GMP认证检查评定标准培训.ppt
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1、药品GMP认证检查评定标准主要修订内容及相关要求,河北巨龙药业有限责任公司认证办李明太2008年03月,修订后标准施行时间,根据国家局关于印发药品GMP认证检查评定标准的通知(国食药监安2007648号)要求,自2008年1月1日起施行修订后的药品GMP认证检查评定标准,修订后标准特点,药品生产质量管理规范(GMP)本身并没有改变,只是对一些评定项目和评定标准进行了调整修订后的标准由原来的225条增加到259条,其中关键项目(条款号前加“*”)由56条调整为92条,一般项目由169条调整为167条。,修订后标准特点,主要增加对企业在人员资质、生产过程、质量控制、验证文件等软件管理方面的技术要求
2、,克服试行标准重硬件轻软件的弊端强调要与药品注册文件要求相匹配,要求原料药和制剂(有批准的生产工艺的)必须按注册批准的工艺生产,修订后标准适用范围,放射性药品、中药饮片、医用氧执行原有标准(按原评定方法评定)原料药和制剂执行此标准跟踪检查和飞行检查,修订后标准的变化,一、评定方法发生变化二、结果评定标准发生变化三、条款表述方式发生变化四、总体变化,一、评定方法发生变化,缺陷项目如果在申请认证的各剂型或产品中均存在,应按剂型或产品分别计算。从08年开始,认证采用按剂型或者按照品种(原料药、生物制品)来认证,这就意味着企业同时申请认证好几个剂型(或品种),最终有的可以通过,有的不能通过。在检查过程
3、中,企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的,按严重缺陷处理。检查组应调查取证并详细记录。强调检查的真实性,如果企业存在弄虚作假的行为将视为严重缺陷项,一票否决。,二、结果评定标准发生变化,未发现严重缺陷,且一般缺陷20%,能够立即改正的,企业必须立即改正;不能立即改正的,企业必须提供缺陷整改报告及整改计划,方可通过药品GMP认证。修订后的标准一般缺陷项目167项,再去除生物制品项目,通常每个剂型的一般缺陷项目可能就100项左右,20%可能只是十几条,这个界限是很严格的。,二、结果评定标准发生变化,严重缺陷或一般缺陷20%的,不予通过药品GMP认证严重缺陷一票否决取消了限期6个月整改后的追踪检查,三、
4、条款表述方式发生变化,取消试行标准中的“是否”用“应”或“不得”等词语代替对部分条款进行了细化,将规范附录中的一些具体要求内容写进了条款进一步明确了要求,四、总体变化,提高认证检查评定标准(部分一般缺陷项提升为严重缺陷项)强化软件管理 克服药品GMP 认证初期只重硬件的现象。更多关注人员、文件等方面的管理。对98版GMP规范进行细化,使评定标准更具可操作性。,四、总体变化,强调与药品注册文件要求相匹配-按注册工艺生产-变更供应商按规定程序备案-企业要建立药品质量档案,检查项目修订前后比较,机构与人员,机构与人员:要点,新增项目 3项1、新增了人员培训内容(0601)2、新增的关键项目:对药品管
5、理法律法规定期培训。(*0602)3、新增了对特殊药品生产人员的上岗要求。(0607),机构与人员:要点,一般项提升为关键项 5项1、对生产和质量管理负责人、两部门负责人的专业知识和能力要求都提升为关键项目。(*0401、*0402、*0403、*0501)2、把对从事药品质量检验人员的专业技术培训要求提升为关键项目。(*0606),机构与人员:新增项目,0601 企业应建有对各级员工进行本规范和专业技术、岗位操作知识、安全知识等方面的培训制度、培训计划和培训档案。对企业人员培训要求的评定标准具体化-由于药害事件,对人员培训要求提到新的高度-培训内容注重实际效果-重点是GMP相关知识、岗位操作
6、理论知识和实践操作技能;此外还应包括安全知识等内容-培训制度健全,制订年培训计划-培训应有讲义、考核试卷-对参加培训人员要记录,建立培训档案,机构与人员:新增项目,*0602 企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法律法规培训。-培训是一个持续的过程,对于新颁布的法律法规要及时培训-在企业内部定期进行药品管理法律法规知识培训-参加国家或省里组织的各项法律法规培训,机构与人员:新增项目,0607 从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应通过专业的技术培训后上岗。强调特殊药品生产人员必须经过专业培训后上岗,体现了对人员健康安全的关注,机构与人员:一般
