NSAIDs相关性胃粘膜损伤的防治.ppt

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1、NSAIDs相关性胃粘膜损伤的防治抑酸还是胃粘膜保护？,吴斌中山大学附属第三医院消化科Division of GI,Department of MedicineBrigham and Womens HospitalHarvard Medical School,NSAIDs的临床使用情况。NSAIDs相关性胃肠粘膜损伤。NSAIDs相关性胃肠粘膜损伤的防治抑酸还是胃粘膜保护？,阿司匹林与胃粘膜糜烂,急性(1-2周)/慢性(4-6周)黏膜损伤：胃窦和胃体部黏膜瘀点、红斑、黏膜下出血、糜烂阿司匹林服用后15-30min内可出现急性胃粘膜损伤,Aalykke C,Lauritsen K.Best Pr

2、actice 15(5):705-22.,4,4,NSAIDs-Induce GI injuries,NSAID-Related Gastrointestinal Complications=NSAID-Induce GI injuries临床疾病谱胃、十二指肠粘膜损伤（UGIE）肠粘膜损伤小肠大肠,胃肠道安全性是NSAID的百年难题,5,5,NSAIDs相关UGIE临床特点,内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差无症状或无痛 1536%多无预警症状，以并发症起病 58%低剂量ASA无消化道症状志愿者内镜检查发现糜烂或溃疡病变占48%,6,6,77%,9%,14%,235 例活动期 PU,心血

3、管疾病52.4%脑血管疾病42.6%,Japan Mizogami.H 2004,Arthritis53%，RA15.6%common cold6.3%headache6.3%abd.pain6.3%,非甾体类抗炎药,（Non-Steroid Anti-Inflammtory Drugs.NSAIDS)应用广泛。用量仅次于抗菌素、维生素的第三大类药,NSAIDs的作用,NSAIDs除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，还有抑制炎症过程中的缓激肽（致痛、抗炎作用）释放；高浓度改变淋巴细胞反应，抑制DNA合成和淋巴细胞增殖，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬胃肠道和肾副作用常见,流行病学调查结果显

4、示，使用NSAIDs的人群，25%出现胃肠道副作用，15%20%长期服用者可出现溃疡，每年约2%4%服用NSAIDs者甚至可出现严重胃肠道并发症(包括溃疡出血、穿孔、梗阻)。美国每年因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡的人数高达16500。NSAIDs胃肠道副作用不仅危害健康，增加死亡率，而且也大大增加了医疗费用。比如关节炎病人用于治疗胃肠症状及并发症的费用占总费用的30%40%。在美国，每年用于治疗NSAIDs胃肠副作用的费用就高达40亿美元。因此提高NSAIDs胃肠道安全性一直是人们研究的热点。,NSAIDs的用处防治心脑血管疾病防治风湿性疾病防治肿瘤感冒、头痛,NSAIDs分类,美国FDA确

5、认的NSAIDs分成三类：(1)乙酰水杨酸盐类，包括阿司匹林(2)非乙酰基水杨酸盐类，包括水杨酸镁等(3)非水杨酸盐类，包括布洛芬、吲哚美辛等,根据化学结构不同，可分为：(1)水杨酸类：如阿司匹林和水杨酸钠(2)吲哚类：如消炎痛（吲哚美辛）、奇诺力(3)吡唑酮类：如保泰松(4)灭酸类：如氟灭酸、双氯灭酸及扶他林(5)丙酸衍生物：如布洛芬、优布芬和萘普生(6)其它：如炎痛喜康,NSAIDs分类,消化性溃疡并出血 血小板功能不良 急性肾功能衰竭（易感者）水钠潴留致水肿 药物性肾病（止痛药相关性）过期妊娠和分娩抑制 过敏,NSAIDs的主要副作用,服用NSAID人群中，15%-30%可患消化性溃疡病

6、其中胃溃疡占12%30%，十二指肠溃疡占2%-19%NSAID使溃疡合并出血，穿孔等并发症发生的危险性增加4-6倍 消化性溃疡病诊断与治疗规范建议（2008，黄山）中华消化杂志，2008，28（7）447450,NSAIDs的主要消化道副作用,NSAIDs相关性胃粘膜损伤的发病机制,NSAIDs溃疡,内源性PG缺乏,胃高动力状态,中性粒细胞活化,微循环紊乱,直接粘膜毒性,内源性PG缺乏,PG缺乏是由于NSAID抑制环氧合酶引起。COX是催化产生PG的酶，有COX-1、COX-2和COX-3三种形式 COX-1为组成性表达酶，可产生维持正常生理功能所需要的PG而保持胃黏膜完整性,NSAIDs相关

