生产、依法经营、规范管理。基本要求：促进医药经济、医药卫生事业与 人民群众的健康事业全面协调可持续发展。,科学监管、科学管理 防范风险、确保安全

12、,实践企业药品安全科学管理理念，要妥善处理两个重要的辩证关系。一是规范与发展的关系，二是消费者利益与企业利益的关系。对医药企业来说，把好药品质量和安全关，不仅是提升医药企业诚信度的必经之路，而且还是一个医药企业的生存发展之本，同时更是一个医药企业对人民、对社会应尽的责任，药品的质量和安全永远是关乎人民群众身体健康的,科学监管、科学管理 防范风险、确保安全,重大问题。因此医药企业首先要树立良好的药品安全管理意识，同时还要在技术和工艺上努力提升和创新，以确保药品的质量和安全。正如国家食品药品监督管理局副局长吴浈所说的，企业永远是产品质量的第一责任人，所有保证药品质量的制度都要靠企业自觉地来执行，需

13、要企业提高执行GMP制度的自觉性。,科学监管、科学管理 防范风险、确保安全,齐二药生产的亮菌甲素注射液、上海华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤、注射用盐酸阿糖胞苷，按法定药品标准检验无法发现安全隐患，从已有的标准和经验无法判断产品的质量问题。再次警示：合格药品不是检验出来的，是生产出来的、管理出来的。药品安全风险不是光靠检验就能防范的。科学管理、科学监管才是长效机制。,法律法规、宏观政策 风险与机遇共存,企业应严格遵守法律法规、策略性地应对宏观政策。政府是裁判员，政策是规则。要想赢球，首先得尊重裁判，遵守规则。否则，只能是黄牌警告，红牌罚下。,法律法规、宏观政策 风险与机遇共存,除药品管理法及实施

14、条例等大法外，药品GMP评定新标准、药品流通管理办法、药品新注册办法、飞行检查、广告新法、标签新规、处方新政、环保新要求等，企业都必须小心谨慎、严格遵守。,法律法规、宏观政策 风险与机遇共存,药品管理法第四十二条规定：国务院药品监督管理部门对已经批准生产或者进口的药品，应当组织调查：对疗效不确、不良反应大或者其它原因危害人体健康的药品，应当撤销批准文号或者进口药品注册证书；,法律法规、宏观政策 风险与机遇共存,第七十一条：-对已确认发生严重不良反应的药品，国务院或者省、自治区、直辖市人民政府的药品监督管理部门可以采取停止生产、销售、使用的紧急控制措施，并应当在五日内组织鉴定，自鉴定结论作出之日

15、起十五日内依法作出行政处理决定。面对药品安全性风险，及早预防、紧急处置应对是有充分的法律依据的。,法律法规、宏观政策 风险与机遇共存,12月17日，根据国家药品不良反应监测中心报告的监测数据，使用抑肽酶注射剂可引起过敏反应、过敏性休克、心悸、胸闷、呼吸困难、寒战、发热、恶心、呕吐等。为保障公众用药安全，国家食品药品监督管理局组织专家对该品种进行了综合评价，认为：国内外监测和研究资料表明，对于部分患者使用该药的风险大于利益。依据药品管理法和药品管理法实施条例，决定暂停抑肽酶注射剂在我国的销售和使用。,法律法规、宏观政策 风险与机遇共存,2007年11月，美国、加拿大、德国、西班牙相继暂停了抑肽酶

16、注射液（aprotinin injection，拜耳公司产品商品名：Trasylol）的上市销售，因为加拿大渥太华健康研究所的一项多中心、双盲、随机对照研究临床试验（BART）显示使用抑肽酶可增加患者的死亡风险。拜耳公司也于2007年11月5日宣布暂停抑肽酶注射液在全球的上市销售。抑肽酶注射剂在我国上市的剂型有注射用无菌粉末和注射液，国内持有该品种批准文号的生产企业共20家，无进口品种。,法律法规、宏观政策 风险与机遇共存,全国产品质量和食品安全专项整治第三次现场会议（11月30日）信息解读（仅供参考）：严格药品生产准入。集中精力搞好药品生产企业的清理整顿。“今后一段时间，对药品生产企业要多做

