DAA药物选择路径.ppt

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1、当前已批DAA药物的,优选方案,HCV确诊患者的治疗评估,WHO.GUIDELINES ON HEPATITIS B AND C TESTING.FEB 2017.P27.2017 AASLD.IDSA.HCV Guidance:Recommendations for Testing,Managing,and Treating Hepatitis C.P52.,2017年WHO HBV/HCV检验指南和2017年AASLD/IDSA HCV指南指出：选择HCV抗病毒方案之前要评估基因型、肝病分期、DDI等多方面因素的影响1-2,血清学检测（抗-HCV抗体）,确诊病毒感染（HCV RNA）,治疗

2、前评估,基因型,肝肾功能,RAVs2,潜在DDIs等,选择抗病毒方案,疗效监测,SVR,HCC,图表改编自2017 WHO 和 AASLD/IDSA指南1-2,基因型肝功能分期RAVs检测合并治疗,索华迪获批适应症,索磷布韦片（索华迪）说明书,索华迪 联合治疗成人推荐的同服药品和治疗疗程,*包括合并感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的患者。a.对于先前接受过治疗的 HCV 基因型1感染患者，尚无海外 3 期数据。对于接受 Sovaldi、利巴韦林和聚乙二醇干扰素 联合治疗的中国受试者，已获得相关数据（请参见【注意事项】和【临床研究】，在存在慢性基因型 1、2、3 或 6 HCV 感染的中国成年患者

3、中的临床疗效和安全性章节）。b.应考虑到治疗持续时间有可能延长而超过 12 周，最长达 24 周；尤其是对于那些具有一种或多种曾与基于干扰素的治疗应答率较低相关的因素（例如，晚期纤维化/肝硬化、基线病毒浓度高、黑色人种、IL28B 非 CC 基因型以及先前对聚乙二醇干扰素 和利巴韦林治疗无反应）的人群。c.请参阅下面的特殊患者人群等待肝移植的患者。,对于具有一种或多种与干扰素的治疗应答率较低相关的因素（例如，晚期纤维化/肝硬化、基线病毒载量高、黑色人种、IL28B 非 CC 基因型以及先前对聚乙二醇干扰素 和利巴韦林治疗无反应）的人群，治疗持续时间有可能延长而超过12周，最长达 24 周,奥比

4、帕利+达塞布韦钠获批适应症,奥比帕利片（维建乐）说明书,达拉他韦阿舒瑞韦；达拉他韦索华迪获批适应症,盐酸达拉他韦片（百立泽）说明书,达拉他韦阿舒瑞韦；达拉他韦索华迪获批适应症,盐酸达拉他韦片（百立泽）说明书,索华迪联合利巴韦林对基因1,2,3,6型 HCV均有高治愈率,Wei L,et.APASL 2017 OP-242,误差线代表的是95%置信区间,索磷布韦+利巴韦林 显示了对基因型1,2,3,6的广谱有效性,索磷布韦的临床试验入组条件接近真实世界。亚洲国家的真实世界数据显示，其高治愈率（SVR12）与临床试验一致,数据来源1.Lai WEI,AASLD,2016,Abstract#8732

5、.Sovaldi clinical study protocol 3.Fanpu Ji,AASLD,2017,Abstract#1112,ULN=正常检测上限,来自于8个亚洲国家的41个研究(N=8574),3D方案的三期临床入组条件和索磷布韦的三期临床入组条件,DAA在亚洲基因1型丙肝患者的真实世界数据（荟萃分析）3,*Regimens RBV,(N=2177),(N=6131),(N未阐明),(N未阐明),(N未阐明),索磷布韦片（索华迪）说明书奥比帕利片（维建乐）说明书盐酸达拉他韦片（百立泽）简明处方,基因型基于目前已批DAA药物的可选方案,GT：基因型；SOF：索磷布韦；RBV：利巴韦

