mrsa时代追随经典.ppt

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1、,MRSA时代：追随经典,VAN-3-20140708-482,主要内容,MRSA时代 流行病学 MRSA肺炎的危害性 MRSA肺炎的高危因素与治疗时机追随经典万古霉素的过去、现在与未来 万古霉素发展史 五十年的变与不变 细胞内杀菌活性的研究 万古霉素的短、中、长期获益 万古霉素的未来研究热点 PK/PD从理论到实践小结,EuropeMRSA 28%VRE(E.faecium)8(22)%S pneumoniae/penicillin15%,Jones,RN.Personal Communications,February 2008,United StatesMRSA 54%VRE(E.fae

2、cium)27(72)%S.pneumoniae/penicillin15%,Asia PacificMRSA 42%VRE(E.faecium)5(10)%S pneumoniae/penicillin 32%,Latin AmericaMRSA38%VRE(E.faecium)9(36)%S pneumoniae/penicillin 13%,G+全球耐药状况,2012年CHINET监测网各医院MRSA检出率,2012年中国CHINET细菌耐药性监测，中国感染与化疗杂志，Chin J Infect Chemother，September 2013，V0113，No5,2012年CHINET

3、监测网各医院MRCNS检出率,2012年中国CHINET细菌耐药性监测，中国感染与化疗杂志，Chin J Infect Chemother，September 2013，V0113，No5,MRSA流行病学特点正在发生变化-医院获得性和社区获得性MRSA感染,MRSA流行病学特点正在发生变化以往MRSA感染多限于为在医院内发生最近几年，社区获得性MRSA感染在美国1、法国2、澳大利亚3和日本4越来越受到关注社区获得性MRSA感染菌株与医院获得性MRSA感染菌株存在差异1缺乏典型的与MRSA定植或感染有关的高危因素社区获得性MRSA感染菌株通常仅对-内酰胺类抗生素耐药通过脉冲场凝胶电泳分类发现：

4、社区获得性MRSA感染菌株的基因类型与典型的医院获得性MRSA感染菌株不同,1.Chambers HF.N Engl J Med.2005;352(14):14851487;2.Fridkin SK.Et al N Engl J Med.2005;352(14):143614443.Weber JT.Clin Infect Dis.2005:41(suppl 4);S269S272.4.R.Leclercq et al.Clin Microbiol Infect 2009;15:224231.,CA-MRSA在全球也广泛传播,1.Chambers HF.N Engl J Med.2005;35

5、2(14):14851487;2.Fridkin SK.Et al N Engl J Med.2005;352(14):143614443.Weber JT.Clin Infect Dis.2005:41(suppl 4);S269S272.4.R.Leclercq et al.Clin Microbiol Infect 2009;15:224231.,使用多位基因序列分析法(ST)对MRSA进行分型，点状线代表可能的传播途径,+表示 PVL阳性，-表示PVL阴性,近十年，新的MRSA菌株出现CA-MRSA特异性克隆，不同于在医院通常所见SCCmec 类型IV对许多抗生素易感产毒(Panton

6、-Valentine杀白细胞素)无患MRSA风险的健康人群中暴发通常会引起化脓性皮肤感染通过亲密的身体接触传输,CA-MRSA:原本许多非-内酰胺抗生素易感基因上有别于HA-MRSA包括SCCmecIV和PVL进入医院传播的CA-MRSA会选择成MDR耐药株，社区传播能力更强于社区获得性金黄色葡萄球菌感染，以-内酰胺为经验性处方已不再是审慎的；需要进行临床试验，以评估治疗方案，才可以在指南中推荐,MRSA的演变,MRSA感染的危害,MRSA感染:增加死亡风险1增加患病率2,3延长住院时间2,3增加住院费用1,2,4,1.Rubin RJ,et al.Emerg Infect Dis.1999;

