IDSA成人及儿童MRSA感染治疗指南.ppt

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1、IDSA成人及儿童MRSA感染治疗指南,Enterococcus faecium(屎肠球菌),Staphylococcus aureus(金黄色葡萄球菌),Klebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌),Acinetobacter baumannii(鲍氏不动杆菌),Pseudomonas aeruginosa(铜绿假单胞菌),Enterobacter species(肠杆菌),全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因,“ESKAPE”耐药菌感染发病率高,“ESKAPE”耐药菌感染病死率高,“ESKAPE”耐药菌感染显著增加患者负担,在美国，IDSA与美国

2、国会、FDA、国家健康协会、CDC及其它组织对“ESKAPE”耐药问题给予了极大关注目前治疗“ESKAPE”耐药菌感染的药物在疗效、安全性等方面仍存在众多顾虑；此外，新药的上市速率亦在显著减慢，我们可应用的新型抗菌药物在逐渐减少,全球MRSA检出率呈逐年增加趋势,ZAAPS耐药监测结果显示：MRSA检出率呈逐年上升趋势，由2006年39.8%升至2008年的41.9%1-3,MRSA占金黄色葡萄球菌百分比,1、Jones RN et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2007;59:199-209.2、Jones RN et a

3、l.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2009;61:191-201.3、Jones RN et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2009;65:404-413.,1、2006年对16个国家4216株G+球菌进行的耐药监测结果。2、2007年对23个国家5591株G+球菌进行的耐药监测结果。3、2008年对24个国家64所医学中心收集到的6121株G+球菌进行的耐药监测结果。,本幻灯片内容全部出自于Catherine Liu et al.Clinical Infect

4、ious Diseases.2011;52:138.,背景介绍,MRSA是引起院内和社区获得性感染的主要原因之一美国感染性疾病学会(IDSA)发表了MRSA感染治疗指南IDSA标准和临床指南委员会(SPGC)组织成人及儿童感染性疾病专家制定MRSA感染的临床治疗指南该指南的主要目的是为治疗临床常见成人或儿童MRSA感染性疾病提供建议,Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.,推荐和证据级别,Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.,

5、抗菌药物,Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.,其他抗菌药物,Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.,抗菌药物利奈唑胺,利奈唑胺属于合成噁唑烷酮类抗菌药物，能抑制蛋白质合成起始阶段利奈唑胺已被FDA批准用于成人或儿童MRSA皮肤和软组织感染及院内感染肺炎的治疗；体外研究显示，利奈唑胺具有抗VISA和VRSA活性利奈唑胺口服生物利用度高达100%利奈唑胺长期使用血液毒性很小，多为血小板减少症,Catherine Liu et a

6、l.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.,万古霉素对金葡菌(MRSA和MSSA)的MIC逐渐增高(MIC飘移),美国2006年报道 5年内6000株金葡菌，万古MIC=1ug/ml者；2000年19.9%2004rh 70.4%,其中MIC50 CA-MRSA为1ug/ml，HA-MRSA为2ug/mlCLSI(2006)更改万古对金葡菌药敏判断标准：VSSA2ug/ml,hVISA1-2,VISA(GISA)4-8,VRSA16(用含万古6ug/ml平板确证)Sentry监测资料：万古对金葡菌MIC为1，2，4ug/ml菌株中，hVISA分别占5

7、7%，81%，100%,万古霉素MIC与治疗MRSA感染疗效的关系,万古霉素治疗MRSA感染的不足点,组织渗透性差缓慢杀菌剂hVISA、VISA、VRSA、VRE的出现常规药敏试验不能检测hVISA万古对MRSA的MIC1ug/ml的菌株，其杀菌活力降低剂量不足(过去的标准峰浓度20-40ug/ml,谷5-10ug/ml)耳、肾毒性的潜在可能，红人综合征,万古霉素的合理应用,万古霉素的合理应用,万古霉素为时间依赖性抗生素，其杀菌活性及药效指标为AUC/MIC多个指南推荐治疗严重MRSA感染时谷浓度15-20ug/ml，稳态血浓度20-25ug/ml,AUC0-24/MIC400ug.h/ml，