6、林；ASV：阿舒瑞韦；DCV：达拉他韦；3D：奥比他韦/帕利瑞韦/利托那韦，达塞布韦*ASV+DCV方案仅适用于GT1b型；3D方案治疗GT1a和GT1b方案不同。这两种方案均需要检测HCV GT亚型,基因型肝功能分期RAVs检测合并治疗,Child-Turcotte-Pugh（CTP）肝功能评分,WHO.GUIDELINES FOR THE SCREENING,CARE AND TREATMENT OF PERSONS WITH CHRONIC HEPATITIS C INFECTION.Updated 2016.,主观指标,客观指标,FDA药物安全警示中指出：3D和2D方案可能导致肝硬化患

7、者严重肝损伤，治疗时需要严密关注腹水、肝性脑病、静脉曲张破裂出血、血直接胆红素升高等肝病恶化的症状和体征。,肝功能分期需要重点关注以下指标,Adapted from Asselah T,et al.J Hepatol 2014;61:19352017 AASLD.IDSA.HCV Guidance:Recommendations for Testing,Managing,and Treating Hepatitis C.P37,含蛋白酶抑制剂(PI)的药物，在肝硬化失代偿患者中（CTPB/C）禁忌使用1-2,在肝硬化代偿期患者中应用含蛋白酶抑制剂(PI)的药物，需密切监测ALT,总胆红素水平，

8、注意药物引起肝硬化失代偿风险,含蛋白酶抑制剂(PI)的药物，目前在肝硬化失代偿患者中禁忌使用,CTP:ChildTurcottePughDAA:direct-acting antiviral agent HCC:hepatocellular carcinoma,AASLD/IDSA/IASUSA.Recommendations for testing,managing,and treating hepatitis C.http:/www.hcvguidelines.org.Accessed September 22,2017,当前或有失代偿性肝病史的患者不应接受含PI的治疗方案,2017 AA

9、SLD/IDSA/IAS HCV管理指南指出：抗病毒治疗之前需要评估患者的失代偿史和肝功能，当前或有失代偿性肝病史，或CTP7分的患者不应接受含NS3 PI的治疗方案,AASLD/IDSA/IASUSA.Recommendations for testing,managing,and treating hepatitis C.http:/www.hcvguidelines.org.Accessed September 22,2017,肝功能正常或代偿期患者应用含PI方案时需要严密监测直接胆红素等相关指标,而肝功能正常或在肝硬化代偿期的患者，应用含PI方案时需要严密监测相关指标,索磷布韦片（索华

10、迪）说明书奥比帕利片（维建乐）说明书盐酸达拉他韦片（百立泽）简明处方AASLD/IDSA/IASUSA.Recommendations for testing,managing,and treating hepatitis C.http:/www.hcvguidelines.org.Accessed September 22,2017,肝功能分期基于目前已批DAA药物的可选方案,GT：基因型；SOF：索磷布韦；RBV：利巴韦林；ASV：阿舒瑞韦；DCV：达拉他韦；3D：奥比他韦/帕利瑞韦/利托那韦，达塞布韦,应用基于帕利瑞韦/利托那韦方案的代偿期肝硬化患者需评估失代偿性肝病临床特征（如腹水、肝

11、性脑病或BIL3 mg/ml），以及在治疗第2、第4周，和根据个体需求的其他时间节点行肝功能全套监测4,当前或有失代偿性肝病史，或者CTP7分（中、重度肝功能损害）的患者不应接受含NS3 PI的治疗方案4,基因型肝功能分期RAVs检测合并治疗,Wei L et al,APASL 2017,LB009,基因1b型HCV感染NS5A抑制剂耐药相关变异(RAVs)的流行率较高,NS5A抑制剂耐药相关变异(RAVs)清除时间在几类DAA中最长,Bentez-Gutirrez L,et al.Expert Opin Pharmacother,2016,17(9):1-9.Pawlotsky J M.Ga

12、stroenterology,2016,151(1):70-86.Buti M,et al.Clin Mol Hepatol.2016;22(4):432-438.,尝试对所有患者基线样本进行深度测序(cut-off值为15%)NS5B 变异少见:0.2%(1/380)NS5A 变异常见:42%(161/383)基线NS5B 或 NS5A 变异不影响SOF的治疗结局未观察到病毒学失败的患者在治疗过程中产生耐药,对中国HCV患者的病毒学序列分析发现：索磷布韦+利巴韦林 失败，不产生多重耐药性，也给挽救治疗留下更多选择,Wei L,et al.APASL 2017 OP-242,基线NS5B或NS