17、减法，少做加法，集中精力搞好清理整顿，该淘汰的坚决淘汰，该关的坚决关掉”。,法律法规、宏观政策 风险与机遇共存,明确药品生产企业兼并重组应是同行业兼并。对企业新上药品从严审批。落实药品安全责任。加强药品原料监管，对化工企业进行全面清查。对所有出口产品纳入监管范围。,法律法规、宏观政策 风险与机遇共存,全国产品质量和食品安全专项整治第三次现场会议（11月30日）信息解读（仅供参考）：确保药品安全的任务格外艰巨：企业多、小、散，产品低水平重复严重。跨行业兼并，安全管理新隐患。经营企业过多，假劣药品进入有机可乘。药品采购环节多、不透明、不规范，增加了药品安全隐患。,法律法规、宏观政策 风险与机遇共存

18、,随着明年新的制药工业污染物排放标准开始实施，将提高整个行业的进入门槛，使行业的集中度提高。国家对普药的集中采购也扶持一批制药公司，同时也会给其它企业构成压力。国家药监局于近期公布了首批定点生产“城市社区、农村基本用药”的企业和品种，涉及华北制药、双鹤药业、西南药业等10家公司。,法律法规、宏观政策 风险与机遇共存,在定点生产的政策下，同样产品限定最高零售价格，尽管利润有限，但能避免以往的非理性压价竞争行为，基本利润可以得到保证，而且通过扩大产品销售覆盖面，从而获得额外的销售收入，带来内生性的增长。而这其中，大型普药企业受益最多，如华北制药入围的药物品种共占主营收入的55.25和主营利润的41

19、.4，受益程度最大。,法律法规、宏观政策 风险与机遇共存,华药集团已在全国拉开推广“路演”活动。今后所有基本药物目录品种的采购供应方式可能都会发生变革。因为随着医药卫生体制改革的不断深化，政府将变成城镇职工、城市社区、农村合作医疗基本用药的买单人。,法律法规、宏观政策 开展药品专项整治消除风险隐患,研制环节：以打击弄虚作假为重点，规范注册申报秩序。一是开展了药品注册现场核查。截至今年10月底，已完成2.9万多个品种的现场核查，占全部任务的97.5%。企业撤回药品注册申请7300多个，药品注册申报数量大幅下降，申报质量明显提高。,法律法规、宏观政策 开展药品专项整治消除风险隐患,二是开展了药品批

20、准文号清查。已完成14.8万多个药品批准文号和2.6万余件医疗器械注册证的清查，占总数的87%，对发现问题的1100多个品种，依法进行了处理。在清查的基础上启动了药品再注册工作。三是集中治理了“一药多名”。对药品标签和说明书进行了重新审查，完善了药品命名规则，规范了药品名称使用。,法律法规、宏观政策 开展药品专项整治消除风险隐患,生产环节：以落实质量管理规范为重点，强化生产全过程监管。一是采取监督抽查、跟踪检查和飞行检查等方式，对药品生产企业执行GMP情况进行检查。依法收回GMP证书157张，关停药品、医疗器械生产企业近300家。二是组织开展了高风险品种的专项检查。对所有血液制品、疫苗和血管支

21、架生产企业进行全面检查（国家局组织）。,法律法规、宏观政策 开展药品专项整治消除风险隐患,对大容量注射剂的生产工艺和处方进行重点检查，规范了生产工艺，提高了药品标准，保证了生产质量。三是加强了对药品生产过程的动态监督。向高风险品种生产企业派驻监督员1300多人。四是建成了全国特殊药品监控信息网络。进一步加大了对麻醉药品和第一类精神药品的监管力度，实现了生产流通领域的实时动态监控。,法律法规、宏观政策 开展药品专项整治消除风险隐患,使用环节：以规范临床用药为重点，推进安全合理用药。一是广泛开展药品安全宣传教育。组织开展了“安全用药、关注民生”宣传月活动，深入农村、社区、医院、学校，宣传普及安全用

