CML治疗的回顾与展望.ppt

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1、1,CML治疗的回顾与展望,慢性髓性白血病：流行病学,1.Parkin DM,et al.CA Cancer J Clin.2005;55:74-108.2.Weisberg E,et al.Br J Cancer.2006;94:1765-1769.,2004年新发恶性肿瘤1,2010年新发成人白血病2,急变期,CML：自然病程,加速期,慢性期,大多数患者诊断时为CML-CP患者,外周血或骨髓中原始细胞：1%-14%无症状或轻微症状持续数月甚至数年,外周血或骨髓中原始细胞：15%-29%多种细胞遗传学异常持续数月,外周血或骨髓中原始细胞：30%髓外浸润快速死亡,Faderl S,et al.

2、N Engl J Med.1999;341(3):164-172.,BM，骨髓；CP，慢性期；PB，外周血。,马利兰、羟基脲治疗初诊Ph+CML患者的生存率,Hehlmann R,et al.The German CML Study Group.Blood.1993;82:398407.,羟基脲和马利兰治疗的中位生存期分别为58.2个月和45.4个月,干扰素治疗后获得细胞遗传学缓解的患者比率,Guilhot F,et al.N Engl J Med.1997;337:223-229.,使用INF达到细胞遗传学缓解的患者比率很低,干扰素常见不良反应包括：肌痛、关节痛、衰弱、体重减轻及头痛等。严重

3、的精神症状，多见抑郁，常导致治疗中断。,2001-2006年期间年死亡率降低74%,伊马替尼改变了CML的自然病程,1 2006年美国癌症协会统计数据,格列卫上市,伊马替尼改变了Ph+CML患者的治疗,aCML IV;bCML IIIA;cCML III.IFN-,干扰素-；OS,总生存;SCT,干细胞移植,诊断后的时间（年）,生存率(所有疾病分期Ph+CML),0,2,6,4,8,10,16,18,20,22,12,14,0.0,0.2,0.1,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0.3,0.4,1995-2008,IFN-或 SCTc,1986-2003,IFN-,1983-1

4、994,马利兰,1983-1994,羟基脲,1997-2008,IFN-或 SCT+2线伊马替尼b,2002-2008,伊马替尼a,可用最佳疗法 5-年OS伊马替尼a 93%IFN-或 SCT+2线伊马替尼b 71%IFN-或 SCTc 63%IFN-53%羟基脲46%马利兰38%,Adapted from R.Hehlmann,German CML Study Group.,伊马替尼改变了Ph+CML的疗效监测方式,CMR，完全分子学反应；IFN，干扰素；IS，国际标准。,最佳治疗反应,IFN,白消安,伊马替尼,完全血液学反应（CHR）,完全细胞遗传学反应（CCyR）,主要分子学反应（MMR

5、）,肿瘤负荷降低a,a与基线相比。,1%2-log,10%1-log,0.1%IS 3-log,0.01%IS 4-log,0.0032%IS 4.5-log,0.0001%IS 5-log,CMR4和更深反应,1970,2000,1990,1980,1960,2010,肿瘤负荷,在早期时间点获得的分子学反应的程度与获得MMR显著相关,Branford S,et al.Leukemia.2003;(17):2401-2409.,在3个月时BCR-ABL减少 2 vs 2-log 的患者在24个月时获得的MMR率分别为100%、54%（P 2 vs 2-log 的患者在24个月时获得的MMR率分

6、别为86%、0%（P0.001）,伊马替尼一线治疗的时间（月）,3 个月BCR-ABL,6 个月BCR-ABL,减少 2 log(n=12),减少0-2 log(n=23),P 0.001,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,3,6,9,12,15,18,21,24,获得的MMR率（%）,伊马替尼一线治疗的时间（月）,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,3,6,9,12,15,18,21,24,获得的MMR率（%）,减少 2 log(n=22),减少0-2 log(n=9),P 0.001,然而，并不是所有患者都能取得最佳疗效,患者依

