NSAIDS药物合理使用.ppt

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1、NSAIDs类药物的合理应用,目录,NSAIDs类药物简介NSAID类药物临床应用及安全性对COX同工酶的再认识NSAIDs安全用药总结,NSAID的百年发展,非甾体抗炎药（NSAIDs）的发展简史,1860年,Rev.Edmond Stone观察到柳树皮有明显止痛效果,水杨酸合成,1863年,1899年,1960年,阿司匹林上市,上百种的NSAIDs逐步发展和上市,1971年,1991-1995年,2002年,环氧化酶两种异构体COX-1和COX-2的发现和COX概念形成,发现COX-3,John Vane 提出NSAIDs作用机理：抑制前列腺素合成酶的学说,NSAIDs类药物作用机制,花生

2、四烯酸,前列腺素,维护肾及血小板功能,保护胃、十二指肠粘膜,炎症、疼痛,环氧化酶,NSAIDs类药物,COX的发现与对其初步认识,Williams CS et al.Am J Physiol,1996;270(1):G393G400 Williams CS et al.Gastroenterology,1996;111(4):11341140Sano H et al.Cancer Res,1995;55(17):37853789 Jan M Schwab et al.Lancet,2003,361:981-982,COX分类、功能及与NSAIDs的关系,COX,COX-1：分布广泛维持机体重要

3、生理功能NSAIDs类抑制该酶引起一系列不良反应，如胃肠道损伤等,COX-2：生理状态下也少量存在炎症过程中大量合成NSAIDs类抑制该酶，发挥抗炎、止痛、解热的药理作用,COX-3：具体不明，可能与对乙酰氨基酚的独特作用机制相关,藉此而分类,COX-2抑制剂：特异性COX-2抑制剂传统NSAIDs：非选择性COX-2抑制剂,NSAIDs类药物,目录,NSAIDs类药物简介NSAID类药物临床应用及安全性对COX同工酶的再认识NSAIDs安全用药总结,常见NASIDs药物药效比较,布洛芬有效缓解关节炎患者的疼痛,Ann Rheum Dis 2004;63:1028-1034,关节炎患者使用布洛

4、芬和扑热息痛治疗14天，布洛芬组疼痛强度（VAS评分）的降低程度明显大于扑热息痛组,时间（天）,疼痛强度（mm）,*P0.05,*P0.005,氟比洛芬的疗效亦在荟萃分析得到证实,Int J Clin Pract,August 2007,61,8,13961406,关节肿胀,关节僵硬,关节疼痛,传统NSAIDs类药物的疗效已被全球认可,NSAIDs世界范围使用最广泛的一类处方药美国：1700万人日常用药；7300万张处方/年英国：2300万张处方/年,1200万张用于60岁者英国、澳大利亚：20%的住院病人用NSAIDs 3000万人/天，60岁占 40%5亿/年,胃肠道不良反应传统NSAID

5、s主要不良反应,Clinical Therapeutics,Volume 21,Issue 6,June 1999,Pages 992-1003,胃肠道不良反应是传统NSAIDs主要不良反应，发生率可达20%,服用NSAIDs的骨关节炎患者以老年人居多,年龄,骨关节炎患者NSAIDs处方量百分比,Aliment Pharmcol Ther 2000;14:177-185,服用NSAIDs的骨关节炎患者以65岁以上老年人居多,新的设想,20世纪90年代初，医学对COX尤其COX2有了新的认识。于是，人们设想,是否可以特异性抑制COX-2，以最大限度地降低胃肠道不良反应？,确有研究证实：COX-2

6、抑制剂可减少胃肠道不良反应,塞来昔布和非选择性NSAIDs导致的上消化道不良事件比较,Arthritis Research&Therapy 2005,7:R644-R665,31项研究（纳入患者39,605例，平均用药时间7个月）的荟萃分析显示：,注：塞来昔布剂量为：200-400mg/d,JAMA.2000;284:1247-1255,塞来昔布与NASID消化性溃疡并发症发生率对比,也有不同的声音：昔布类降低胃肠道不良反应方面与传统NSAID无差异,CLASS研究：塞来昔布治疗关节炎长期安全性研究,P=0.09,消化性溃疡并发症发生率（%）,降低了胃肠道不良反应，那么SCOX-2i的疗效又如

7、何？,塞来昔布疗效并不强于双氯芬酸,RA患者接受双氯芬酸150 mg与塞来昔布400 mg疗效对比,Lancet 1999;354:210611,组间比较均无差异,除第16周，组间比较均无差异,关节肿胀数,关节疼痛数,对655例RA患者分别接受双氯芬酸150 mg或塞来昔布400 mg治疗。,塞来昔布双氯芬酸,帕瑞昔布的镇痛效果不优于氟比洛芬,麻醉诱导：诱导前给与帕瑞昔布钠40 mg与氟比洛芬酯50 mg，观察术后2、4、8、12、24 h疼痛评分。采用视觉模拟评分(visual analog scale，VAS)评分：0为无痛；10为最痛,患者术后24 h内各时点VAS评分,全科医学临床与教