22、药知识。二是推进临床合理用药。落实抗菌药物临床应用指导原则，实行处方点评制度，开展药品用量动态监测。,法律法规、宏观政策 开展药品专项整治消除风险隐患,三是加大药品不良反应和医疗器械不良事件监测力度。一年多来，暂停了14个存在安全隐患的药品品种的销售和使用，药品不良反应监测水平和安全预警能力有所提高。,法律法规、宏观政策 开展药品专项整治消除风险隐患,无论是整治力度，还是整治效果，都是前所未有的。经过整治，企业生产经营行为得到规范，药品市场秩序明显好转，合理用药水平有所提高，全社会的药品安全意识显著增强，药品安全保障水平进一步提升。同时，药品专项整治也有力地促进了医药产业的健康发展。今年1-8

23、月，全国医药工业生产总值3781亿元，同比增长24.2%。上规模、重质量、讲诚信的企业市场竞争力普遍增强。,管理工作 细节决定安全,关于质量的概念质量（quality）：反应实体满足明确和隐含需要的能力的特性总和。（GB/T6583-1994）就是一组固有特性满足要求的程度。（ISO9000）欧盟GMP：制药企业必须对所生产药品的质量负责，确保其适用于预定的用途，符合药品注册证的要求，并不使患者承受安全、质量和疗效的风险risk due to inadequate safety,quality,or efficacy。,管理工作 细节决定安全,产品符合注册质量标准的要求即是合格产品？虽说产品的

24、技术质量标准代表一个产品的质量水平，是判断一个产品质量是否合格的科学依据，但所有产品的技术标准只能反应产品的某些可测的质量特性。由于产品本身质量的复杂性和技术的局限性，很多决定产品质量的因素未能或无法体现在产品的技术标准中。只靠按质量标准检测的手段是不足以保证产品质量的。所以，为充分保证产品质量，必须对所有影响质量的因素进行系统的保证与预防。,管理工作 细节决定安全,中药前处理和提取：从药材采购-验收-检验-投料-提取-浸膏收集处理都在委托方的质量保证体系控制范围之内吗？主要物料供应商现场审核了吗？对进厂原辅料、包材依法检验吗？对委托生产、委托检验的受托方严格审核了吗？会不会存在类似齐二药、华

25、联的隐患和风险？新GMP标准开始在公司实施了吗？,管理工作 新GMP标准开始在公司实施了吗？,*0403中药制剂生产企业主管药品生产和质量管理的负责人应具有中药专业知识。*0602企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法律法规培训。0605中药材、中药饮片验收人员应通过相关知识的培训后上岗，具有识别药材真伪、优劣的技能。,管理工作 新GMP标准开始在公司实施了吗？,*0606从事药品质量检验的人员应通过相应专业技术培训后上岗，具有基础理论知识和实际操作技能。*3102无菌药品生产用灭菌柜应具有自动监测、记录装置，其能力应与生产批量相适应。3904直接接触药品的包装材料应经过批准（这是一般缺

26、陷吗？）,管理工作 新GMP标准开始在公司实施了吗？,*6201生产工艺规程的内容应包括：品名、剂型、处方和确定的批量，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及贮存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。6301药品生产企业应有药品的申请和审批文件。,管理工作 新GMP标准开始在公司实施了吗？,*6303药品生产企业应有产品质量稳定性考察计划、原始数据和分析汇总报告。*6601药品应严格按照注册批准的工艺生产。*6602生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程不得任意更改，如需更改时应按规定程序执行。,管理工作 新GMP标准开始在公司实施了吗？,6801批

27、生产记录应及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。6802批生产记录应保持整洁、不得撕毁和任意涂改；更改时，应在更改处签名，并使原数据仍可辨认。*6804原料药应按注册批准的工艺生产。批生产记录应反映生产的全过程。连续生产的批生产记录，可为该批产品各工序生产操作和质量监控的记录。,管理工作 新GMP标准开始在公司实施了吗？,7001生产前应确认无上次生产遗留物，并将相关记录纳入下一批生产记录中。*7009无菌药品的药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有规定。(允许尾料吗?)7016药品生产过程中，物料、中间产品在厂房内或厂房间的流转应有避免混淆和污染的措施。将不同品种