7、从性逐月下降,一项在美国进行的14个月研究显示，接受格列卫治疗4个月后，患者依从性开始下降患者用药依从性从第5个月的94%下降到14个月的23%在接受超过12个月的治疗中，平均持久天数为256天,94%,23%,Tsang JP,et al.J Clin Oncol.2006;24(18s):6119.Poster presented at ASCO 2006.,ADAGIO研究显示：伊马替尼的依从性对CML患者治疗至关重要(Adherence Assessment with Glivec:Indicators and Outcomes),研究目的：一项前瞻性、观察性、多中心的临床试验评估伊马

8、替尼治疗的CML患者中不依从的情况，研究影响依从性的因素，以及治疗反应是否与依从性相关在比利时34个中心招募的202例CML患者，有169例患者可参与依从性评估患者人群患者平均接受4年伊马替尼口服治疗随访90天评估患者依从性（按医嘱每天服药）,Noens L,et al.Blood.2009;113:5401-5411.,伊马替尼的依从性与较好的治疗反应相关,结果显示在服用药片数与获得的血液学反应（CHR vs CHR）、分子学反应（MMR vs MMR）程度之间不存在显著差异,Noens L,et al.Blood.2009;113(22):5401-11.,P=0.004,P=0.005,

9、获得最佳疗效患者,获得CCyR患者,按处方服药患者百分比（%）,疗效不佳患者,未获得CCyR患者,92.7%,76.8%,90.9%,76.1%,Bazeos et al.Blood(ASH Annual Meeting Abstracts),Nov 2009;114:3290,依从率80%的患者未获得分子学反应（P=0.0001）依从率90%或90%与6年时获得的MMR率高度相关（28.4%vs 94.5%，P 90%也与获得的CMR率相关（0%vs 43.8%，P=0.002）,结果：依从性与患者获得MMR显著相关,依从性是唯一一个预测患者获得CMR的独立性因素依从率90%的患者未获得完全

10、分子学反应依从率80%的患者未获得主要分子学反应,伊马替尼治疗的依从性是CML患者获得分子学反应的独立因素,Marin et al.J Clin Oncol.2010;28:2381-2388.,提高患者依从性有助于患者获得最佳疗效,对伊马替尼的依从性好患者获得相对稳定的疗效，尤其是对慢性期的患者尤其重要对伊马替尼依从性差不能获得最佳的治疗反应，或存在耐药风险通过以下方法提高患者的依从性合理处理不良反应定期随访提醒患者严格按照标准剂量服药评估并改善患者的依从性对于患者维持最佳的伊马替尼疗效很关键,中国患者的依从性问题,根据GIPAP数据，需要自己购药的患者只有21%的患者第二年能按时回归购药患

11、者不能按时回归的理由30%患者延长了用药时间（低于医生推荐的治疗剂量）29%患者停药是由于自己感觉良好，医生建议或不愿说明原因只有13.8%患者是因为经济因素不能用药7.5%患者停药因为耐药，不能耐受或转其他临床试验,Data on file.Novartis.,小 结,伊马替尼是CML治疗的金标准，改变了CML的自然病程，预估长生存达到19年CML慢性期首选伊马替尼治疗，初始治疗剂量400mg/天伊马替尼治疗依从性与患者疗效密切相关,优化CML治疗,(n=34),(n=7),(n=11),(n=6),随机分组后时间（月）,12个月时CyR（Ph+）,1-35%66-95%,36-65%95%

12、,CCyR率（%）,12个月获得不同遗传学治疗反应患者获得CCyR可能性,PCyR,MiCyR,miCyR,No CyR,Guilhot F.et al,Blood.2007;110,11.Abstract 27.ASH 2007 Oral Presentation.,任何时间获得CCyR，总体生存率更高（IRIS研究）,月,P0.001,总体生存率（%）,获得CCyR的时间,6个月,6-12个月,12-18个月,18个月,未获得CCyR,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,12,24,36,48,60,72,21,格列卫治疗时间越长，分子学反应程度越深,BC

13、R-ABL%(国际标准),样本分析时间点（月）,0.01(CMR),OBrien SG,et al.Blood.2008;112(11):76.,CMR,完全分子学反应；MMR,主要分子学反应,快速获得MMR的患者疾病进展风险显著降低（IRIS研究）,P=0.048,未进展至AP/BC的患者比例,Hughes TP,et al.Blood.2010;116(19):3758-3765.,23,伊马替尼后时代的BCR-ABL靶向治疗,1970,2000,1990,1980,1960,2010,2010年及以后,FDA批准尼洛替尼作为CML-CP患者一线治疗,2009,SFDA批准尼洛替尼作为伊马

