MRSA感染的抗菌治疗.ppt

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1、2023/7/7,1,MRSA感染的抗菌治疗,2023/7/7,2,McDonald LC.Clin Infect Dis.2006;42:S65-S71.,Penicillinase-producing S aureus,0,25,50,75,100,1940,1960,1980,2000,Year,Resistant isolates(%),Methicillin-resistant S aureus,0,25,50,75,100,1940,1960,1980,2000,Year,Resistant isolates(%),Progression of resistant Staphylo

2、coccus aureus,A similar trend in the increase in nosocomial infections caused by antimicrobial-resistant S aureus isolates can be observed in community-acquired infections,2023/7/7,3,Emergence of resistant pathogens,Increase in nosocomial S aureus bacteremia predominantly due to the increase in MRSA

3、 in the UK,Wyllie D,et al.BMJ.2006;333:281-284.,Cohort study in Oxfordshire,UK;MSSA=methicillin-sensitive Staphylococcus aureusa Per 100,000 admissions;b P.2.,Year,400,500,300,200,150,100,50,1997,1999,2000,2001,2002,2003,2004,1998,Cases of,S aureus,Bacteremia*,Year,400,500,300,150,100,50,1997,1999,2

4、000,2001,2002,2003,2004,1998,Cases of,S aureus,Bacteremiaa,All Nosocomial S aureus Bacteremia,b,Year,400,500,300,200,150,100,50,1997,1999,2000,2001,2002,2003,2004,1998,Cases of,S aureus,Bacteremia*,Year,400,500,300,200,150,100,50,1997,1999,2000,2001,2002,2003,2004,1998,Cases of,S aureus,Bacteremiaa,

5、MSSAMRSA,c,b,2023/7/7,4,4,2023/7/7,5,HA-MRSA StrainsHigh local prevalenceHistory of MRSA infection or colonizationClose contact with infected individualExtended hospitalizationResident of nursing home or long-term-care facilityInvasive devicesDialysisCatheterizationEnteral feedingRecent antibiotic u

6、se,Risk factors for infection with MRSA,CA-MRSA StrainsHigh local prevalenceHistory of MRSA infection or colonizationClose contact with infected individualCrowded and/or unsanitary conditionsPrisonMilitary campDepressed immune systemParticipation in contact sportsSharing athletic equipment/towelsInt

7、ravenous drug abuse,1.MRSA Infection.MayoC 2007.Availabe at:2.Graffunder EM,Venezia RA.J Antimicrob Chemother.2002;49:999-1005.3.Safdar N,Maki DG.Ann Intern Med.2002;136:834-844.4.Moran GJ,et al.N Engl J Med.2006;355:666-74.,2023/7/7,6,2023/7/7,7,MRSA感染的危害,MRSA感染可能增加死亡风险1增加患病率2,3延长住院时间2,3增加住院费用1,2,4

8、,1.Rubin RJ,et al.Emerg Infect Dis.1999;5:9-17.2.Carbon C.J Antimicrob Chemother.1999;44(suppl A):31-36.3.The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force.Infect Control Hosp Epidemiol.2002;23:106-108.4.Abramson MA et al.Infect Control Hosp Epidemiol.1999;20:408-411.5.Cosgrove SE et al.Clin Infect Dis.

9、2003;36:53-59.,死亡率相关性比较5：MRSA vs MSSA,比值比,研究,MSSA:methicillin-sensitive staphylococcus aureus,2023/7/7,8,8,2023/7/7,9,9,2023/7/7,10,10,2023/7/7,11,11,2023/7/7,12,12,2023/7/7,13,VAP致病菌与经验性抗生素治疗错误的比例,铜绿假单胞菌,MRSA,不动杆菌属,Kollef MH Clinical Inf Diseases 31 Suppl 4:131-8,Sept 2000,2023/7/7,14,肺炎(包括VAP)需要覆盖

10、MRSA的考虑,流感、糖尿病、颅脑外伤、肾衰、昏迷并发肺炎已接受长疗程SCs,FQs 治疗已接受多种抗GNB治疗不效所在社区流行MRSA吸毒者MV7d气管插管患者下呼吸道分泌物涂片见GPC,2023/7/7,15,近30余年来，MRSA不断增加，万古霉素成为治疗MRSA的代表性药物。虽然80出现另一种糖肽类药物替考拉宁，但万古霉素似乎仍是治疗MRSA的主流品种。而且随着制剂进一步纯化，从“Mississippi Mud”到很高纯度的白色粉末，消除了耳毒性。除非与AMG联合使用，肾毒性很少出现。万古霉素经历的辉煌：抗MRSA的经典药物！,2023/7/7,16,随着MRSA 的增加，激起抗MRS