7、性胃粘膜损伤的发病机制,内源性PG缺乏,COX-2为诱导性表达酶，在生长因子或细胞因子诱导下表达，参与炎性反应等病理过程 目前认为NSAIDs的解热、镇痛、抗炎作用与抑制COX-2有关，多种不良反应与抑制COX-1有关，选择性抑制COX-2可减少胃肠道损害等不良反应,NSAIDs相关性胃粘膜损伤的发病机制,NSAID对黏膜的直接毒性作用,NSAID多呈弱酸性，在胃内酸性环境下呈脂溶性非离子状态可自由弥散出入黏膜上皮细胞（脂质双嵌模型），造成细胞渗透性增加 在细胞内接近中性的环境中，药物离解度增加，形成大量的H+，可直接产生细胞毒作用，导致细胞死亡，破坏上皮细胞的完整性,NSAIDs相关性胃粘膜

8、损伤的发病机制,NSAID对黏膜的直接毒性作用,NSAID也可以在胃腔内形成大量的H+，与黏液层中的HCO3-作用产生CO2,削弱黏液对胃黏膜HCO3-的保护屏障，使胃黏膜易于被H+、幽门螺杆菌及胃蛋白酶等侵袭性因子破坏,NSAIDs相关性胃粘膜损伤的发病机制,胃的高动力状态,除阿司匹林外，所有的NSAID在引发溃疡的剂量上都可增加胃的运动。胃的高动力状态会引起微血管紊乱，尤其是在黏膜折叠部位，可引起中性粒细胞增加,NSAIDs相关性胃粘膜损伤的发病机制,胃的高动力状态,NSAID引起胃动力升高的机制还不清楚，已知吲哚美辛诱导的胃高动力状态由迷走神经-胆碱能机制介导,NSAIDs相关性胃粘膜损

9、伤的发病机制,中性粒细胞的作用,NSAID黏膜损伤的局部有大量中性粒细胞聚集，参与了炎性反应的放大过程。虽然，中和中性粒细胞本身并不足以阻止损伤发生，但可从整体上降低损伤程度,NSAIDs相关性胃粘膜损伤的发病机制,NSAID损害的系统作用,NSAID微血管损害 ICAM-1 前列腺素合成 粘液、表面磷脂中性粒细胞粘附 成纤维细胞生长 HCO3-分泌微血管缺血 胃粘膜血流量 上皮修复自由基增加粘膜损害,NO,iNOSeNOSnNOS,NSAIDs胃肠损害的局部作用,胃内pH2.5非离子化NSAIDs离子化NSAIDs 细胞能量代谢及离子转运抑制 细胞膜通透性 H+反弥散 粘膜损害,用药时间越长

10、 NSAIDs 相关性溃疡发生率越高,Gaithersburg,et al.FDA Arthritis Advisory Committee,2001,29,29,NSAID相关性溃疡各危险因子,An Evidence-Based Approach to Prescribing NSAIDs.Third Canadian Consensus Conference The journal of Rheumatology 2006;33:1:143,65岁患者:风险增加,25,5390人使用NSAIDs或小剂量ASA(75mg/d);PU并发症发生率,A.S Taha,et al.A.P.T.20

11、08;878-85,美国因NSAIDs诱发胃肠道损伤而死亡人数每年达16,500,Singh G.and Ramey D.J.Rheum.1998,25(suppl);8-16,1.粘液 HCO3-屏障 2.上皮层屏障 3.胃粘膜血流 4.免疫细胞-炎症反应 5.修复重建因子,胃粘膜防御修复五个层次,胃上皮组织,PH 7,胃小凹,粘液层,HCO3-,HCO3-,HCO3-,HCO3-,HCl,HCl,酸和胃蛋白酶 胃内PH 1-2,粘液层的厚度PH梯度碳酸氢盐分泌粘膜血流,PG提供的保护作用,正常胃肠道的保护机制,厚度：平均180m,呈连续性分布主要成分:保护作用：润滑与机械保护,阻止细菌,抗

12、H+反弥散,胃粘液,-,胃腔内可溶性粘液与食物相混上皮表面粘液凝胶层粘液细胞囊泡内粘液,防御修复第一层次:粘液-HCO3-屏障,H+HCO3-,减慢H+扩散,形成pH阶差,表层:糖蛋白次层:磷脂,防御修复第二层次:上皮屏障,胃上皮细胞顶膜能抵御高浓度酸（脂质双嵌模型）胃上皮细胞之间紧密连接 胃上皮抗原递呈,免疫探及并限制潜在有害物质 持续快速更新：人胃上皮细胞每分钟脱落50万个，2-4日完全更新一次,正常胃粘膜上皮细胞扫描电镜观察,正常胃粘膜上皮层 HE染色,运输氧、养分、胃肠 激素,维持胃粘膜的 结构功能与更新促进粘液生成和分泌,防御修复第三层次:胃粘膜血流,胃粘膜血流(Gastric Mu