28、、不同规格的待包装裸瓶存放在中间站、包装间、走廊，而不及时包装，为什么？这不是产生差错和混淆的风险因素吗？,管理工作 新GMP标准开始在公司实施了吗？,7008无菌药品生产用直接接触药品的包装材料、设备和其他物品的清洗、干燥、灭菌到使用时间间隔应有规定。*7009无菌药品的药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有规定。*7012非无菌药品液体制剂配制、过滤、灌封、灭菌等过程应在规定时间内完成。制定的限度合理吗？工艺验证过程验证过该参数吗？批审核时仔细审核了吗？超出限度如何处理？,管理工作 新GMP标准开始在公司实施了吗？,*7010无菌药品生产用物料、容器、设备或其他物品需进入无菌作业区时应经

29、过消毒或灭菌处理。7013生产中的中间产品应规定贮存期和贮存条件。（若超出正常工序要求的贮存期，存放应参照原料和制剂的贮存要求）,管理工作 新GMP标准开始在公司实施了吗？,7023直接入药的药材粉末，配料前应做微生物检查。7201产品应有批包装记录，批包装记录的内容应包括：待包装产品的名称、批号、规格；印有批号的标签和使用说明书以及产品合格证；待包装产品和包装材料的领取数量及发放人、领用人、核对人签名；已包装产品的数量；前次包装操作的清场记录（副本）及本次包装清场记录（正本）；本次包装操作完成后的检验核对结果、核对人签名；生产操作负责人签名。,管理工作 新GMP标准开始在公司实施了吗？,73

30、01每批药品的每一生产阶段完成后应由生产操作人员清场，填写清场记录。清场记录内容应包括：工序、品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复查人签名。清场记录应纳入批生产记录。,管理工作 新GMP标准开始在公司实施了吗？,*7401药品生产企业的质量管理部门应负责药品生产全过程的质量管理和检验，应受企业负责人直接领导，并能独立履行其职责。7502原料药留样包装应与产品包装相同或使用模拟包装，应保存在与产品标签说明相符的条件下，并按留样管理规定进行观察。,管理工作 新GMP标准开始在公司实施了吗？,*7505质量管理部门应有物料和中间产品使用、成品放行的决定权。*7507药品放行前应由

31、质量管理部门对有关记录进行审核。审核内容应包括：配料、称重过程中的复核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。符合要求并有审核人员签字后方可放行。,管理工作 新GMP标准开始在公司实施了吗？,*7509质量管理部门应对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并按试验原始数据如实出具检验报告。7514质量管理部门应评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、药品有效期提供数据。7515质量管理部门应制定和执行偏差处理程序，所有偏差应有记录，重大偏差应有调查报告。,管理工作 新GMP标准开始在公司实施了吗？,*7701每批药品均应有销售记录

32、。根据销售记录应能追查每批药品的售出情况，必要时应能及时全部收回。销售记录内容应包括品名、剂型、批号、规格、数量、收货单位和地址、发货日期。7601质量管理部门应会同有关部门对主要物料供应商质量体系进行评估，并履行质量否决权。当变更供应商时，质量管理部门应履行审查批准变更程序。,管理工作 质量受权人还应重视以下几项工作,偏差控制变更控制实验结果异常管理批放行流程投诉、不良反应和召回,管理工作 质量受权人还应重视以下几项工作,偏差调查：制定和执行偏差处理程序；偏差发生部门必须进行全面和及时的记录和调查；应确定一名调查负责人；应有质量管理部门的参与；必要时应组成多部门联合的调查团队；利用必要的工具

33、和方法确定偏差产生的根本原因；,管理工作 质量受权人还应重视以下几项工作,如确认偏差可能影响注册生产工艺的改变，必须按规定报药监部门批准。对偏差进行跟踪和趋势分析，并根据趋势分析结果制定行动计划。对偏差可能造成的质量影响未评估前不得签发批放行。,管理工作 质量受权人还应重视以下几项工作,变更控制管理：原辅料、包装材料；厂房布局、公共设施；设备；处方、工艺、标准（含原辅料、包装材料、中间产品、成品内控标准）；分析方法；质量管理组织机构、人员。,管理工作 质量受权人还应重视以下几项工作,实验结果异常管理 应有详细的分析、调查、复检、结果判断、结论等记录与报告，并入批检验记录。,管理工作 质量受权人