11、A药物开发的高潮，超过对抗GNB药物的开发。部分药物已经上市。万古霉素的广泛应用，特别是治疗“艰难梭杆菌肠炎”（抗生素相关腹泻）口服万古霉素的过多使用，出现VRE并呈不断增加趋势。日本1996年发现、1997年报道第一例万古霉素中介耐药的MRSA以来，MRSA对万古霉素的耐药成为世界热点和焦点。,2023/7/7,17,CLSI关于万古霉素敏感性折点,2023/7/7,18,Figure:Population analysis profile of vancomycin-resisitant Staphylococcus aureus(VRSA),vancomycin-intermediate

12、 S.aureus(VISA),heteroresistant VISA(hVISA),and vacomycin-susceptible S.aureus(VSSA)strains.,2023/7/7,19,Implications of decreasing susceptibility to vancomycin,Gradual reductions in vancomycin susceptibility in S aureus1,2Vancomycin-intermediate S aureus(VISA)strains have emergedTreatment failure i

13、n MRSA bacteremia may occur within the susceptible vancomycin MIC range2,1.Wang G,et al.J Clin Microbiol.2006;44:3883-3886.2.Sakoulas G,et al.J Clin Microbiol.2004;42:2398-2402.,CLSI MIC breakpoints:2 mg/mLSusceptible4-8 mg/mLIntermediate 16 mg/mL Resistant,CLSI=Clinical and Laboratory Standards Ins

14、titute.,2023/7/7,20,SENTRY药敏监测（19982003）：金葡菌,CID 2006；42（S1）：S13-S24,2023/7/7,21,Vancomycin MIC,0.5g/mlZone diameter,17mm,Vancomycin MIC,2g/mlZone diameter,17mm,Vancomycin MIC,8g/mlZone diameter,17mm,Figure:Inability disk diffusion to detect methicillin-resistant Staphylococcus aureus with reduced s

15、usceptibillity to vancomycin.,2023/7/7,22,hVISA临床意义不能肯定,目前被广泛引用的Charles等关于hVISA菌血症的研究,hVISA MRSA,治疗失效 5/5(100%)1/48(2.1%)菌血症持续（d）39 6.4万古血清低谷浓度比例 5/5(100%)11/36(31%),低谷浓度：菌血症发病用万古治疗最初7天间谷浓度10g/mL,CID 2004；38：448-451,2023/7/7,23,存 疑,回顾性研究hVISA感染菌血症持续时间较对照组长过3周，而整个研究12个月仅分离5株hVISA，未交代这5株HVISA是否由于菌血症很长

16、的病程或万古治疗所引起。有体外研究表明hVISA的出现与低剂量的万古暴露有关。因此，上述5例不一定代表原发hVISA。,2023/7/7,24,Figure:Relationship of MIC to vancomycin treatment failure in patients with methicilin-resistant Staphylococcus aureus infections.,2023/7/7,25,万古霉素MIC能否预测临床疗效？在80例金葡菌菌血症的研究发现，MBC/MIC32与治疗失败存在相关，而不论MIC是否“敏感”一组MRSA菌血症万古霉素100%敏感，但临

17、床有效率仅23%有研究表明在低MIC菌株且体外以16g/ml万古霉素孵育72h其体外杀菌显示增加的亚组临床疗效提高万古霉素疗效降低不仅与耐药基因有关，还与菌株合有型辅助基因调节蛋白有关 Ann intern Med 1982;97:344-350 J Clin Microbiol 2004;42:2398-2402 AAC 2005;49:2687-2692 CID 2004;38:1708-1715,2023/7/7,26,Moise-Broder PA et al.Clin Pharmacokinet.2004;43:925-942.,治疗金葡菌肺炎，万古霉素 AUC24/MIC 400时