7、5:9-17.2.Carbon C.J Antimicrob Chemother.1999;44(suppl A):31-36.3.The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force.Infect Control Hosp Epidemiol.2002;23:106-108.4.Abramson MA et al.Infect Control Hosp Epidemiol.1999;20:408-411.5.Cosgrove SE et al.Clin Infect Dis.2003;36:53-59.,死亡率相关性比较5：MSSA,MRSA,MRSA相

8、关肺炎发生率较高,Kollef MH,Shorr A,Tabak YP,et al.Epidemiology and outcomes of Health-care-Associated Pneumonia.Chest 2005,128:3854-3862.,低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者：存活率 79.9%低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低7.6%,早期有效的抗生素治疗:黄金时间,Crit Care Med 2006;34:15891596,Mortality risk,选择初始适当治疗应考虑的因素*,患者有无危险因素严重程度HAP或VAP发生时间（住院时

9、间）既往抗生素使用区域微生物学和细菌耐药模式 药物代动力学和药效学*正确的抗生素剂量和疗程获取最佳疗效的给药间隔应用可穿透感染部位的制剂联合治疗的必要性预期的临床转归,*Karam,George H,et al.Crit Care Med 2003;31（2）:648650*Schentag JJ,et al.Clin Infect Dis 1998,26:1204-1214.Young RJ,et al.J Antimicrob Chemother 1997,40:269-273,重症感染抗生素治疗的三大原则,1、This official statement of the American

10、 Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America was approved by the ATS Board of Directors,December 2004 and the IDSA Guideline Committee Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired,Ventilator-associated,and Healthcare-associated Pneumonia Am J Respir Crit Care Me

11、d 2005;171:388-4162、R.P.Dellinger et al.Surviving Sepsis Campaign:International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock,2012.Intensive Care Med 2013;39:165228,为何要进行经验性抗菌治疗？,现实性：许多细菌感染并不能获得病原菌如社区获得性肺炎病原微生物培养的阳性率低必要性：细菌培养需要的时间长，临床不可能等待病原微生物报告后再用药，所以常常在留取相应的标本后，先采用经验治疗，等细菌培养及药敏结果出来后

12、再调整用药可行性：各类感染、各部位感染均有其常见微生物，当地细菌耐药性可通过细菌耐药性监测获知,HAP中MRSA的高危因素,具备2项危险因素者经验性抗MRSA治疗的指征更强,2.万古霉素临床应用中国专家共识（2011版）J.中国新药与临床杂志,2011,30(8):e561-573.,1.PEA F，VIALE P.The Antimicrobial therapy puzzle:could pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships be helpful in addressing the issue of appropriate pneumo

13、nia treatment in critically ill patients?J.Clin Infect Dis,2006,42(12):1764-1771.,危险因素,VAP中MRSA的高危因素,具备2项危险因素者经验性抗MRSA治疗的指征更强,意大利udine教学医院：VAP经验性抗MRSA治疗.,危险因素,CAP中MRSA的高危因素,1.万古霉素临床应用中国专家共识（2011版）J.中国新药与临床杂志,2011,30(8):e561-573.2.Graffunder EM and Venezia RA.J Antimicrob Chemother 2002;49:999-1005.,

14、2023/7/7,MRSA肺炎的预测评分,2023/7/7,MRSA肺炎的预测评分,多中心回顾性2005-2009美国62家医院入院第一诊断肺炎/第一脓毒症，第二肺炎18岁以上，有实验室证据排除HAP,2023/7/7,MRSA肺炎的预测评分,5975患者2/3研究1/3验证MRSA 14%（n=837）低危0-1，中危2-5 高危 6评分1 MRSA发生率30%,2023/7/7,MRSA肺炎的风险因子,2023/7/7,MRSA肺炎的预测评分,需要综合评估患者的MRSA感染风险,Summary,MRSA横行，耐药时代的出现；MRSA流行病学特点正在发生变化，CA-MRSA的崛起综合评估患者