7、项提升为关键项,*0401主管生产和质量管理的企业负责人应具有医药或相关专业大专以上学历,并具有药品生产和质量管理经验,应对本规范的实施和产品质量负责。-明确药品生产、质量负责人的资质及其责任:对GMP实施和产品质量负责-对国内部分中小企业企业负责人无专业人员的现状有针对性-是“企业是产品质量第一责任人”的具体体现,机构与人员:一般项提升为关键项,*0402生物制品生产企业生产和质量管理负责人应具有相应的专业知识(细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等),并有丰富的实践经验以确保在其生产、质量管理中履行其职责。对生物制品企业生产和质量负责人的特殊要求*0403中药制
8、剂生产企业主管药品生产和质量管理的负责人应具有中药专业知识。对于既生产中药制剂又生产化药制剂的企业,强调主管生产、质量的负责人,应具有中药方面的实践经验和专业知识,机构与人员:一般项提升为关键项,*0501生产管理和质量管理的部门负责人应具有医药或相关专业大专以上学历,并具有药品生产和质量管理的实践经验,有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。对能力有了具体要求。要求部门负责人有判断、解决实际生产中出现的异常情况的能力,机构与人员:一般项提升为关键项,*0606从事药品质量检验的人员应通过相应专业技术培训后上岗,具有基础理论知识和实际操作技能。提高了对质量检验人员的要求,可
9、以看成是“齐二药”事件的反应。中国制药企业的现状也确实需要提高质量检验人员的总体水平。我省企业也存在质检人员水平有限的状况,质检人员的技术水平直接关乎企业产品质量,厂房与设施,厂房与设施:要点,新增项目 6项1、新增对防尘捕尘设施要求(1205、2401)2、新增非最终灭菌的无菌制剂在百级区域下进行动态监测微生物数.(1503)3、新增洁净等级相同区域内,产尘量大的操作间应保持相对负压。(1603)4、新增对物料取样的要求。(2602)5、新增关键项:中药材的库房管理(*1209),厂房与设施:要点,一般项提升为关键项 3项1、产尘量大的洁净室(区)的捕尘设施及是否利用回风问题(*1505、*
10、2701)2、地漏的设置与管理(*1801)部分条款细化 13项,厂房与设施:新增项目,1205 净选药材的厂房应有必要的通风除尘设施。药材的挑选和筛选工序产尘较大,应设捕尘设施2401 厂房必要时应有防尘及捕尘设施。强调根据生产的实际情况设置防尘及捕尘设施。,厂房与设施:新增项目,1503 非最终灭菌的无菌制剂应在百级区域下进行动态监测微生物数。-明确了动态监测的适用范围-与无菌生产同步,采取沉降菌或浮游菌 监测,用以评价环境质量-出现细菌数超标,应进行超标调查-与欧盟GMP接轨,为新版GMP的实施做准备,厂房与设施:新增项目,1603 空气洁净度等级相同的区域内,产尘量大的操作室应保持相对
11、负压。-对于同级别的区域,考虑不同操作间压差的要求,防止污染环境-称量、粉碎、制粒、压片等产尘大岗位要保持相对负压,厂房与设施:新增项目,2602 如仓储区设物料取样室,取样环境的空气洁净级别应与生产要求一致。如不在取样室取样,取样时应有防止污染和交叉污染的措施。-考虑了不同物料取样的要求-根据具体情况制订文件规范取样-无菌原料可在无菌分装室或无菌检查室取样-普通物料可用取样车取样-根据取样车操作规程,正确取样,厂房与设施:新增项目,*1209 中药材的库房应分别设置原料库与净料库,毒性药材、贵细药材应分别设置专库或专柜-新增要求,中药材库房一定要分别设置原药材库与净药材库,同时还要考虑部分药
12、材的特殊储存要求,分别设置阴凉库-毒性药材、贵细药材(如果储存量大,应设专库存放,如果储存量小,可设专柜存放)需双人双锁,主要目的防止混淆。,厂房与设施:一般项提升为关键项,*1505 产尘量大的洁净室(区)经捕尘处理不能避免交叉污染时,其空气净化系统不得利用回风。对于产生粉尘的操作间要进行客观判断,如果经过捕尘处理,粉尘量仍较大,一般不利用回风,防止灰尘对空调系统(中、高效过滤器的)污染,减少空调净化系统的负荷除尘罩.doc,厂房与设施:一般项提升为关键项,*2701 根据药品生产工艺要求,洁净室(区)内设置的称量室或备料室,空气洁净度等级应与生产要求一致,应有捕尘和防止交叉污染的措施。称量
13、室环境与生产环境一致。称量室的净化级别应与原辅料最终包装环境级别一致。如直接分装的无菌粉针剂,其称量应在百级背景条件下。*1801 洁净室(区)的水池、地漏不得对药品产生污染,100级洁净室(区)内不得设置地漏。百级层流下不许有地漏,无菌万级区也不得有地漏,厂房与设施:部分条款细化,1201 生产区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料,便于生产操作,避免差错和交叉污染。1202 中药材炮制中的蒸、炒、炙、煅等厂房应与其生产规模相适应,并有良好的通风、除尘、除烟、降温等设施。1203中药材、中药饮片的提取、浓缩等厂房应与其生产规模相适应,并有良好的排风和防止污染及交叉污染等设施。应