18、，细菌培养阳性率更低,万古霉素AUC/MIC比值越高，疗效越佳,2023/7/7,27,有人认为疗效不改善的原因是剂量提高还不足够。为保证疗效，需要AUC0-24/MIC400(总浓度的AUC)，欲使达标机率95%100%，每天总剂量需要5670mg/kg。药物总浓度AUIC400，按游离浓度计（万古霉素血清结合率为60%），AUIC应是约160；但在粒缺大鼠大腿感染模型的研究，欲提高治疗的成功率，游离AUIC需要约500，相应的总AUIC是833。按此标准70kg的患者（万古霉素对MRSA的MIC是1g/mL），则所需的剂量是110140mg/kg。提高剂量很可能增加肾毒性。在94例MRSA

19、-HCAP治疗中万古霉素谷浓度15g/mL时肾毒性（界定为肌酐清除率下降 25%）59%，而较低谷浓度时其肾毒性30%（P=0.0006）。CID 2007；44：1543,2023/7/7,28,万古霉素剂量、疗效与安全性,IDSA/ATS在HAP指南中主张治疗MRSA引起的重症HCAP，万古霉素血清浓度维持在1520g/mL，但提高剂量能否改善疗效不肯定。在132例MRSA引起的HCAP中应用万古霉素治疗的回顾性研究表明，生存组和死亡组万古霉素血清谷浓度分别为20.8 3.4和20.4 5.2g/mL,没有统计学差异。在骨髓炎多部位MRSA定植患者，高剂量万古霉素（40mg/kgd,谷浓度

20、2025g/mL）与常规剂量（20 mg/kgd,谷浓度1015g/mL）在减少MRSA上，两种剂量无统计学差异。,2023/7/7,29,决未过时论（Not Obsolescence）,VRSA和VISA很少，hVISA检测技术缺少标准化，临床意义不肯定。万古霉素传统的体外药敏和治疗重症MRSA感染的成功率之间没有联系（disconnect）。关于万古霉素的药效学目前折点是合理的与抗MRSA新药比较，疗效并不逊色。,2023/7/7,30,MRSA耐万古霉素,CLSI将金葡菌万古霉素这点从MIC4g/mL改为2g/mL，但FDA规定的折点仍是4g/mL。MRSA对万古霉素高耐药（MIC 32

21、g/mL）仍然极少。目前仅报道6株MRSA检测到含VanA基因（位于质粒），可能源于VRE（存在多微生物环境如伤口）19972000年12个亚洲国家MRSA监测，1357株MRSA中没有发现VRSA和VISA。hVISA为4.3%。SENTRY每年监测hVISA5.3%7.8%，没有显示逐渐增加的趋势。,2023/7/7,31,评述与结论,MRSA出现万古霉素耐药值得重视，目前VRSA、VISA很少，而争议的焦点是hVISAhVISA的临床意义和检测仍有待更深入的研究：药敏与临床结果的关系及其他可以作为评价的指标、可靠和可行的检测技术、优化临床治疗的剂量方案万古霉素仍然治疗MRSA感染的标杆，

22、新药临床实验均以其作对照，虽然某些新药在某些方面显示有点，但总体上还没有全面超优万古霉素的新药。万古霉素另有一个重要优点，即没有药物相互作用。即使存在hVISA，但其发生率不高。因此，认为万古霉素“过时”或“即将过时”是没有依据的！,2023/7/7,32,关于hVISA目前可以考虑并进一步研究的临床策略：监测万古霉素血药浓度以调整和保证足够的治疗剂量；联合用药；增加给药次数或24h持续滴注万古霉素耐药与其不适当和过度使用有关，需要强调合理用药。在重症感染患者尽早、尽快给予经验性治疗和严格掌握万古霉素使用指征二者之间要仔细权衡。,2023/7/7,33,42例 EMRSA-15菌血症患者的回顾

23、性分析病原菌对利福平敏感，患者使用万古霉素和利福平治疗的病死率是4%使用万古霉素和利福平治疗患者的病原菌在治疗过程中变成对利福平耐药，则病死率为38%病原菌对利福平耐药或有使用利福平禁忌症的患者，病死率可达78%(P 0.0001),Burnie J et al.Clin Infect Dis 2000;31:684-9,MRSA菌血症单药治疗vs 联合治疗,2023/7/7,34,斯沃与对照药比较治疗G+菌感染荟萃分析,2023/7/7,35,斯沃治疗G+菌感染临床疗效评价,斯沃治疗肺炎临床疗效与对照组相当斯沃治疗SSTI临床疗效显著优于对照组斯沃治疗菌血症临床疗效显著优于对照组,Falag