15、MRSA感染的高危因素早期、恰当、充分是初始适当治疗的三大原则,MRSA时代：Vancomycin out or not？,追随经典 万古霉素的过去、现在与未来,2023/7/7,追随经典 万古霉素的过去,万古霉素的发展史五十年的变与不变,万古霉素的发现和上市,是1956年礼来公司首先发现的，从印度尼西那婆罗洲丛林的土壤标本中发现了 一种叫“东方链霉菌Streptomyces orientalis”的放线菌，这种放线菌发酵可产生万古霉素这种放线菌后来改名为“东方诺卡菌Nocardia orientalis”，现在叫Amycolaptopsis orientalisVancomycin万古霉素取

16、自英文“vanquish”，意思是“征服、战胜”。美国食品药物管理局FDA于1958年批准万古霉素临床使用,万古霉素大事记,五十年的变与不变,五十年的变化,抗菌药物品种和用量大大增加细菌耐药形势越来越严峻耐药率越来越高多重耐药菌和高度耐药菌的种类越来越多MRSA不断进化，耐药装备日益丰富万古霉素产品的生产工艺得到改善产品纯度提高万古霉素用药经验不断增多，受到越来越多指南的推荐,万古霉素的应用逐渐增多,Levine DP.Vancomycin:a history.Clinical Infectious Diseases 2006;42:S5-12,五十年的变化,随着万古霉素的纯度提高，肾毒性发生

17、率大大减少,1.Rybak M,et al.Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients:A consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists,the Infectious Diseases Society of America,and the Society of Infectious Diseases Pharmacists.Am J Health-Syst Pharm 2009;66:82-98.2.林东昉等.利奈唑胺与万古霉素治疗革兰

18、阳性菌感染的随机、双盲、对照、多中心临床试验.中国感染与化疗杂志 2009;9(1):10-17.3.Stevens DL,et al.Linezolid versus Vancomycin for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections.Clinical Infectious Diseases 2002;34:1481-90.4.Abad F,et al.Comparative pharmacoeconomic study of vancomycin and teicoplanin in

19、intensive care patients.International Journal of Antimicrobial Agents.International Journal of Antimicrobial Agents 2000;15:65-71.5.Downs NJ,et al.Mild Nephrotoxicity Associated With Vancomycin Use.6.Sorrell TC,et al.PJ.A prospective study of adverse reactions associated with vancomycin therapy.J An

20、timicrob Chemother 1985;16(2):235-41.7.Farber BF,et al.Retrospective Study of the Toxicity of Preparations of Vancomycin from 1974 to 1981.Antimicrobial agents and chemotherapy 1983;23(1):138-141.8.Levine DP.Vancomycin:A History.Clinical Infectious Diseases 2006;42:S5-12.,VAN-3-20121219-354,五十年的变化,万

21、古霉素：获得越来越多权威指南一致推荐,万古霉素是全球众多权威指南一致推荐的MRSA感染一线治疗,VAN-3-20131226-842,五十年的变化,MRSA与MRCNS对万古霉素始终保持100%敏感多年CHINET监测数据MRSA与MRCNS对万古霉素始终保持100%敏感,1.汪复.2006年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志 2008;8(1):1-9.2.汪复,朱德妹,胡付品等.2007年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志 2008;8(5):325-333.3.汪复,朱德妹,胡付品等.2008年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志 2009;

22、9(5):321-329.4.汪复,朱德妹,胡付品等.2009年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志 2010;10(5):325-334.5.朱德妹,汪复,胡付品等.2010年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志 2011;11(5):321-329.6.胡付品,朱德妹,汪复等.2011年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志 2012;12(5):321-329.7.汪复,朱德妹,胡付品等.2012年中国CHINET细菌耐药性监测.中国感染与化疗杂志 2013;13(5):321-330.,五十年的不变,VAN-3-20131226-842,2011