13、cosal Blood Flow,GMBF),在保护机制中处于基础地位：,防御修复第三层次:胃粘膜血流,胃粘膜毛细血管含有“窗孔”结构，摄取壁细胞产生的HCO3-，运输至 上皮细胞分泌入粘液层如酸或其他损伤因子反流入粘膜，将引起神经介导的GMBF升高，对 限制损伤促进修复意义重要前列腺素(PGs)、一氧化氮(NO)、降钙素基因相关肽CGRP能显著增 加GMBF,GMBF)在保护机制中处于基础地位：,巨噬细胞/肥大细胞定居在固有层,作为警戒细胞感受异体成份,释放炎性介质,增加粒细胞浸润,形成适当炎症反应炎症是“双刃剑”，既有防御作用,其产生的“氧自由基”也有损伤作用,防御修复第四层次:免疫细胞-

14、炎症反应,Normal Mild Moderate Marked,EGF(Epidermal Growth Factor,表皮生长因子)：单链多肽，生理状态主要由颌下腺和十二指肠Brunner腺分泌。粘膜损伤时溃疡区附近细胞(ulceration-associated cell lineage)能合成并分泌EGF，在局部与EGF受体结合，促进上皮修复,防御修复第五层次:修复重建因子,防御修复第五层次:修复重建因子,早期修复:损伤后数分钟，EGF促进损伤周边(愈合带)上皮细胞移行覆盖创面晚期修复:EGF促进上皮细胞分裂、分化、增殖,完成再上皮化；促进某些低分化细胞进入溃疡底部肉芽组织形成小管，转

15、化为腺体,bFGF(basic Fibroblast Growth Factor,成纤维生长因子）几乎机体所有细胞都有表达。溃疡局部成纤维细胞、血管内皮细胞能生成并释放bFGF，促进肉芽组织内新生血管生成,防御修复第五层次:修复重建因子,小分子多肽,带有三对二硫键,呈三叶状结构；非常稳定,能抗酸、抗蛋白酶分解、抗热；有三种 类型,以部位特异性方式在胃肠上皮表面表达：,其它防御修复因子:三叶肽,TFF1遍布胃上皮,TFF2远端胃上皮和十二指肠腺,TFF3全小肠和大肠上皮,其它防御修复因子:三叶肽,保护作用：与粘液凝胶层中糖蛋白结合形成复合物，加强 粘液凝胶层是粘膜损伤的快速反应肽，在早期修复阶段

16、上 调表达：愈合带上皮基侧面受体结合腔内三叶 肽,与EGF协同,促进上皮细胞的迁移修复,1.国外医学.药学分册，2001，28（5）：257632.胃粘膜损伤与保护基础与临床，上海科学技术出版社：2004,P353,自由基清除系统,其他防御修复因子：巯基-氧自由基清除系统,胃粘膜易受腔内刺激激发免疫细胞炎症反应,胃粘膜富含非蛋白巯基(NPSH)：95%以上为还原型谷胱甘肽(GSH)+谷胱甘肽过氧化物酶及谷胱甘肽还原酶,白细胞浸润,生成,胃粘膜损伤,氧自由基,生物界广泛存在的一类高度保守性蛋白。正常状态下低水平表达，与蛋白转位、折叠和装配有关，称“分子伴侣”应激状态下(热休克、葡萄糖饥饿、病原菌

17、感染等)高表达，抑制应激诱导的胃粘膜细胞凋亡,其他防御修复因子:热体克蛋白(HSP),4545HSP70在大鼠应激状态下胃粘膜组织的表达,世界华人消化杂志，2002，10（8）：969-71,PPI预防胃粘膜损伤奥美拉唑是1987年首次推出的质子泵抑制剂，1992年，在法国首次上市了兰索拉唑，接着，泮托拉唑和雷贝拉唑又被推入市场。但是PPI从1987年首次临床应用至今仅22年，一些副作用需要长期的研究才能明确；并且PPI能否作为NSAIDs治疗时的伴侣长期使用也是值得商榷的。我们也认为，NSAIDs胃肠损害主要是粘膜屏障受损，并不增加胃酸分泌，有些病人呈低胃酸甚至无酸状态，以抑酸为主是否合适？