24、as ME et al.Lancet Infect Dis.2008;8:53-66.,肺炎,SSTI,1.67(1.31-2.12),菌血症,2.07(1.13-3.78),1.03(0.75-1.41),0.01,0.1,1,10,100,偏向斯沃,偏向对照组,P0.0001,P0.02,2023/7/7,36,斯沃与对照组治疗G肺炎疗效相当,Falagas ME et al.Lancet Infect Dis.2008;8:53-66.,2023/7/7,37,控制措施实验室监测：十分重要。但监测对 象及其范围有很大争议。环境控制：在烧伤病室和ICU实施 有意义。洗手：极其重要隔离：暴发

25、流行时有意义，非流行时意义不大。单人房间?非流行时期可行的办法接触隔离,2023/7/7,38,5.Kollef MH.et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.,2023/7/7,39,结 论,治疗MRSA感染院内肺炎，与万古霉素相比，斯沃(利奈唑胺)具有显著意义生存率提高16.5%(P=0.03)临床治愈率提高23.5%(P0.01)斯沃治疗是生存和临床治愈的重要预测指标治疗下述疑似MSA院内肺炎，应考虑早期经验性使用 斯沃(利奈唑胺)入住存在MRSA的医疗机构染色提示为G球菌感染存在MRSA的高危因素,1.Wunderink R.et al.Ches

26、t.2003;124:1789-97.,2023/7/7,40,本荟萃分析未对G做亚组疗效分析,Pro.Wunderink 于2003年斯沃治疗医院获得性肺炎研究提示：斯沃治疗MRSA所致医院获得性肺炎：生存率较万古霉素提高16.5%临床治愈率较万古霉素提高23.5%Prof.Kollef 于2004年斯沃治疗呼吸机相关性肺炎研究提示：斯沃治疗MRSA所致呼吸机相关性肺炎：生存率较万古霉素提高22.4%临床治愈率较万古霉素提高41%细菌清除率较万古霉素提高37.6%,2篇被2005ATS指南引用的研究对G进行更深入的亚组分析：,2023/7/7,41,除定植（decolonizatiou）1.

27、治疗MRSA药物可减少感染部位的菌量，但不能消除其伴随的MRSA定植；2.除定植：利福平口服或莫匹罗星局部涂布。暴发流行时有效，但停药后会恢复定植，而且耐药；3.除定植指征：1)MRSA引起的复发性感染患者 2)与暴发流行或集聚性发病相关的、MRSA定植的医护人员 3)已采取其他控制措施，但暴发流行依然持续改进抗生素处方 减少广谱抗生素特别是II、IIICS的应用 合理使用万古霉素,2023/7/7,42,Prevention and Control of CAMRSA,HygieneHand hygieneShowering with soapCleaning and disinfectio

28、nLaundering personal items such as towels after each useCleaning or laundering shared materialsWound careCovering cuts and abrasions until healedConsulting a health-care provider for wounds that do not heal or appear infected,diagnosis and treatmentRole for decolonization if recurrence?,2023/7/7,43,

29、Use Antimicrobials Wisely,Dont treat colonizationTreat pneumonia,not the endotracheal tubeTreat urinary tract infection,not the Foley catheterTreat bacteremia,not the catheter tipTreat the bone infection,not the skin flora,2023/7/7,44,Use Antimicrobials Wisely,Quit when you are aheadStop antimicrobi

30、alsWhen infection is not diagnosedWhen infection is unlikelyWhen cultures are negative,2023/7/7,45,总 结,MRSA新的流行学特点和发展趋势要求临床高度重视，及早诊断和治疗。抗MRSA药物的选择需要参考多种因素。加强MRSA防控和治疗同样甚至更重要，其中也包括合理用药。,2023/7/7,46,关于hVISA目前可以考虑并进一步研究的临床策略：监测万古霉素血药浓度以调整和保证足够的治疗剂量；联合用药；增加给药次数或24h持续滴注万古霉素耐药与其不适当和过度使用有关，需要强调合理用药。在重症感染患者尽早、尽快给予经验性治疗和严格掌握万古霉素使用指征二者之间要仔细权衡。,2023/7/7,47,谢谢,