MDS新疗法的临床指南.ppt

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1、MDS新疗法的临床指南,2010年ASH会议,治疗MDS的三种药物：,一、低甲基化药物：阿扎胞苷（AZA）地西他滨二、免疫调节剂：来那度胺,阿扎胞苷的临床试验,阿扎胞苷的临床试验-GALGB9221试验,实验对象：191名MDS患者（包括高危、中高危、低中危伴进行性血细胞减少的患者）实验目的：比较A及最佳支持治疗（）的疗效。的给药方案：mg/m27天，皮下注射，每周一疗程。,阿扎胞苷的临床试验-GALGB9221试验,实验结果：在减轻输血依赖，延长高危患者进展为方面，疗效均优于最佳支持治疗。早期（个月内）转变率：组：，组：组率，总反应率。,阿扎胞苷的临床试验-试验,实验目的：研究低甲基化治疗是

2、否提高患者治疗反应率，及总生存率（）实验分组：一、组：二、传统治疗组：随机分为 1.组 2.组（低剂量阿糖胞苷组）3.大剂量化疗组,阿扎胞苷的临床试验-试验,实验结果：组在生存率，生存时间、疾病进展时间方面均优于传统治疗组。总生存时间：组：.个月 传统治疗组：.个月年生存率：组：个月 传统治疗组：个月组的率，总治疗反应率49。*-试验结果更有说服力，因其对各组患者的混杂因素进行了匹配，包括年龄、性别、一般情况、分型、分型、预后积分等。,地西他滨的临床试验,地西他滨临床试验-试验,试验对象：名高危患者实验目的：比较地西他滨和的疗效。地西他滨采用欧洲给药方案：g/m2静脉用药（维持小时）q8h3d

3、。每周一疗程。,地西他滨临床试验-试验,结果：地西他滨可延长患者的疾病无进展生存期。地西他滨总治疗反应率，率。总生存时间：地西他滨组：.个月 组：.个月试验的缺陷：试验疗程相对较短，中位疗程数为，的患者只接受了个疗程甚至更少。另外，地西他滨的最佳用药方案尚不明确。,地西他滨临床试验-试验,地西他滨采用北美经典用药方案：g/m2静脉用药（维持小时）q8hd。每周一疗程。结果：地西他滨总治疗反应率，率。目前普遍认为，为获得理想的疗效，使用低甲基化药物应持续用药，除非疾病进展或发生严重毒副作用。,氮杂核苷：怎么用？,用药方案,的经典天方案：mg/m27天，皮下注射，每周一疗程。试验结果显示，组患者感

4、染或出血的风险并不高于传统疗法，岁以上老年患者也能很好耐受该方案，获得生存率的提高（年：）。低危，如条件不允许应用天的经典使用方案，可采用的替代使用方案：mg/m2天，皮下注射，每周一疗程。,用药方案,西班牙一项回顾性试验，调查了名患者。的用药方法有三种：天连续方案，总反应率；天+停天+天方案（/方案），总反应率%；天方案，总反应率。因此高危在条件许可时，均应使用经典天方案。,用药方案,-试验中，的患者个疗程内获得了治疗反应。随着疗程的增加，病情继续得到改善。所以，只要患者可耐受药物的毒副作用，且无疾病进展的证据，应至少使用个疗程。,地西他滨用药方案,地西他滨的经典方案：g/m2静脉用药（维持

5、小时）q8hd。每周一疗程。作者建议足量用药-个疗程，尽可能持续用药。地西他滨对高原始细胞的患者有较好的疗效。对于年轻的、原始细胞比例较高的患者，建议行异基因干细胞移植。,氮杂核苷药物的副作用,氮杂核苷药物治疗时，副作用是不可避免的。无论氮杂核苷药物，还是疾病本身，均常会产生血液学毒性。-试验中，组的患者发生至级的血小板减少或中性粒细胞减少，组感染率（组）。在治疗早期，地西他滨的骨髓抑制作用较严重，的患者发生至级的血小板减少或中性粒细胞减少。但由于地西他滨获得最佳治疗反应的时间较短，以上副作用可被抵消。和地西他滨的骨髓抑制的副作用在第-疗程较严重，随着疗程的延长，并发症的发生频率逐渐减低。,氮