34、还应重视以下几项工作,批放行流程：*7507药品放行前应由质量管理部门对有关记录进行审核。审核内容应包括：配料、称重过程中的复核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。符合要求并有审核人员签字后方可放行。应制订一个详细的检查清单，并依单逐项审核（以下所列项目仅供参考）；相应的操作、称量、计算应有复核并签名；,管理工作 质量受权人还应重视以下几项工作,生产部门对批审核应做的工作：批记录为现行版本；记录详实、确保每个工序准确进行并正确记录；每一中间监控点的结果；该批产品生产时的环境条件；所用设备、厂房的记录；计算正确；,管理工作 质量受权人还应重视以下几

35、项工作,取样情况；偏差、变更及警戒状态；离开冷藏库的时间；生产、包装生产线清场；冻干曲线（Charts data for lyophilisation）；物料有效期(expiry compliance)；生产量、包装量、入库量。,管理工作 质量受权人还应重视以下几项工作,质量部门对批审核应做的工作：文件完整（含检验及其它质量管理事项）；记录为现行版本；所有数据已按规定填写；现场QA审核已经完成并签字；所有物料使用已得到批准，且符合质量标准、效期等要求；,管理工作 质量受权人还应重视以下几项工作,所有的变更在标准允许范围内；环境及人员监控数据accurate&correct；工艺参数范围accu

36、rate&correct；在线监控和产成品的检测 accurate&correct；（accurate&correct准确、精确和正确）,管理工作 质量受权人还应重视以下几项工作,物料平衡和产量计算accurate&correct；最终包装产品的检查 accurate&correct；偏差处理报告accurate&correct；所有数据accurate&correct；所有变更都已批准且严格按批准的要求进行；,管理工作 质量受权人还应重视以下几项工作,不合格品必须立即有效隔离、贴签标示并及时处理；拟返工处理的物料或中间产品隔离并贴签存放直到处理完毕；委托生产、中药前处理提取、委托检验必须在批

37、审核记录中说明；所有的生产操作和检验操作符合法律法规要求。,管理工作 投诉、不良反应和召回,投诉和产品召回 所有投诉和其它与潜在产品缺陷相关的信息必须全面收集并按照书面程序仔细审核。为了预防所有突发事件，应建立一个系统，需要时，尽可能迅速和有效地从市场上召回已知或怀疑有质量缺陷的产品。每一与产品缺陷相关的投诉应详细记录，并彻底调查。,管理工作 投诉、不良反应和召回,如果一批产品发现或怀疑有缺陷，应考虑其它相关批次。应定期回顾投诉记录，注意分析特殊问题或重现问题，以发现系统性问题。,管理工作 投诉、不良反应和召回,12月12日，药品召回管理办法(下简称办法)已正式颁布实施。办法规定，药品生产企业

38、应当建立健全药品质量监测系统与药品不良反应监测系统，收集、记录药品的质量问题与药品不良反应信息。药品经营企业、使用单位发现其经营、使用的产品可能存在安全隐患的，应当立即停止销售或者使用该药品，通知药品生产企业或者供货商，并向药品监督管理部门报告。,管理工作 投诉、不良反应和召回,安全隐患，是指由于研发、生产等原因可能使药品具有的危及人体健康和生命安全的不合理危险。对发现有可能对健康带来危害的药品及时采取召回措施，有利于保护公众用药安全。已经确认为假药劣药的，不适用召回程序。药品召回管理办法强化了企业责任，充分体现药品安全企业第一责任人意识。药品召回管理办法规定，药品生产企业是药品召回的主体，药

39、品生产企业应当建立和完善药品召回制度，建立健全药品质量保证体系和药品不良反应监测系统，同时明确了生产企业实施“主动召回”和“责令召回”的程序要求。,管理工作 投诉、不良反应和召回,依据药品召回管理办法，对积极履行召回义务的企业可减免处罚，但不免除其依法应当承担的其他法律责任。而对发现药品存在安全隐患而不主动召回药品的企业，责令其召回药品，并处应召回药品货值金额3倍的罚款；造成严重后果的，由原发证部门撤销药品批准证明文件，直至吊销药品生产许可证。,管理工作 投诉、不良反应和召回,依据药品召回管理办法，药品监管部门及时对召回效果进行评价。认为企业召回不彻底或者需要采取更为有效的措施的，应当要求药品