8、预后良好，但尚缺乏前瞻性临床对照试验资料 万古MIC2ug/ml的MRSA应改用其他有效抗菌药，加大剂量并不能提高疗效，反而增加肾毒性(AAC 2008;52:1330),临床治疗指南,Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.,MRSA感染性肺炎的定义与治疗推荐,严重社区获得性肺炎(CAP)的定义：满足以下任一：需ICU入院治疗坏死性/空洞性浸润积脓治疗推荐：在痰和/或血培养结果尚未得到期间推荐针对MRSA的经验性治疗(A-III),Liu C,et al.Clinical Practice Guidelines

9、 by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Infections in Adults and Children.CID 2011:52.,MRSA肺炎的治疗,社区获得性肺炎住院患者，建议根据痰培养或血培养结果进行治疗(A)HA-MRSA或CA-MRSA肺炎：利奈唑胺PO/IV(A)、万古霉素IV(A)或克林霉素PO/IV(B)，根据感染程度治疗7-21天因脓胸伴有MRSA肺炎并发症时，抗菌治疗应与外科引流联用(A)儿

10、童抗菌治疗：利奈唑胺PO/IV(A)，万古霉素IV(A)；当患者不存在进展的菌血症或血管内感染时，可使用克林霉素IV 治疗(A),Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.,IDSA关于MRSA 肺炎的治疗推荐,Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.,利奈唑胺治疗MRSA 肺炎,研究显示，利奈唑胺在肺上皮细胞衬液中的药物浓度高于血浆中的药物浓度两项前瞻性研究显示，利奈唑胺治疗成人院内感染性肺炎的治愈率与万古霉素相当,Catherin

11、e Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.,两项前瞻性研究显示，利奈唑胺治疗成人院内感染性肺炎的治愈率与万古霉素相当,MRSA肺炎的治愈率需要进一步证实利奈唑胺有更好的肺组织穿透率，但由于缺乏足够的数据，不能说利奈唑胺是MRSA肺炎的最好选择。同时专家组指出，目前相关的研究正在进行。此研究即为ZEPHyR研究（AI）,IDSA关于MRSA SSTI的治疗推荐,Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.,利奈唑胺治疗MRSA SSTI,Catherine

12、 Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.,MRSA血流感染相关定义,成人非复杂性菌血症血液培养结果呈阳性及以下：排除心内膜炎无种植修复体初次血液培养后2-4天未出现MRSA菌株首次有效治疗后72小时内退热无感染转移的证据成人复杂性菌血症血液培养结果呈阳性且不满足非复杂性菌血症标准,Liu C,et al.Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resista

13、nt Staphylococcus Aureus Infections in Adults and Children.CID 2011:52.,MRSA菌血症和感染性心内膜炎的治疗-1,Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.,成人持续性MRSA 菌血症及万古霉素治疗失败的处理,找寻并清除其他感染灶,推荐引流或外科清创（A-III）。如果分离的菌株敏感，考虑使用高剂量的达托霉素（10 mg/kg/day），联合其他药物（如庆大霉素1 mg/kg IV q8 h，利福平 600 mg PO/IV 每天 或30045

14、0 mg PO/IVbid，利奈唑胺 600 mg PO/IV bid，MP-SMX 5 mg/kg IV bid或-内酰胺类抗生素）（B-III）。如果菌株对万古霉素和达托霉素的敏感性降低，可考虑以下选择：喹奴普丁-达福普汀750 mg/kg/次 IV q8h，TMP-SMX 5 mg/kg/次 IV bid，利奈唑胺 600 mg PO/IV bid，telavancin 10 mg/kg/次 IV qd（C-III）。以上药物可单独使用或与其他抗生素联用。,MRSA骨和关节感染的药物治疗,Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2