13、5A变异不影响索华迪的治疗结局,索磷布韦期临床试验中没有发现任何S282T的基线耐药,由于NS5B活性位点高度一致，不易突变，而且突变后病毒复制能力明显降低，因此索磷布韦具有泛基因型抗病毒活性和高耐药屏障,索华迪+聚乙二醇干扰素+利巴韦林(12 周),索华迪+利巴韦林(12 周),索华迪+利巴韦林(16 周),索华迪+利巴韦林(24 周),0%,0%,0%,0%,索磷布韦 III 期临床试验中没有发现任何S282T的基线耐药,Svarovskaia E,et al.AASLD 2013.Washington,DC.#1843;Zeuzem S,et al.AASLD 2013.Washingt

14、on,DC.#1085;Sulkowski MS,et al.AASLD 2013.Washington,DC.Oral#212.,索磷布韦片（索华迪）说明书奥比帕利片（维建乐）说明书盐酸达拉他韦片（百立泽）简明处方,RAV检测基于目前已批DAA药物的可选方案,GT：基因型；SOF：索磷布韦；RBV：利巴韦林；ASV：阿舒瑞韦；DCV：达拉他韦；3D：奥比他韦/帕利瑞韦/利托那韦，达塞布韦,基因型肝功能分期RAVs检测合并治疗,HCV患者的合并症和多种药物服用率较高,DCV+ASV=达拉他韦+阿舒瑞韦;SOF+RBV=索磷布韦+利巴韦林;LDV/SOF=来迪派韦/索磷布韦;OBV/PTV/r+

15、DSV=奥比帕利+达塞布韦；GRZ+EBR=格佐普韦+依巴司韦,日本学者使用“医疗数据视觉”进行回顾性观察性队列研究(173,767例)，结果显示：平均年龄67.36岁，其中63.8为65岁以上的患者大多数日本HCV患者医疗记录显示具有合并症和服用多种药物（73至少1种以上处方）随着年龄增长，更多患者出现至少1例合并症（18-34岁年龄组为46.7，75岁以上组为86.9）,鉴于HCV患者的合并症和多种药物服用率高，选择低DDI风险的DAA对患者更有利,DDI风险最低,DDI风险最高,Tsutsumi et.al.APASL Annual Meeting,2017,#OP246,我国台湾学者进

16、行的多中心、前瞻性、横断面研究（INITIATE研究）纳入了822例HCV患者 进行合并症,合并用药和DDI的分析，结果显示：患者平均年龄62.7岁，高达86.3%的患者有一种及以上合并症，75.9%的患者有一种及以上合并用药对于不同DAAs方案的DDI类别分析可见，以索磷布韦为基础的方案DDI禁忌的患者比例较少（1.5%）,Liu CH,et al.APASL Annual Meeting.OP145.,台湾地区HCV患者的合并症、联合用药和潜在DDI,索磷布韦与除胺碘酮外的其他各类常用药物均无明显相互作用,EASL Recommendations on Treatment of Hepat

17、itis C 2016;Journal of Hepatology 2016 http:/dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2016.09.001(Accessed September 2016)盐酸达拉他韦片（百立泽）简明处方,合并用药基于目前已批DAA药物的可选方案,Tsutsumi et.al.APASL Annual Meeting,2017,#OP246奥比帕利片（维建乐）说明书盐酸达拉他韦片（百立泽）简明处方EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016;Journal of Hepatology 201

18、6 http:/dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2016.09.001(Accessed September 2016),GT：基因型；SOF：索磷布韦；RBV：利巴韦林；ASV：阿舒瑞韦；DCV：达拉他韦；3D：奥比他韦/帕利瑞韦/利托那韦，达塞布韦,SOF与RBV均不经CYP450酶类代谢，SOF+RBV方案潜在DDI风险较小1如合并用药复杂或病史、用药史不清的情况，谨慎使用3D2DCV的DDI也需要注意。当DCV与中效或强效CYP3A4的诱导剂或抑制剂联用时，需要分别增加或减少DCV的使用剂量3,Internal Use-Training Only,总结：基于目前已批DAA药物的可选方案,Thanks！,