DNA损伤与修复.ppt
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1、DNA损伤与修复 DNA Damage and Repair,第十五章,各种体内外因素所导致的DNA组成与结构的变化称为DNA损伤(DNA damage),其一,DNA的组成和结构发生永久性改变,即突变 a.基因型突变 b.表型突变其二,导致DNA失去作为复制和/或转录的模板的功能,DNA损伤的后果:,生物多样性依赖于:,DNA突变,DNA修复,平衡,DNA损伤DNA Damage,第一节,一、多种因素通过不同机制导致DNA损伤,(一)体内因素,DNA复制错误 DNA自身的不稳定性 机体代谢过程中产生的活性氧,DNA复制错误:,在DNA复制过程中,碱基的异构互变、4种dNTP之间浓度的不平衡等
2、均可能引起碱基的错配DNA复制的错配率约1/1010复制错误还表现为片段的缺失或插入。特别是DNA上的短片段重复序列,在真核细胞染色体上广泛分布,导致DNA复制系统工作时可能出现“打滑”现象,使得新生成的DNA上的重复序列拷贝数发生变化。亨廷顿病、脆性X综合征、肌强直性营养不良等。,DNA自身的不稳定性:,DNA结构自身的不稳定性是DNA自发性损伤中最频繁和最重要的因素。当DNA受热或所处环境的pH值发生改变时,DNA分子上连接碱基和核糖之间的糖苷键可自发发生水解,导致碱基的丢失或脱落,其中以脱嘌呤最为普遍。含有氨基的碱基还可能自发脱氨基反应,转变为另一种碱基,即碱基的转变,如C转变为U,A转
3、变为I(次黄嘌呤)等。,(二)体外因素,物理因素化学因素生物因素,物理因素:电离辐射、紫外线(ultra violet,UV),常见的二聚体:T-T,C-T,C-C,化学因素:,自由基导致的DNA损伤碱基类似物导致的DNA损伤 碱基修饰剂、烷化剂导致的DNA损伤 嵌入性染料导致的DNA损伤,化学因素:,物理和化学因素对DNA的损伤,二、DNA损伤有多种类型,碱基脱落碱基结构破坏嘧啶二聚体形成DNA单链或双链断裂DNA交联,碱基损伤与糖基破坏:,化学毒物可通过对碱基的某些基团进行修饰而改变碱基的性质。由于碱基损伤或糖基破坏,在DNA链上可能形成一些不稳定点,最终可导致DNA链的断裂。,碱基之间发
4、生错配:,碱基类似物的掺入、碱基修饰剂的作用可改变碱基的性质,导致DNA序列中的错误配对。在正常的DNA复制过程中,存在着一定比例的自发碱基错配。最常见的是组成RNA的尿嘧啶替代胸腺嘧啶掺入到DNA分子中。,DNA链发生断裂:,电离辐射、化学毒剂、磷酸二酯键的断裂、脱氧戊糖的破坏、碱基的损伤和脱落都是引起DNA断裂的原因。碱基损伤或糖基破坏可引起DNA双螺旋局部变性,形成酶敏感性位点,特异的核酸内切酶能识别并切割这样的部位,造成链断裂。DNA链上被损伤的碱基也可以被另一种特异的DNA-糖基化酶除去,形成无嘌呤嘧啶位点(apurinic-apyrimidinic site,AP site),或称
5、无碱基位点(abasic site),这些位点在内切酶等的作用下可形成链断裂。,DNA 的共价交联:,DNA双螺旋链中的一条链上的碱基与另一条链上的碱基以共价键结合,称为DNA链间交联(DNA interstrand cross-linking)。DNA分子中同一条链中的两个碱基以共价键结合,称为DNA链内交联(DNA intrastrand cross-linking)。DNA分子还可与蛋白质以共价键结合,称为DNA-蛋白质交联(DNA protein cross-linking)。,DNA损伤可导致,碱基置换缺失 插入 重排,DNA分子上的碱基错配称点突变(point mutation)。
6、自发突变和不少化学诱变都能引起DNA上某一碱基的置换。点突变发生在基因的编码区,可导致氨基酸改变。,(一)错配可导致编码氨基酸的改变,错配分类,镰形红细胞贫血病人Hb(HbS)亚基,正常成人Hb(HbA)亚基,镰形红细胞贫血病人,(二)缺失、插入和框移突变造成蛋白质氨基酸排列顺序发生改变,缺失:一个碱基或一段核苷酸链从DNA大分子上消失。插入:原来没有的一个碱基或一段核苷酸链插入到DNA大分子中间。缺失或插入都可导致框移突变。框移突变是指三联体密码的阅读方式改变,造成蛋白质氨基酸排列顺序发生改变。,缺失引起框移突变:,(三)重组或重排常可引起遗传、肿瘤等疾病,DNA分子内较大片段的交换,称为重
7、组或重排。移位的DNA可以在新位点上颠倒方向反置(倒位),也可以在染色体之间发生交换重组。,由基因重排引起的两种地中海贫血基因型:,DNA损伤(突变)可能造成两种结果:其一是导致复制或转录障碍(如胸腺嘧啶二聚体,DNA骨架中产生切口或断裂);其二是导致复制后基因突变(如胞嘧啶自发脱氨基转变为尿嘧啶),使DNA 序列发生永久性改变。所以,必须通过进化使细胞拥有灵敏的机制,以识别和修复这些损伤,否则细胞无法维持正常代谢。,DNA损伤的修复The repair of DNA damage,第二节,DNA修复(DNA repair)是指纠正DNA两条单链间错配的碱基、清除DNA链上受损的碱基或糖基、恢
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