23、 SENTRY 耐药监测项目金葡菌与凝固酶阴性菌对万古霉素保持100%敏感,Jones RN,Flamm RK,Sader HS,et al.Update of Dalbavancin Activity in the USA:Report from the SENTRY Program(2011).ICAAC 2012.,五十年的不变,VAN-3-20131226-842,2011 LEADER 耐药监测项目常见革兰阳性菌对万古霉素保持100%敏感,Ross JE,Mendes RE,Flamm RK,et al.Linezolid Experience and Accurate Determ

24、ination of Resistance(LEADER)Program for 2011:USA Surveillance Report.ICAAC 2012.,五十年的不变,VAN-3-20131226-842,美国1998-200320092011金葡菌对万古霉素MIC值稳定,MIC50(g/ml),MIC90(g/ml),1.Jones RN.Microbiological Features of Vancomycin in the 21st Century:Minimum Inhibitory Concentration Creep,Bactericidal/Static Activ

25、ity,and Applied Breakpoints to Predict Clinical Outcomes or Detect Resistant Strains.Clinical Infectious Diseases 2006;42:S1324.2.Farrell DJ,Mendes RE,Ross JE,et al.LEADER Program Results for 2009:an Activity and Spectrum Analysis of Linezolid Using 6,414 Clinical Isolates from 56 Medical Centers in

26、 the United States.Antimicrobial agents and chemotherapy 2011;55(8):3684-3690.3.Ross JE,Mendes RE,Flamm RK,et al.Linezolid Experience and Accurate Determination of Resistance(LEADER)Program for 2011:USA Surveillance Report.ICAAC 2012.,中国 2005-2010年 GPRS监测项目金葡菌对万古霉素MIC值稳定,Zhao C,Sun H,Wang H,et al.An

27、timicrobial resistance trends among 5608 clinical Gram-positive isolates in China:results from the Gram-Positive Cocci Resistance Surveillance program(2005-2010).Diagn Microbiol Infect Dis 2012;73(2):174-81.,抗生素的耐药发展史，新药迅速耐药值得重视,Clatworthy AE,et al.Targeting virulence:a new paradigm for antimicrobia

28、l therapy.Nature chemical biology 2007;3(9):541-548.,三重杀菌机制是万古霉素持久敏感的基础,Nailor MD,Sobel JD.Antibiotics for Gram-Positive Bacterial Infections:Vancomycin,Teicoplanin,Quinupristin,Oxazolidinones,Daptomycin,Dalbavancin,and Telavancin.Infect Dis Clin N Am 2009;23:965-982.,2023/7/7,追随经典 万古霉素的现在,细胞内杀菌活性的研

29、究万古霉素的短、中、长期获益,国外学者研究证实，在感染模型中有超过一半以上的金葡菌在细胞内，因此学者们开始关注抗生素在细胞内的抗菌活性,决定抗生素疗效最重要的因素抗菌活性,超过一半以上的金葡菌在细胞内,细胞内放大图示,（细胞外的金葡菌）,（细胞内的金葡菌）,小鼠腹膜炎模型研究,Maritza Barcia-Macay,Pharmacodynamic Evaluation of the Intracellular Activities of Antibiotics against Staphylococcus aureus in a Model ofTHP-1 Macrophages,PHARM

30、ACODYNAMICS OF ANTIBIOTICS AGAINST S.AUREUS,Vol.50,No.3,影响药物细胞内抗菌活性的因素,细胞内的抗菌活性取决于：胞内穿透和累积细胞内代谢亚细胞分布细胞内细菌敏感性,Maritza Barcia-Macay,Pharmacodynamic Evaluation of the Intracellular Activities of Antibiotics against Staphylococcus aureus in a Model ofTHP-1 Macrophages,PHARMACODYNAMICS OF ANTIBIOTICS AGA

31、INST S.AUREUS,Vol.50,No.3,细胞内金黄色葡萄球菌抗菌活性研究,图1,图2,图3,图4,备注：图1、图2 为细胞外研究 图3、图4为细胞内研究,Maritza Barcia-Macay,Pharmacodynamic Evaluation of the Intracellular Activities of Antibiotics against Staphylococcus aureus in a Model ofTHP-1 Macrophages,PHARMACODYNAMICS OF ANTIBIOTICS AGAINST S.AUREUS,Vol.50,No.3,