15、011;52:138.,中枢神经系统MRSA感染的治疗,Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.,利奈唑胺治疗中枢神经系统MRSA感染,研究显示，利奈唑胺血脑屏障穿透率高达66%，CSF峰值和谷值浓度分别为7-10g/mL和g/mL,Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.,治疗MRSA 感染时，辅助疗法的地位,在治疗侵袭性MRSA 感染时，蛋白质合成抑制剂（如克林霉素和利奈唑胺）和静脉用的免疫球蛋白都不作为常规推荐的辅助疗法（A-

16、III）。部分专家在某些特定情况下（如坏死性肺炎或严重脓毒症）时会考虑选用这些药物（A III）。医学分析：注意，本篇中强调的是“辅助疗法”，即在侵袭性MRSA感染时，针对细菌释放毒素的治疗不作为常规推荐。,万古霉素剂量和监测的推荐,成人对于肾功能正常的患者，推荐静脉注射万古霉素1520mg/kg/次（实际体重）每812h，每次不能超过2g（B-III）。针对危重患者（如脓毒症，脑膜炎，肺炎，或者感染性心内膜炎患者），如怀疑MRSA感染，要考虑给予负荷剂量2530mg/kg（实际体重）。（考虑到大剂量万古霉素时，可能发生红人综合征和可能的过敏反应的风险，应当考虑延长输注时间至2h和给予负荷剂量

17、之前使用抗组胺药。）（C-III）。对于重症感染，如MRSA引起的菌血症，感染性心内膜炎，骨髓炎，脑膜炎，肺炎和严重的皮肤软组织感染（坏死性筋膜炎），推荐万古霉素的谷浓度应达到15-20 ug/ml（B-II）。,万古霉素剂量和监测的推荐,对于重症感染和有肥胖症，肾功能不全（包括透析的），或者分布容积不稳定的患者，建议对万古霉素谷浓度进行监测（A-II）。不建议持续注射万古霉素（A-II）万古霉素谷浓度是指导万古霉素剂量调整最准确和实际的方法（B-II）。应该在第四剂或第五剂之前，达到稳态浓度时，获得万古霉素谷浓度。不推荐监测万古霉素峰浓度（B-II）。,医学分析：,本篇内容同2009年IDS

18、A万古霉素治疗指南基本一致，强调了以下几点：1.对于危重患者，建议给予25-30mg/kg的负荷剂量；2.对于重症感染，万古霉素谷浓度应该在15-20mg/kg；3.对于重症感染，肥胖症，肾功能不全或血流动力学不稳定患者，需要监测万古霉素谷浓度,万古霉素药敏结果如何来指导临床治疗,如MIC2 ug/ml（根据CLSI折点，为万古霉素敏感），应根据患者的临床反应决定是否继续使用万古霉素，而不是根据万古霉素的MIC值（A-III）。i.如果患者症状体征和微生物学结果好转，可以继续使用万古霉素并密切随访；ii.如果充分清创和去除其他感染病灶后，患者对万古霉素没有临床和微生物学反应，则不管万古霉素的M

19、IC值如何都推荐使用其他药物。,万古霉素药敏结果如何来指导临床治疗,对于菌株对万古霉素MIC2 ug/ml（如VISA或VRSA），应使用其他的替代药物（A-III）。医学分析：本篇强调了如果万古霉素MIC在敏感范围之内，应该根据临床反应决定药物的使用；如果MIC2 ug/ml，则应该换用其他药物。,IDSA指南评价,指南主要的亮点之一就是对万古霉素的敏感性、用法、血药浓度监测做了充分说明，廓清了不少模糊问题。国内不能直接照搬指南。国内MRSA基因型决定了其耐药性要比国外广，国外指南推荐的复发新诺明、庆大霉素、克林霉素利福平等不一定有效。其次该指南根本未提及国内常见的去甲万古霉素和替考拉宁（前