14、替尼治疗失败的二线药物,尼洛替尼（达希纳）,伊马替尼临床研发,伊马替尼（格列卫）,1960s以前，可用的治疗方案很少,白消安,羟基脲,AlloSCT,-干扰素,获得批准的现有最佳治疗,伊马替尼400mg/d初始治疗失败的定义:慢性期3个月未达到CHR,6 个月未达到任何CyR,12个月未达到PCyR,18个月未达到CCyR,任何时间,丢失之前达到的CCyR或CHR加速/急变期 疾病进展或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变,欧洲白血病网(ELN)推荐,ELN 2009,J Clin Oncol 27:6041-6051,伊马替尼治疗,治疗失败：3月：90%12月：PCyR18月：CCyR治疗任何时

15、期：血液学复发丧失曾获得的细胞遗传学反应出现BCR-ABL激酶突变出现Ph+CE,更换二代TKI，例如尼洛替尼HSCT评估临床试验,有效：3月：CHR6月：Minor CyR12月：PCyR18月：CCyR,评估依从性评价药物相互作用考虑突变分析,下一阶段访视,继续伊马替尼400mg QD治疗,2011版CML中国指南：伊马替尼耐药定义,对于伊马替尼治疗失败的CML患者应如何考虑二代TKI的治疗选择？,第二代酪氨酸激酶抑制剂,尼洛替尼（达希纳）针对Bcr-Abl设计的TKI，优先抑制Bcr-Abl比伊马替尼更强效与Bcr-Abl非活化构象结合适应多种ATP结构域的点突变,达沙替尼多靶点抑制，优

16、先抑制SRC比伊马替尼更强效与Bcr-Abl活化构象结合适应多种ATP结构域的点突变,N,CH3,N,O,F,F,F,HN,H3C,N,N,N,NH,Druker B,et al.NEJM.2006;355:2408-2417.Radich J,et al.Haematologica.2008;93（s1）:55.Saglio G,et al.J Clin Oncol.2008;26（15s）:387s.,IRIS研究5年数据显示仍有15%的患者对伊马替尼耐药,伊马替尼治疗失败的患者，CML仍然威胁着患者的生命,15%,有效,耐药,患者百分比（%）,8%,伊马替尼治疗,伊马替尼耐药,没有突变,

17、任何突变,85%,7%,伊马替尼治疗失败的患者时刻处于疾病进展风险,IRIS研究7年随访数据显示，接受伊马替尼治疗未获得满意疗效的患者疾病进展的风险更高,如果患者进展至加速/急变期，则中位生存时间仅1-2年,OBrien SG,et al.Blood.2008;112(11):Abstract 186.Cortes JE,et al.Cancer.2006;106(6):1306-1315.,可达到的最佳反应,肿瘤减少a,a 与基线水平相比较。,1%2-log,10%1-log,0.1%IS 3-log,0.01%IS 4-log,0.0032%IS 4.5-log,0.0001%IS 5-l

18、og,CMR4及更深程度反应,1970,2000,1990,1980,2010,肿瘤负荷,1960,尼洛替尼使CML患者获得更深程度的治疗反应,白消安 IFN 伊马替尼 尼洛替尼,ELN recommendations.Baccarani M,et al.J Clin Oncol.2009;27(35):6041-51.,CMR：完全分子学反应，对连续两次收集到的高质量的血液样本进行实时定量或巢式PCR检测（灵敏度10-4），检测不到BCR-ABL mRNA转录本；IFN，干扰素；IS，国际量表。,31,1.0个月:达到CHR中位时间2.8个月:达到MCyR中位时间（范围，0.9-28）3.3

19、个月:达到CCyR中位时间（范围，0.9-27）,患者百分比,Kantarjian HM,et al.Blood.2009;114(22):464.Abstract#1129.,尼洛替尼快速获得治疗反应,N=321,患者(%),n=321总体,59%,60,40,20,0,100,80,44%,73%,58%,52%,36%,n=114基线存在CHR,n=207基线不存在CHR,MCyR,CCyR,不同时机换用尼洛替尼，疗效差异明显,Kantarjian HM,et al.Blood.2009;114(22):464.Abstract#1129.,细胞遗传学失败时及时换用尼洛替尼，可获得更好的