8、育 2010年 11月 第八卷 第6期,择期行腹腔镜胆囊切除术患者90例,组间比较无差异，P均0.05,帕瑞昔布的镇痛效果亦不优于酮咯酸,酮咯酸组:n=25；帕瑞希布:n=25,MINERVA ANESTESIOL 2008;74:475-9,帕瑞昔布鼻内镜手术术后镇痛效果与NSCOXI的比较,P 0.05,SCOX-2I疗效未超越非选择性NSAIDs！,SUCCESS-1研究,SUCCESS-1研究结果,The American Journal of Medicine(2006)119,255-266,COX-2I（塞来昔布）与非选择性NSAIDs（萘普生和双氯芬酸）对髋、膝和手的骨关节炎具

9、有相同的疗效,SUCCESS-1研究：迄今为止最大样本的骨关节炎临床研究。共入选患者13274例,更重要的是,罗非昔布显著增加心血管血栓性事件,VICTOR 研究,N Engl J Med 2007;357:360-9.,罗非昔布与安慰剂相比心血管血栓性事件显著增高,罗非昔布与萘普生相比心血管血栓性事件显著增高,罗非昔布的心血管血栓性事件的相对危险性是2.38,VIGOR研究,JAMA2001;286:954-9,发表在NEJM杂志的一项VIGOR试验中，8076例类风湿关节炎患者服用罗非昔布（50mg/d）或萘普生（1000mg/d），所有患者均未服用阿司匹林。,心血管血栓性事件（MI、不稳

10、定心绞痛、心脏血栓、猝死等）,荟萃分析亦证实塞来昔布增加心血管事件发生率,心血管事件包括：心血管死亡、心肌梗死、卒中、心衰以及血栓事件,Circulation.2008;117:2104-13,Favor Celecoxib,Favor Placebo,循证医学证实塞来昔布增加心血管事件发生率,伐地昔布、帕瑞昔布增加CABG术后患者心血管事件,N Engl J Med.2005;352:1081-91.,伐地昔布、帕瑞昔布增加CABG术后心血管事件发生风险,荟萃分析：SCOX-2I类药物整体增加心血管风险高达42%！,BMJ.2006;332:1302-8,增加42%,纳入45373例特异性服

11、用COX-2抑制剂及传统NSAIDs患者，比较各组心肌梗死、卒中、血管死亡等严重心血管发生风险，其中SCOX-2I使严重心血管事件相对增加,SCOX-2I 还会增加肾脏相关事件发生风险,JAMA.2006;296(13):1653-1656.,SCOX-2I包括：罗非昔布，塞来昔布，伐地昔布，帕瑞昔布，依托昔布等,肾性并发症:外周水肿，高血压，肾功能异常,114 RCTs，116094名参与者(用药组：10126 Vs 对照组：10174),此外，研究发现SCOX-2I 会延迟骨愈合,该研究纳入了多项NSAIDs对骨愈合影响的近期动物试验和临床研究。研究结果显示塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布以及

12、吡罗昔康对骨愈合都有抑制作用。,Pharmaceuticals 2010,3,1668-1693,越来越多COX-2抑制剂的不良反应,2004年9月，罗非昔布（万络）因心血管副反应退市2005年4月，伐地昔布因心血管及皮肤副反应严重撤市2005年4月，FDA要求塞来昔布说明书中增加黑框以示警告 2006年9月20日FDA拒绝帕瑞昔布钠（特耐）美国上市申请2009年3月“鲁本事件”伪造21篇关于昔布类药物论文,目录,NSAIDs类药物简介NSAID类药物临床应用及安全性对COX同工酶的再认识NSAIDs安全用药总结,很有必要重新审视COX抑制作用及机理,似乎SCOX-2I也不像预期的那么完美，因

13、此，很有必要重新审视COX抑制作用及机理，从根源上再次做以分析,我们要追究两个问题：,为何SCOX-2I疗效相对于传统NSAIDs无优势？,为何SCOX-2I会显著增加心血管事件风险？,研究表明：COX-1参与炎症与疼痛,已经有研究表明：COX-1和COX-2同时存在于类风湿性关节炎患者的滑膜组织及体外培养的类风湿滑膜细胞（巨噬、纤维母、内皮及单核）,COX-1参与病理过程证据,动物实验性关节痛在第5天达到顶峰，以后保持稳定状态,处理组,未处理组,各组 n=8,Physiol.Res.2009,58:419-25,COX-1参与病理过程,疼痛在第5天达到顶峰，以后保持稳定状态；COX-2 在第