32、研究结果：在细胞外、细胞内万古霉素组菌落减少数优于利奈唑胺和替考拉宁万古霉素的细胞内抗菌活性更优利奈唑胺在细胞内抗菌活性较弱（如图3）,杀菌剂对重症或复杂性感染患者治疗尤为关键！指南中推荐以下情况需要选择杀菌剂,短程预防用药感染性心内膜炎免疫缺陷者或粒细胞减少者的各种严重感染老年患者中枢神经系统的感染急性肾盂肾炎合并以下情况者：老年患者、合并血流感染、全身中毒症状明显的患者,汪复，张婴元，实用抗感染治疗学，第一版，P129，P142，P147，P170，P613，P649，P788,“杀菌活性的不同”让我们看得到的临床差别是：,万古霉素：强大杀菌活性有效改善患者预后“强大杀菌活性”有效改善疾病

33、转归，遏制耐药菌的产生早期：细菌数量减少的显著不同！中后期：重症或复杂性感染患者预后的显著差异！长期：耐药发展遏制的不同！,早期内我们看见的是：强大的杀菌活性意味着细菌数量减少不同！,体外研究显示：万古霉素较利奈唑胺细菌数量减少多达104体内SSTI研究显示：万古霉素较利奈唑胺细菌数量减少用药1天多达103用药4天多达104体内肺炎研究显示：万古霉素较利奈唑胺细菌数量减少用药2天多达102,Maki H,Nakamura R,Tsuji M,et al.COT-303,a Novel Glycosylated Glycopeptide:II.In Vivo Efficacy against E

34、xperimental Animal Infection Models.52nd ICAAC.F-1507.,中后期我们看见的是：重症或复杂性感染患者预后改善的显著差异！,ICU重症感染患者研究显示：后期我们看到的是抑菌剂30天死亡率的显著增高多达21.7%！,Sterzik H,Soriano A,Mohamad A,et al.Is linezolid a risk factor for Gram-negative bacillus infections in intensive care unit patients?A comparative study with vancomycin.

35、Scand J Infect Dis 2011;43(10):765-770.,Sterzik H,Soriano A,Mohamad A,et al.Is linezolid a risk factor for Gram-negative bacillus infections in intensive care unit patients?A comparative study with vancomycin.Scand J Infect Dis 2011;43(10):765-770.,ICU重症感染患者研究显示：后期我们看到的是抑菌剂显著延长ICU住院时间多达22.6天,中后期我们看见

36、的是：重症或复杂性感染患者预后改善的显著差异！,长期我们看见的是：耐药爆发，耐药菌导致患者的死亡,Snchez Garca M,De la Torre MA,Morales G,et al.Clinical Outbreak of Linezolid-Resistant Staphylococcus aureus in an Intensive Care Unit.JAMA 2010;303(22):2260-2264.,ICU内LRSA死亡率高达42%,LRSA以血流感染为主,LRSA感染亦可发生于之前未接触或短期接受利奈唑胺治疗的患者,2023/7/7,追随经典 万古霉素的未来,万古霉素未

37、来研究热点 临床有效性研究PK/PD的研究进展,2023/7/7,近20年万古霉素研究文献类别,2023/7/7,哪些是万古霉素热点？,2013年万古霉素研究国外文献分布（medline数据）,2013年万古霉素研究国内文献分布（wangfang data数据）,2013年针对MRSA肺炎的荟萃分析（终结研究）纳入研究 9项随机临床研究，共计4026人,Kalil AC,Klompas M,Haynatzki G,et al.BMJ Open 2013;3(10):e003912.,包含ZEPHyR研究,VAN-3-20131227-849,2013年针对MRSA肺炎的META分析,该Meta