20、疗效,87%,二线治疗注册临床研究设计A2101研究：尼洛替尼（达希纳TM）,从治疗开始的时间（月）,存活患者百分比（%）,HM Kantarjian,et al.Blood(ASH Annual Meeting Abstracts),Nov 2009;114:1129.,治疗24个月的OS为87%,A2101研究：尼洛替尼（达希纳TM）治疗48个月的OS为78%,le Coutre PD,et al.Blood.2011;118(21):1610 abstract 3770.,自治疗开始的时间（月）,30,24,18,12,6,0,48,42,36,存活患者百分比（%）,78%,达沙替尼用于

21、CML-CP二线治疗时3/4级血液学AE发生率,患者百分比（%）,11%,27%,31%,30%,50%,49%,*尼洛替尼（达希纳）二线治疗研究中报告的为贫血，达沙替尼二线治疗研究中报告的为白细胞减少,HM Kantarjian,et al.Blood(ASH Annual Meeting Abstracts),Nov 2009；114:1129.M.J.Mauro,et al.2008 ASCO Annual Meeting;Abstract#7009.,这些数据来自非头对头的研究，不可进行显著性差异比较,尼洛替尼（达希纳）400mg BID(N=321)达沙替尼70mg BID(N=38

22、7),达沙替尼用于CML-CP二线治疗时3/4级非血液学AE发生率,HM Kantarjian,et al.Blood(ASH Annual Meeting Abstracts),Nov 2009；114:1129.Mauro M.J,et al.2008 ASCO Annual Meeting;Abstract#7009.Kantarjian HM,et al.Blood.2011;117(4):1141-5.,患者，%,尼洛替尼（达希纳）400mg BID(N=321)达沙替尼70mg BID(N=387),N：未报道,这些数据来自非头对头的研究，不可进行显著性差异比较,根据中国上市的处方

23、信息汇总的常见不良事件(1/10),伊马替尼片说明书尼洛替尼胶囊说明书达沙替尼片说明书.,38,尼洛替尼48个月3/4级非血液学不良事件较少*,HM Kantarjian,et al.Blood(ASH Annual Meeting Abstracts),Nov 2009;114:1129.le Coutre PD,et al.Blood.2011;118(21):1610 abstract 3770.,24个月至48个月期间新发事件,24个月时发生的事件,患者，%,（N=321）,*24个月后，当严重AE发生时记录为非血液学AEs，因AE而进行剂量调整，或者患者因AE永久性中断治疗,总体而言

24、，在24个月至48个月期间未观察到新的3/4级非血液学AEs更长时间的随访，未观察到新发QTcF500毫秒病例在24个月至48个月期间观察到3例患者QTcF自基线处增加60毫秒；无一例患者因QT延长而中断治疗报告的任何级别的胸腔积液发生率依然低（1%）；更长时间的随访无新发病例,Kantarjian HM,et al.Blood.2009;114(22):464.Abstract#1129.,尼洛替尼实验室异常发生率低,ALT,谷丙转氨酶;AST,天冬氨酸转氨酶,对于接受尼洛替尼治疗的患者，肝脏和胰腺疾病的发生率分别为1.3%、1.7%较长时间的随访显示无累积的肝脏和胰腺事件的发生 因肝胆不良

25、事件导致治疗中断的发生率较低（n=6；2%）,对于伊马替尼耐药患者，虽然达沙替尼START-C研究的总体反应率与尼洛替尼（达希纳TM）A2101研究疗效相当，但A2101的入排标准更严格对于伊马替尼不耐受患者，尼洛替尼（达希纳TM）组患者为耐药且不耐受，达沙替尼组仅为不耐受尼洛替尼A2101是唯一拥有四年随访数据的伊马替尼耐药或不耐受的二线试验达沙替尼用于CML-CP二线治疗时3/4级血液学AE发生率更高，非血液学不良反应主要有：胸腔积液、感染、出血事件等,小 结,HM Kantarjian,et al.Blood(ASH Annual Meeting Abstracts),Nov 2009；114:1129.M.J.Mauro,et al.2008 ASCO Annual Meeting;Abstract#7009.,