14、5天时mRNA和蛋白表达最高；COX-1 mRNA和蛋白表达一直在增加，在31天达到峰值；提示COX-1和痛觉维持密切相关,COX-1与实验性关节痛维持密切相关,蛋白相对含量,mRNA 相对含量,各组 n=8,实验组 Vs 对照组*P 0.05，*P 0.01，*P 0.001,Physiol.Res.58:419-425,2009,COX-1参与病理过程,COX-1倾向性抑制剂能有效抑制外周神经疼痛,COX-1倾向性抑制剂能有效缓解外周神经损伤引发的神经痛，时间长达1周。而COX-2倾向性抑制剂镇痛效果只能维持24h；提示COX-1和神经痛觉维持有关；COX-1倾向性抑制剂能有效缓解疼痛；,

15、Brain Research 937(2002)949,各组 n=6,与基线值（局部坐骨神经结扎前）比较*p 0.05,COX-1倾向性抑制剂,COX-2倾向性抑制剂,COX-1参与病理过程,COX-1特异性抑制剂能有效抑制术后中枢疼痛敏化和维持,Anesth Analg 2005;100:13903,SCOX-1I有效抑制术后疼痛；SCOX-2I镇痛效果不明显，提示COX-1在大鼠术后中枢疼痛中起了关键性作用。,各组n=6 治疗组 Vs 安慰剂组*P 0.05,*P 0.001,SCOX-2I SCOX-1I,SCOX-2I镇痛效果不强于NSCOXI得到合理解释,COX-1不仅限于生理功能，

16、还参与病理（炎症与疼痛）过程,NSCOXI镇痛效果可能优于SCOX-2I,SCOX-2I：仅特异性抑制COX-2,传统NSCOXI：非选择性抑制COX-1 和 COX-2,VS,我们要追究两个问题：,为何SCOX-2I疗效相对于传统NSAIDs无优势？,为何SCOX-2I会显著增加心血管事件风险？,尽管目前发现所有NSAID类药物均有心血管风险,未用NSAIDs,布洛芬,萘普生,罗非昔布25 mg,其它 NSAIDs,消炎痛,双氯芬酸,校正后比值比(95%可信区间),1.00(对照),0.86(0.69-1.07),1.09(0.99-1.21),1.18(1.04-1.35),3.15(1.

17、14-8.75),1.16(1.04-1.30),1.33(1.09-1.63),1.69(0.97-2.93),罗非昔布25 mg,1.29(0.93-1.79),AMI=急性心梗;SCD=心源性猝死.对年龄、性别、健康计划区域、病史、吸烟情况和医疗措施应用校正。Graham DJ,Campen D,Hui R,et al.Lancet.2005.,但是，SCOX-2I的心血管风险尤其高！,BMJ 2011;342:c7086,NSAIDs对心梗的风险,入选31项研究，受试者达到116429例患者，115000多例患者随访了数年,可能的作用机制,选择性COX-2抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓

18、素，因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出现促凝现象；由于减少了具有扩张作用的PGI2的产生，COX-2选择性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。,从“Fitzgerald Hypothesis”说起,血栓素（TxA2）,前列环素（PGI2）,COX-1,COX-2,Proc Natl Acad Sci USA 96:272-277,1999.,促进血小板聚集,抑制血小板聚集,特异性抑制COX-2会使平衡被破坏,血栓素,前列环素,COX-1,COX-2,促进血小板聚集,抑制血小板聚集,传统NSAIDs,COX-1,COX-2,SCOX-2I,Proc Nat

19、l Acad Sci USA 96:272-277,1999.,传统NSAIDs作用机制,SCOX-2I 作用机制,这就能解释为何SCOX-2I会增加血栓性事件,VIGOR研究中罗非昔布的获益和危险,实际上，特异性阻断COX-2可致多种不良反应发生,SCOX-2I在阻断炎症部位COX-2的同时，也抑制全身各个器官COX-2的作用，机体正常生理功能受到影响，不良反应随之出现,N Engl J Med,2001,345（6）；433-42,COX同功酶新认识的总结,SCOX-2I导致全身多个器官发生不良反应（心梗、中风、栓塞发生风险增加）,COX-2不仅限于病理过程，还具备多项生理机能,NSCOX

20、I镇痛效果可能优于SCOX-2I,COX-1不仅限于生理功能，还参与病理（炎症与疼痛）过程,目录,NSAIDs类药物简介NSAID类药物临床应用及安全性对COX同工酶的再认识NSAIDs安全用药总结,非选择性NSAIDs类药物依旧是临床用药的最佳选择,非选择性NSAIDs类药物疗效未被超越SCOX-2I会显著增加心血管事件风险SCOX-2I还会增加其他多个方面的风险,正视NSAIDs类药物的不良反应,疗效,不良反应,任何药物都具有双重性，既具有防病治病的临床疗效，同时也具有一定的不良反应。,在安全性和有效性方面找到一个平衡点,综合从安全性和有效性的两个方面综合考虑，传统NSAIDs药物氟比洛芬是最佳选择,Int J Clin Pract,August 2007,61,8,13961406,更安全,更有效,药剂科医师的责任&使命,“药物是他们（关节炎患者等）治疗过程中的必须，我们急需医学工作者为患者指条明路，哪些药物对他们而言风险是最小的。”,尼尔比特瑞奇（英国关节炎患者协会主席）,Thanks！,