6、杂核苷药物的副作用,作者认为，但出现并发症时，应把即将进行的下一个疗程适当推迟（-周）。为避免中性粒细胞减少诱发的感染，临床上常同时用。但细胞因子的适应症仅限于因中性粒细胞减少诱发的严重感染，而非预防性使用。,遗传学预后标志,miR-29b可作为正向预后标志；且在伴号染色体异常的患者中，该微小可明显提高低甲基药物的疗效。,来那度胺,来那度胺,来那度胺是一种免疫调节剂，经批准可用于输血依赖的低危患者，及del(5q)患者。对不同的疾病，来那度胺有不同的效果，例如可激活细胞免疫及固有免疫，提高抗肿瘤体液免疫水平，抑制蛋白磷酸酶，诱导肿瘤抑制物的表达，抑制血管生成，对细胞因子的抑制作用。来那度胺对-

7、5q-综合征的患者有明显疗效。-试验中，名患者均有红细胞输注依赖（无中性粒细胞和血小板减少）。给予来那度胺-mg/d后，含del(5q)的患者获得红系治疗反应，正常染色体组患者反应率，伴其他染色体异常的患者反应率。,来那度胺：-试验,试验对象：包含了名初发低危患者，具备以下特征：输血依赖（/周）；中性粒细胞ul，血小板，00ul；IPSS评分为低危或中危-1。来那度胺用法：10mg/d，d1-21，每28天一疗程。实验结果：1.67%的患者脱离输血依赖；9%患者输血需要量明显降低。2.来那度胺产生治疗反应的时间约为1个月，疗效可维持较长时间（62%的患者脱离输血依赖可维持1年以上）。3.45%

8、的患者异常克隆消除，达完全细胞遗传学反应；36%的患者细胞学异常恢复。,来那度胺：-4试验,试验对象：含del(5q)的MDS患者。实验目的：研究两种不同剂量来那度胺的疗效，并用安慰剂作对照。实验分组：来那度胺10mg/d组，来那度胺5mg/d组，安慰剂组。,来那度胺：-4试验,实验结果：脱离输血依赖的概率：来那度胺10mg/d组61%，来那度胺5mg/d组50%，安慰剂组8%。来那度胺组血红蛋白提高约5.16.3g/dl，脱离输血依赖的时间约3.34.3个月。完全细胞遗传学反应率：来那度胺10mg/d组24%，来那度胺5mg/d组11%，安慰剂组0%。向AML转化的概率：来那度胺10mg/d

9、组1%，来那度胺5mg/d组6%，安慰剂组2%。所以，来那度胺不会增加疾病向AML进展的风险。来那度胺10mg/d组有较好的脱离输血的治疗反应，而血液学毒性与5mg/d组无明显升高，所以首疗程剂量仍推荐来那度胺10mg/d。,低危MDS（含del(5q)）：来那度胺怎么用？,MDS-003试验中，来那度胺起始剂量10mg/d，84%的患者在后续治疗中剂量调整。用药24周后，仅32%的患者仍使用10mg/d，44%的患者减量至5 mg/d；余24%改为5mg/隔日治疗。药物减量原因：1.主要是骨髓抑制，55%的患者出现了3级以上的中性粒细胞减少，3名患者因中性粒细胞减少引起感染死亡。62%的3级