14、避免敞口操作,应特别注意收膏过程如何防止污染,厂房与设施:部分条款细化,1401洁净室(区)应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度应达到300勒克斯;对照度有特殊要求的生产部位应设置局部照明。厂房应有应急照明设施。照度不够,生产过程容易产生差错*1501进入洁净室(区)的空气必须净化,并根据生产工艺要求划分空气洁净度级别。-一般按最终产品的无菌检查项目、灭菌方式和给药途径确定生产的净化级别-目前净化级别:三十万级、十万级、万级、百级-GMP规范修订稿建议取消三十万级,与国际接轨,厂房与设施:部分条款细化,1502洁净室(区)空气的微生物数和尘粒数应定期监测,监测结果应记录存档。洁净室(
15、区)在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数应符合规定。-静态条件是指未进行生产情况下监测的尘埃粒子数、浮游菌或沉降菌,此时监测的数据应符合98版GMP规范附件中“洁净室空气洁净度级别表”的规定。以评价空调系统的净化能力。-按照规范要求还应定期监测动态条件下的洁净状况,动态标准可参考WHOGMP2002标准。,WHO GMP 2002 标准,注:新标准分为动态及静态,差一个级别;A级没有要求连续微粒测试 引自WHO技术报告902,2002,WHO GMP 2002 微生物指标,引自WHO技术报告902,2002,厂房与设施:部分条款细化,1602空气洁净度等级不同的相邻房间(区域)之间
16、或规定保持相对负压的相邻房间(区域)之间的静压差应符合规定,应有指示压差的装置,并记录压差。1604非创伤面外用中药制剂及其它特殊的中药制剂生产厂房门窗应能密闭,必要时有良好的除湿、排风、除尘、降温等设施,人员、物料进出及生产操作应参照洁净室(区)管理。,厂房与设施:部分条款细化,1605用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等厂房门窗应能密闭,有良好的通风、除尘等设施,人员、物料进出及生产操作应参照洁净室(区)管理。-明确参照洁净区管理,对尘埃粒子数和沉降菌数的监测没有具体规定-温、湿度、人、物料管理等其他要求同三十万级,厂房与设施:部分条款细化,1701洁净室(区)的温度和相对
17、湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时,温度应控制在1826,相对湿度应控制在45%65%。*2219 有菌(毒)操作区与无菌(毒)操作区应有各自独立的空气净化系统,来自病原体操作区的空气不得循环使用,来自危险度为二类以上病原体的空气应通过除菌过滤器排放,滤器的性能应定期检查。,厂房与设施:部分条款细化,2801 质量管理部门根据需要设置的实验室、中药标本室、留样观察以及其他各类实验室应与药品生产区分开。“各类实验室”不包括中间产品检验室2802生物检定、微生物限度检定和放射性同位素检定等应分室进行。-微生物检测室一般分:无菌检测室、微生物限度检测室、阳性对照室。,厂房与设施:部分条款细
18、化,-无菌室检测室:万级背景下的百级层流。有条件的企业可采用隔离操作系统,保证环境条件优于或等于生产环境,防止假阳性-微生物限度检测室:万级背景下的百级层流-阳性对照室:用于微生物鉴别、毒、菌种传代等。条件好的企业可以使用生物安全柜,避免致病菌的扩散。条件差的可使用层流柜,但必须是垂直流的。阳性对照室的回风应经过处理后直排。-抗生素效价测定、不溶性微粒测定一般要求在避菌条件下进行,可在层流操作台下完成。,厂房与设施:部分条款细化,检查微生物实验室应注意:-无菌室和微生物限度室不可公用更衣室及缓冲间,防止污染无菌室;-无菌检查时要监测环境,同时作沉降菌检查;定期对微生物实验室作环境监控,测悬浮粒
19、子及沉降菌。-检查企业是否做无菌室及层流柜的高效过滤器检漏试验,是否定期验证。,设备,设备:要点,新增项目 4项1、新增了对药品生产中使用的器具的要求。(3205)2、新增了对原料药生产中难以清洁的特定类型的设备的要求。(3206)3、新增了对不合格设备的要求(3603)4、新增了对生产用模具的管理(3702),设备:要点,一般项提升为关键项4项1、对无菌药品生产用灭菌柜的要求。(*3102)2、对无菌药品生产中使用过滤器的材质的要求。(*3204)3、对纯化水的制备、储存等的要求。(*3401)4、对生物制品生产中物品及设备存放要求(*3605)合并条款1项(*3402),设备:新增条款,3