18、,前列腺素预防胃粘膜损伤部分研究认为此类药物对胃粘膜的保护作用要优于H2-RA，在非甾体类抗炎药所致溃疡或应激性溃疡的保护方面同PPI的效果相似。米索前列醇治疗，因为其常引起消化道副作用如腹痛和腹泻，水样便的发生率为4%，烂便或水泻发生率13%，并可增加子宫收缩频度导致出血和流产，因此该药孕妇忌用。基于上述原因，前列腺素类药物并不被作为一线预防胃粘膜损伤药物。,胃粘膜保护剂,（复方颠茄胶囊）斯达舒,抗胆碱能,铋剂,胶体枸橼酸铋（丽珠得乐）果胶铋复方铝酸铋,铝及镁制剂,硫糖铝（迪先，舒可捷）铝碳酸镁(达喜，威地美)磷酸铝（洁胃乐）,水溶性奥(麦滋林-S)瑞巴派特（膜固思达）吉法酯(惠加强）甘草锌

19、依卡贝特纳（盖爽）,防御因子增强剂,替普瑞酮施 维 舒,其它：猴头菌、云母等中药,铝碳酸镁预防胃粘膜损伤铝碳酸镁是近几年研制的一种胃粘膜保护剂。其活性成份按层状晶格结构排列，具有特殊层状网络结构，对胃粘膜屏障具有重要的细胞保护作用。铝碳酸镁可导致大便软糊状和大便次数增多，长期服用可导致血清电解质变化，会干扰四环素类抗生素吸收。,铋剂铋剂类药物既不中和胃酸，也不抑制胃酸分泌。而是在胃液 pH 条件下，于溃疡外表或溃疡基底肉芽组织形成一种坚固的氧化铋胶体沉淀，成为维护性薄膜，从而隔绝胃酸、酶及食物对溃疡黏膜的侵蚀作用，促进溃疡组织的修复和愈合。铋离子能促进黏液的分泌，对溃疡愈合也有一定的作用，还有

20、杀灭幽门螺旋杆菌的作用。铋剂类药物形成的不溶性胶沉淀很难被消化道吸收，正常情况下。微量的铋吸收后主要分布在肝、肾及其他组织中，以肾脏分布居多，主要通过肾脏排泄。但是临时服用这类药物，可能造成重金属成分 铋在体内的累积，引起铋中毒。铋属重金属物质，如果铋大量堆积于脑部和肾脏，会引起尿毒症、记忆力变差等症状,1.粘液HCO3-屏障 2.上皮层屏障 3.胃粘膜血流 4.免疫炎症反应 5.修复重建因子,直接增加粘液和磷脂合成分泌,替普瑞酮七重增强防御修复功能更全面,改善胃粘膜血流,促进上皮和腺体增生,抑制粘膜炎症和过氧化反应,促进EGF、bFGF等生长因子表达,诱导HSP生成维持细胞稳定,促进PG合成

21、,替普瑞酮对NSAIDs引起胃粘膜损伤的多重保护机制,胃粘液,粘液合成,胃粘膜血流,内源性前列腺素（）,胃粘膜直接损伤,热休克蛋白（）,NSAIDs,施维舒,替普瑞酮直接增加粘液合成,粘液凝胶层,粘膜,蛋白酶,高分子糖蛋白,中、低分子糖蛋白,蛋白酶,胃腔,可溶粘液层,关键增加凝胶层厚度,糖蛋白,磷脂,对照组,阿司匹林组,阿司匹林施维舒,粘液量显著减少,粘液量接近正常水平,替普瑞酮改善NSAIDs引起的胃粘液量减少,Ishihara.K,et al.:Digestion 59.240(1998),替普瑞酮抑制NSAIDs引起的PGE2的减少,PGE2,8 0 0(n g/g/min.),Deba

22、s T.et al.:New Developments in Ulcer Therapy Agents.Medical Tribune,117(1986),(n=6)p0.0 5 p0.0 1(t 检验),0,2 0 0,4 0 0,6 0 0,胃窦,胃体,*,*,替普瑞酮诱导热休克蛋白,热应激6小时后HSPs的比较,Supervised by:S.Sato(1st Dept of Pathology,Sapporo Medical University),不添加替普瑞酮,替普瑞酮显著提高胃窦和胃体粘膜细胞中HSP70的表达,0,50,100,150,200,250,300,（ng/mgpro

23、tein）,*,用药前,用药后,替普瑞酮组,安慰剂组,胃窦粘膜,*,替普瑞酮组,安慰剂组,胃体粘膜,*p0.05 vs GGAMeanSEn=10(each),HSP,70,SLX029#5,用药前,用药后,用药前,用药后,用药前,用药后,替普瑞酮（施维舒）副作用少见，主要是便秘、腹泻、吐意、口渴、腹痛、腹胀，偶见肝功能障碍与黄疸。,总数10,914的病例中，有52例（0.48%）发生副作用（截止再审查结束时）。主要的不良反应包括：ALT(GPT)升高（0.20%）AST(GOT)升高（0.12%）皮疹（0.06%）便秘（0.06%）,可能发生的不良反应,在日本是OTC药物,同类药中处方量NO.1,Harvard University,Thank you,