20、者可以理解；关于替考拉宁就很难理解了，唯一的解释就是该药未在美国上市）。因此不能被老外牵着鼻子走。提出了非常实际的临床解决方案，肯定了万古霉素原有的主要地位。（包括血药浓度监测以及敏感性等目前备受关注的问题），也提供了同级别的候选方案或较多的二、三线选择。,IDSA指南评价,皮肤软组织（SSTI）的MRSA感染中，门诊的社区相关性SSTI没有万古霉素的事；只有住院的复杂性SSTI应选万古霉素，但与利奈唑胺、特拉万星和达托霉素的证据等级一样，都是A-1级；换句话说大家一个起跑线；菌血症者，非复杂性者万古和达托霉素可用（注意次序！），但实际上达托的推荐等级高于万古（A-1 vs.A-2），如果是复

21、杂性菌血症就只有达托被推荐（A-2）；感染性心内膜炎的情况和菌血症类似；只有人工瓣膜感染性心内膜炎者可用万古+利福平，继以庆大霉素序贯；,IDSA指南评价,在院内获得性肺部感染或重症社区获得性肺部感染上，表述上不同于ATS那个指南中“先利奈唑胺后万古霉素”，这次万古排名在利奈唑胺和达托霉素之前；但证据等级方面万古和利奈唑胺一样是A-2，达托是B3。在骨关节感染方面，骨髓炎者万古、达托、复方新诺明+利福平、利奈唑胺是一个等级的（B2）；这次达托霉素被做了一个“超适应证”的表述（既往达托霉素并无此并发症）！,IDSA指南评价,关键是神经系统，脑膜炎、脑脓肿以及脊髓感染。尽管都推荐万古霉素首选，但利

22、奈唑胺已经被超适应证推荐为备选方案（FDA没有批准利奈唑胺的这个适应症），而且从证据等级上看，两者都是B2。利奈唑胺的组织浓度高，尤其是软组织和颅内药物浓度高的优势的一定会转化为现实的推荐。关于导管相关性感染，但全指南并未就此问题单独说明，也根本未说“导管相关感染推荐万古霉素，并没有推荐利奈唑胺在此适应症的使用”这类的话。其具体治疗可参考菌血症的治疗。实际万古霉素在证据等级上没有任何优势可言；在心内膜炎上被达托霉素超适应证（指南中的感染性心内膜炎未提及是右侧还是左侧），在颅内感染被利奈唑胺超适应证。,ATS-IDSA指南关于MRSA肺炎引用的两篇文献以及提及的未来发表的A研究,Pro.Wund

23、erink1于2003年斯沃治疗医院获得性肺炎研究提示：斯沃治疗MRSA所致医院获得性肺炎：生存率较万古霉素提高16.5%临床治愈率较万古霉素提高23.5%Prof.Kollef 2于2004年斯沃治疗呼吸机相关性肺炎研究提示：斯沃治疗MRSA所致呼吸机相关性肺炎：生存率较万古霉素提高22.4%临床治愈率较万古霉素提高41%细菌清除率较万古霉素提高37.6%,ATS-IDSA指南引用的两篇文献,1.Wunderink R.et al.Chest.2003;124:1789-97.,2.Kollef MH.et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.,Wund

24、erink/Kollef研究,两项大型研究设计HAP/VAP疗效回顾性 前瞻性 随机 双盲 多中心研究两项研究的设计方案/参与人员/研究对象两项研究的结果合并分析回顾性亚组分析,临床急需强有力的研究进一步证实Head-to-Head双盲 随机 对照 多中心研究,42,ZEPHyR研究（1001研究）背景,非劣效性研究嵌套优效性检验2004.92010.11IV期,双盲,随机,对照,多中心研究156个研究中心美国/欧洲/拉丁美洲/亚洲/其他万古霉素剂量由体重、肌酐清除率和血药浓度决定,43,1001研究背景ZEPHyR,44,1001研究得到众多媒体不同角度的报道,ITT人群：意向治疗人群 至少