40、生产企业重新召回或者扩大召回范围。必要时，可以要求药品生产企业、经营企业和使用单位立即停止销售和使用该药品。,管理工作 投诉、不良反应和召回,*7701每批药品均应有销售记录。根据销售记录应能追查每批药品的售出情况，必要时应能及时全部收回。销售记录内容应包括品名、剂型、批号、规格、数量、收货单位和地址、发货日期。,药品召回管理办法召回第一例,国家食品药品监督管理局2007年12月13日接到默沙东（中国）有限公司北京办事处关于美国默克公司主动召回b型流感嗜血杆菌偶联疫苗（商品名：普泽欣）的情况报告，根据药品召回管理办法启动了相应监督工作，密切关注召回工作实施情况。根据默沙东（中国）有限公司的报告

41、，由于默克公司在对该疫苗生产工艺的常规测试过程中，发现灭菌工艺存在问题，可能导致若干批次产品存在潜在质量问题，故对这些批次的产品全部召回。在中国内地仅进口一批该疫苗，批号为J2438，共计104930支，部分已经销往北京、天津、山东、浙江、福建、广东、海南、四川8个省市，自2007年10月起销售使用，默沙东（中国）有限公司及该疫苗进口单位负责对其实施二级召回。目前尚未收到能确认该批产品存在质量问题直接证据的报告。,药品召回管理办法召回第一例,国家食品药品监督管理局已经要求美国默克公司严格按照我国药品召回管理办法规定，提交对于该疫苗安全隐患的调查评估报告和详细召回计划，切实落实相关规定要求。所有

42、使用单位应当立即停止使用该批号疫苗，加强对注射后出现不良反应的监测，并协助进口单位做好疫苗收回工作。相关药品经营企业应当及时传达、反馈召回信息，按照召回计划积极协助控制和收回该批疫苗。国家药品不良反应监测中心目前尚未收到涉及该批产品的不良反应病例报告,管理工作 投诉、不良反应和召回,药品不良反应（Adverse Drug Reaction,ADR）是“合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应”，主要包括副作用、毒性作用、后遗效应、变态反应、继发反应、特异质反应、药物依赖性、致癌、致突变、致畸作用等。,管理工作 投诉、不良反应和召回,药品不良事件(Adverse Drug

43、Event,ADE)是指药物治疗期间所发生的任何不利的医学事件。药害事件未见定义，尝试解释：“不合格药品或不合理用药导致的，或在超出特定时期人类认知能力、超出特定局限的质量控制能力的情况下，发生的与用药目的无关的或意外的群体性有害反应，可以认为是药害事件”。,管理工作 投诉、不良反应和召回,从不良反应到不良事件再到药害事件的发展进程来说，从散在的偶然性的个体差异到特定类群性（如婴幼儿、儿童、老年人、肾功能不全者、孕妇、特定药物过敏者）差异、再到健康人群群体性反应，药害事件的确认本身就是一个科学的判断和决策过程。再者按照以上药害事件的定义，药害事件的原因的判定也是一个复杂的分析决策过程。尽早做出

44、科学准确的判断，采取措施进行风险防范，是降低和杜绝药害事件或降低药害程度的有效途径。,技术方面 学习新知识、应用新技术新设备,体现在厂房、设施、设备（含检验）技术水平，操作人员技术水平、素质，产品处方、工艺等各个环节。不考虑总体水平，在某一环节要求很高、很严，在其它环节不到位，是对GMP的误解。不考虑对产品质量的影响，只从条款上去找可以马虎的理由，不是严格的科学态度。,技术方面 学习新知识、应用新技术新设备,应用新技术新设备遵循原则：可行性：企业可以执行；先进性：有助于保证药品的安全性、保证药品的质量或纯度；经济性：具适当的性价比，即实施时，不会造成花费过大、负担过重的状况。,技术方面 学习新

45、知识新观念、应用新技术新设备,It is feasible for manufacturers to implementIt contributes to ensuring the safety,quality,or purity of the drug product.The value of the contributions or added assurance exceeds the cost in money or other burdens of implementing or continuing the practice.,技术方面（举例）有关无菌作业区的要求（供参考）,1、更