20、205 生产过程中应避免使用易碎、易脱屑、易长霉器具;使用筛网时应有防止因筛网断裂而造成污染的措施。禁止使用塑料、木制器具;选用质量好的筛网3206 原料药生产中难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产或贮存。强调原料药生产的特殊性和复杂性,设备:新增条款,3603 不合格的设备如有可能应搬出生产区,未搬出前应有明显状态标志。3702 生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应管理制度,应设专人专柜保管。-弥补对模具管理要求的缺失-首先强调的是制度,其次是保管,设备:一般项提升为关键项,*3102无菌药品生产用灭菌柜应具有自动监测、记录装置,其能力应与生产批量
21、相适应。明确规定适用于无菌药品。源于安徽华源事件。*3204无菌药品生产中过滤器材不得吸附药液组份和释放异物,禁止使用含有石棉的过滤器材。修订后适用于无菌药品。*3401纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。*3605生物制品生产过程中污染病原体的物品和设备应与未用过的灭菌物品和设备分开,并有明显状态标志,设备:合并条款,*3402注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染,储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器,储存应采用80以上保温、65以上保温循环或4以下保温循环。生物制品生产用注射用水应在制备后6小时内使用;制备后4小时内灭菌72小时内使用 是原3402、
22、3404的合并。,物料,物料:要点,新增项目9项1、新增了物料变化记录要求(3802)2、新增了不容易划分批号的原料药物料的管理(3804)3、新增了对直接接触药品的包材的要求(3904)4、新增了对鲜用药材的管理(4004),物料:要点,5、新增了对物料供应商审计、变更、文件、验收、抽验的管理(4101、4102)6、新增了对中药材、中药饮片储存、养护的要求(4303)7、加强了标签的管理(4603、*4704),物料:要点,一般项提升为关键项 4项1、对药品印字油墨的要求(*3903)2、对物料检验的要求(*3905)3、对生物制品菌毒种的要求(*4405)4、对生物制品生产用细胞库的要求
23、(*4406)部分条款细化 7项,物料:新增项目,3802应有能准确反映物料数量变化及去向的相关记录。-物料到货台帐应记录-物料分类账应记录-货位卡应记录-领料单应记录-批生产记录应记录-物料检验报告单应有记录,物料:新增项目,3804原料药生产中难以精确按批号分开的大批量、大容量原料、溶媒等物料入库时应编号;其收、发、存、用应制定相应的管理制度。考虑了原料药生产用物料的特殊性,尤其是用储罐储存的大宗液体物料。3904直接接触药品的包装材料应经过批准。-直接接触药品的包装材料应具有“药包材注册证”-药品内包装方式应经过审批,物料:新增项目,4004鲜用中药材的购进、管理、使用应符合工艺要求。生
24、产使用中药材应符合工艺要求。工艺要求需使用鲜用中药材的必需符合要求;针对“鱼醒草注射液”的项目4303中药材、中药饮片的贮存、养护应按规程进行。填补了试行版对中药材、中药饮片养护的空白4603印有与标签内容相同的药品包装物,应按标签管理。主要指小盒和铝箔,物料:新增项目,4101物料应从符合规定的供应商购进并相对固定,变更供应商需要申报的应按规定申报,供应商应经评估确定。对供应商评估情况、供应商资质证明文件、质量管理体系情况、购买合同等资料应齐全,并归档。-供应商审计、变更程序、文件管理-原辅料供应商变更应按规定申报。注册部门出具备案证明或注册补充批件-质管部门制订供应商变更程序,变更时履行相
25、应手续,物料:新增项目,4102购进的物料应严格执行验收、抽样检验等程序,并按规定入库。-仓库保管人员初验,核对数量、品名、批号、供应商(来源合理),进行外观检查-符合规定后填写请验单,交质检部门抽验-质检部门抽样检验,出具检验报告单-合格的物料入库,物料:新增项目,*4704标签发放、使用、销毁应有记录。-标签发放仓库有记录-车间使用在批包装记录上有记载-车间和仓库都应有销毁记录-印刷不合格的标签不应退货,应通知供应商后销毁,物料:一般项提升为关键项,*3903非无菌药品上直接印字所用油墨应符合食用标准要求。缺少油墨的药用标准,对直接进入人体的辅料最低应符合食用标准*3905物料应按批取样检
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