25、接受一剂研究药物 包括非MRSA患者 仅进行安全性分析MITT：调整意向治疗人群 至少接受一剂研究药物且基线MRSA阳性PP：符合方案人群 符合主要的入选/排除标准 配合度好 无其他禁止的医疗措施 EOT和EOS时在规定的时间内进行研究评价,45,1001研究分析人群,1001研究研究概况,156个研究中心 美国 90（58%）欧洲 28（18%）拉丁美洲 16（10%）亚洲 13（8%）其他 9（6%）1225例患者入选448例确诊为MRSA肺炎（MITT人群）348例在研究结束时可评价（PP人群）339例纳入首要分析,46,利奈唑胺 IV 600 mg q12h,万古霉素 IV 15 mg

26、/kg q12h,7-14 天,EOT 随访,EOS 随访,1:1 随 机 化,万古霉素剂量根据患者肾功能及谷浓度调整（非双盲的药剂师）初始可使用头孢吡肟或其他抗G-药物（无MRSA活性）,治疗结束的5天内,治疗结束后7-30天,EOT:治疗结束EOS:研究结束,1001研究研究设计,主要研究终点：PP人群中研究结束时（EOS）临床疗效次要研究终点：MITT人群研究结束时（EOS）临床疗效MITT和PP人群治疗结束时（EOT）临床疗效MITT和PP人群治疗结束时（EOT）和研究结束时（EOS）时微生物学疗效治疗结束后60天时的生存状态ITT人群安全性分析（包括MRSA及非MRSA人群）,100

27、1研究研究终点,治愈：肺炎的症状和体征消失不需要再使用其他抗菌药物至少接受了5天的治疗改善：肺炎的症状或体征至少有2项得到改善不需要再使用其他抗MRSA药物（仅在EOT时使用）失败（满足以下任意一条）：在接受治疗48h后肺炎的临床症状或体征持续存在或进展影像学异常进展有新的肺部或肺外发现，持续伴有感染的表现不确定：不能归属于上述任何情况,49,1001研究临床评价定义,1001研究患者基本特征,作为一个双盲研究，只有参与研究的药师和监测人员才知道万古霉素谷浓度,51,1001研究PP人群万古霉素谷浓度,*不纳入分析,52,1001研究主要疗效终点PP人群EOS时临床有效率,*不纳入分析,53,

28、1001研究次要疗效终点MITT人群EOS时临床有效率,*不纳入分析,54,1001研究次要终点PP人群EOT时临床有效率,*不纳入分析,55,1001研究次要终点MITT人群EOT时临床有效率,在第3、6和9天时，根据最大万古霉素谷浓度分组的临床疗效（EOS时MITT人群）,作为一个双盲研究，只有参与研究的药师和监测人员才知道万古霉素谷浓度与指南推荐一样，对于万古霉素谷浓度与治疗效果无关，浓度监测更多的是因为安全性,56,1001研究最大万古霉素谷浓度分组的临床疗效,*缺失或不确定患者不纳入分析,EOT时成功率（PP）:P 0.001，95%CI(12.3%,30.2%),57,1001研究

29、EOT时微生物学疗效（PP）,死亡率:Kaplan-Meier Plot（ITT人群）60 天:,利奈唑胺组:94 例死亡(15.7%)；万古霉素组100 例死亡(17.0%)MRSA的患者疾病复杂，多合并其他疾病和感染。,1001研究ITT人群60天死亡率分析,59,*研究者报告的不良事件万古霉素全程进行谷浓度监测以及肌苷的监测调整剂量,1001研究ITT人群不良事件*,总结,Catherine Liu et al.Clinical Infectious Diseases.2011;52:138.,IDSA临床使用指南系统陈述了临床常见MRSA感染性疾病的临床治疗，可协助医生及患者确定最佳治疗方案指南中涉及的MRSA感染疾病包括SSTI、败血症和心内膜炎、肺炎、骨和关节感染、中枢神经系统感染等专家组指出，指南仍需进一步的不断的更新和完善,谢谢!Thank You!,