10、以上的血液学副反应出现在治疗的前8周，在此期间应密切监测血象。2.肾功能损害：当肌酐清除率低于50ml/min时，应调节药物剂量。,低危MDS（含del(5q)）：来那度胺怎么用？,来那度胺治疗含del(5q)的患者，不需要预防性使用G-CSF。MDS-004试验中，预防性使用G-CSF的患者仅3%6%，17%26%的患者在粒细胞减少伴感染/发热后使用G-CSF。作者的经验是，来那度胺10mg/日，d1d21为首疗程方案，每4周一个疗程，直到疾病进展。除非出现持续的骨髓毒性，不需应用G-CSF。当出现3级以上中性粒细胞或血小板减少时，可适当调整药物剂量。,低危MDS（不含del(5q)）：来那

11、度胺的治疗反应,一项关于来那度胺的临床试验中，实验对象是低危MDS（不含del(5q)）患者，其余试验设计均与MDS-003相似。试验结果：26%的患者脱离输血依赖；1个月左右，43%的患者获得红系治疗反应，但维持时间仅41个月，明显短于含del(5q)的患者；血红蛋白升高的中位数3.2g/dl，仅为含del(5q)患者的40%50%；47例伴细胞遗传学异常的患者，仅4例获得细胞遗传学CR。患者发生3级或以上中性粒细胞及血小板减少的概率较低。,来那度胺与分子生物学,同一种药物对于不同的疾病，可能存在不同的作用机制。在含del(5q)患者中，来那度胺可抑制恶性细胞的生长；但在不含del(5q)患

12、者中，则有促进红细胞生成的作用。,MDS的免疫抑制治疗,用ATG及CSA对MDS进行免疫抑制治疗是目前最有效的，也是仍人困惑的治疗方法之一。经典用药方案为：静脉使用马抗人ATG40mg/kg，连续4天，同时联合应用甲基强的松和CSA。关于该疗法的首次报道显示，61例患者有21人（34%）脱离输血依赖，持续5年脱离输血的概率高达76%。但该疗法的毒性反应也给人们带来许多担忧。,MDS的免疫抑制治疗,一项关于马抗人ATG伴或不伴CSA治疗MDS的研究中，129例接受ATG治疗的患者中，有39例（30%）获得了治疗反应，9%的患者达CR，9%的患者因出现严重毒性反应进入ICU治疗。74例单用ATG治

13、疗的患者中，有18例获得了治疗反应（24%）；42例应用ATG+CSA的患者中，20例获得治疗反应（48%）；13例单用CSA的患者，仅1例获得治疗反应（8%）。中位治疗反应维持时间为3年（3个月10年），中位生存时间10.5年。,MDS的免疫抑制治疗,试验还发现以下因素可提高治疗反应率：1.年龄60岁；2.HLA-DR15阳性；3.使用ATG+CSA联合治疗。4.而骨髓早学细胞，PNH克隆及绝对中性粒细胞数和患者的治疗反应并没有相关性。作者认为，对未经治疗的年轻MDS患者，或伴有HLA-DR15阳性的低危/中危-1患者，可采用IST疗法替代甲基化药物治疗。,高危MDS与来那度胺,一项关于来那

14、度胺的II期临床试验：实验对象：中危-2及高危的MDS患者（含del(5q)患者）。与MDS-003，MDS-004的低危患者相比，在原始细胞比例上有明显差别（78%的患者原始细胞比例10%），存在更严重的血细胞减少和不良预后因素；并且该实验的高危患者，仅少数（19%）是孤立性del(5q)，81%还伴其他更多的细胞遗传学异常。疗效：在38例伴其他细胞遗传学异常的高危MDS患者中，仅1例获得治疗反应（3%）；9例孤立性del(5q)患者中，有6例达CR，CR患者中有4例获得细胞遗传学CR。值得强调的是，获得治疗反应的患者血小板计数均大于10万，27例血小板低于10万的患者，无人获得治疗反应。作者认为，对孤立性del(5q)患者，血小板计数大于10万，可选择来那度胺作为一线治疗药物。,将来研究的重点,寻找药物作用的新分子靶点；探索疾病风险、预后及疗效评估的相关标志；研究新的治疗方法，如异基因移植等。,