46、衣室、物料缓冲间通常设连锁装置或报警装置，防止污染空气倒灌；2、关键操作间设压差表，规定压差范围，正常生产时，超过压差范围，气流方向发生变化即作偏差论处，须调查处理；3、无菌操作区不设置水池及地漏；4、人员进入，必须穿无菌衣（防静电服、灭菌）、无菌鞋、无菌手套及无菌口罩，严格遵循无菌区进入的书面规程；,技术方面（举例）有关无菌作业区的要求（供参考）,5、所用消毒酒精等消毒剂必须除菌过滤；6、所用的清洁工具必须经清洁、消毒和灭菌，无菌操作区清洁结束后，应立即从无菌区取出。换言之，与其它低级别的洁具间不同，在无菌操作间/区只保留干燥、已灭菌的清洁工具或必要的消毒剂，不允许保留湿的清洁用具；7、所用

47、容器、工器具、过滤器均须灭菌；8、胶塞必须灭菌；,技术方面（举例）有关无菌作业区的要求（供参考）,9、小瓶或安瓿须经干热灭菌进入无菌灌装间；10、药液经除菌过滤进入无菌操作间/区；11、如果扎盖设在无菌万级，则铝盖应当灭菌；12、无菌室内用的小车必须消毒，如小车经物料缓冲推出该区域，经清洁后再进入该区时，应消毒或灭菌；如采用传送带形式，则分段设置的传送带，在非无菌操作一则的传送带，须定期清洁、消毒，在无菌操作区内的部分更需定期消毒；,技术方面（举例）有关无菌作业区的要求（供参考）,13、无菌操作间的空气质量（动态指标）、关键设备表面微生物污染情况、人员手、工作服的卫生状态须每批监控；监控情况要

48、求进入批档案，作为质量部门评估产品无菌状态的重要依据；14、每年须进行再验证，通过培养基灌装的方式确认无菌保证的条件（包括人员）。15、除菌过滤用过滤器通常使用窜联方式（2只过滤器窜接），确保除菌过滤安全。,技术方面（举例）有关灭菌或除菌工艺的要求（供参考）,灭菌或除菌工艺的变更不能降低产品的无菌保证水平，且应进行系统的灭菌或除菌工艺验证工作。应系统研究灭菌或除菌工艺的变更对药品的杂质水平、质量标准、安全性的影响，如灭菌温度提高、灭菌时间延长可能破坏药物（或辅料）产生新杂质，进而影响安全性。,技术方面（举例）灭菌前药液微生物研究（供参考）,1、终端灭菌产品灭菌前药液微生物污染水平；2、污染菌的

49、鉴别；3、从配制灌装灭菌过程不同时间限度的微生物污染变化情况；4、灭菌前后原料、辅料的降解情况；,技术方面（举例）新版GMP修订情况（供参考）,通则：15章、53节、328条、3.2万字。（98版：14章、88条、约7600字）无菌药品附录：15节、103条、约1万字。（98版：12条、764字）,药品公共安全事件典型案例回顾,齐二药事件事件发生：2006年4月底，广东中山三院传染病科先后出现多例急性肾功能衰竭，怀疑与使用齐齐哈尔第二制药有限公司生产的亮菌甲素注射液有关。快速应对：5月3日上午，国家食品药品监督管理局ADR中心获知事件情况，立即检索国家ADR中心数据库及相关文献，结果过去无类似

50、报道。,药品公共安全事件典型案例回顾,5月5日，经国家局调查组深入齐齐哈尔第二制药有限公司及广东中山三院现场调查认为：此药害事件与该公司生产的亮菌甲素注射液（批号：06030501）有关，且不排除与原料药、辅料及原辅料合成或制剂生产过程等环节的相关性。5月9日，广东省药品检验所在该公司生产的亮菌甲素注射液中检出毒性成份“二甘醇”。,药品公共安全事件典型案例回顾,5月9日，国家食品药品监督管理局向全国发出通知，暂停齐齐哈尔第二制药有限公司亮菌甲素注射液的生产、销售与使用。全国药品监管系统连夜出击、连续奋战，控制生产企业、流通渠道、医疗机构所有亮菌甲素注射液。,药品公共安全事件典型案例回顾,案例真