38、分析共纳入9个RCT研究共4026例患者，对比万古霉素和利奈唑胺的临床疗效结果显示，对于ITT人群的治疗，万古霉素的疗效从未被超越,Andre C Kalil et al.Treatment of hospital-acquired pneumonia with linezolid or vancomycin:a systematic review and meta-analysis BMJ Open.2013 Oct 14;3(10):e003912,VAN-3-20131227-849,万古霉素的疗效从未被超越,Vancomycin AUC24/MIC、Cmax/MIC、TMIC mice

39、 S.aureus mice thigh infection,PK/PD研究进展,Vancomycin Outcomes vs AUIC,Hyatt et al,Clinical Pharmacokinetics 1995,28:143,AUIC:2000,Fifty-three RTI patients were clinically evaluable.CART modeling identified a calculated calculated AUIC of 345 as having the highest correlation with clinical success,Am

40、J Health-Syst Pharm 2000,57(Suppl 2):s4,AUIC:2004,Clin Pharmacokinet 2004;43(13):925-942,AUIC:2004,Clin Pharmacokinet 2004;43(13):925-942,Clinical and bacteriological response to vancomycin therapy in LRTI was superior in patients with higher(400)AUC24/MIC values(p=0.0046),AUIC：2012,AUC/MIC211 being

41、 an independent risk fator in MRSA therapy failure,AAC,2012,56(2):634-638,AUIC:true target?,如何正确使用VancomycinHow to use？,稳可信的用法用量,肾功能正常患者：成人：2g/天，500mg q6h 或 1g q12h，可根据年龄、体重、症状适量增减儿童：40mg/kg/天，分2-4次静滴新生儿：10 15mg/kg/次 出生1周内，q12h给药 出生1周到1月，q8h给药 老年人：500 mg q12h 或 1g qd 给药 肾功能受损患者：每天剂量应适当减少（参照稳可信产品说明书）

42、,VAN-3-20131227-849,MRSA时代：万古霉素五十年，经典之选临床疗效以及杀菌活性才是临床药物选择的“金标准”从PK/PD理论重新认识万古霉素,Summary,！？,DRG,WHO发布首份全球抗生素耐药监测报告,Most reported MRSA proportions exceed 20%in all WHO regions,and even exceed 80%in some reports.High MRSA proportions imply increased risk for patients and a need for second-line more tox

43、ic drug treatment.This will increase costs and side-effects,and may drive resistance further in staphylococci or other species(or both).,后抗生素时代的到来：It is not kidding,A post-antibiotic erain which common infections and minor injuries can killfar from being an apocalyptic fantasy,is instead a very real

44、 possibility for the 21st century,Dr Keiji FukudaAssistant Director-GeneralHealth Security,万古霉素安全性,休克、过敏样症状(少于0.1%)；急性肾功能不全(0.5%)；多种血细胞减少(0.1%)；皮肤粘膜综合征(Stevens-Johnson综合征)；第八脑神经损伤(少于0.1%)伪膜性大肠炎(频率不明)肝功能损害、黄疸(频率不明),摘自万古霉素说明书,稳可信简短处方说明,【通用名称】：注射用盐酸万古霉素【商品名称】：稳可信 Vancocin CP【适应症】：本品适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及其他细菌所致的感染：败血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、关节炎、灼伤、手术创伤等浅表性继发感染、肺炎、肺脓肿、脓胸、腹膜炎、脑膜炎。【用法用量】：成人：2g/天，500mg q6h 或 1g q12h【不良反应】：休克，过敏样症状，急性肾功能不全，多种血细胞减少，皮肤粘膜综合征，第八脑神经损伤等【禁忌】：对本品有既往过敏者禁用 下列患者原则不予给药，若有特殊需要需慎重：对本品、替考拉宁及糖肽类抗生素、氨基糖苷类抗生素有既往过敏史者；因糖肽类抗生素、替考拉宁及氨基糖苷类抗生素 所致耳聋及其他耳聋患者(可使耳聋加重)。【注意事项】：详见药品说明书,Thank you！,