asconsclc治疗进展审批.ppt

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1、2012 ASCO NSCLC治疗进展,进展1：EGFR突变的晚期NSCLC患者一线使用EGFR-TKI，OS获益未得到证实,OPTIMALWJTOG3405,OPTIMAL：研究设计与最初报告的结果,Zhou CC,et al.Lancet Oncol 2011;12:735-742.,PFS(2012年),Zhou CC,et al.2012 ASCO Abstract 7520.,两组OS(2012年)无差异,Zhou CC,et al.2012 ASCO Abstract 7520.,WJTOG 3405：研究设计与最初报告的结果,HR=0.489P0.0001,Mitsudomi T

2、,et al.Lancet Oncol 2010;11(2):121-128.,PFS(2012年),Mitsudomi T,et al.2012 ASCO Abstract 7521.,两组OS(2012年)无差异,Mitsudomi T,et al.2012 ASCO Abstract 7521.,HR=1.185;95%CI=0.767-1.829;P=0.443,与化疗相比，EGFR-TKI可改善EGFR突变患者的PFS，但不能延长OS,一线化疗后接受TKI的比例显著高于一线TKI后接受化疗的比例,Mitsudomi T,et al.2012 ASCO Abstract#7521.In

3、oue A,et al.2011 ASCO Abstract#7519.Zhou C.et al.2012 ASCO Abstract#7520.,提示一线化疗后更有机会接受后续治疗,进展2：健择/铂类基础上联合靶向药物的治疗模式可能带来获益,FAST-ACT II研究,FAST-ACT II：研究设计,Mok T,et al.2012 ASCO Abstract 7519.,健择 1250mg/m2，顺铂75mg/m2或卡铂 AUC 5,入组标准,年龄18岁组织学确认为IIIB或IV期NSCLC有可测量或可评估病灶ECOG PS 0-1预期生存至少3个月足够器官、血液、生化功能,Mok T,

4、et al.2012 ASCO Abstract 7519.,基线特征,Mok T,et al.2012 ASCO Abstract 7519.,PFS(主要终点),Mok T,et al.2012 ASCO Abstract 7519.,研究者评估,PFS(主要终点),Mok T,et al.2012 ASCO Abstract 7519.,独立评审评估,PFS分层分析,Mok T,et al.2012 ASCO Abstract 7519.,肿瘤缓解情况,Mok T,et al.2012 ASCO Abstract 7519.,*P0.0001,在出现客观缓解患者中，厄洛替尼组的中位缓解持

5、续时间显著长于安慰剂组 10.3个月 vs.5.6个月 HR=0.32;95%CI=0.21-0.50;P0.0001,后续治疗,Mok T,et al.2012 ASCO Abstract 7519.,总生存数据尚不完全成熟,安全性,Mok T,et al.2012 ASCO Abstract 7519.,不良事件,Mok T,et al.2012 ASCO Abstract 7519.,生活质量,Mok T,et al.2012 ASCO Abstract 7519.,研究结论,FASTACT-2研究达到了主要终点，证明一线含铂两药化疗期间结合厄洛替尼治疗较单纯化疗显著延长晚期NSCLC患

6、者的PFS这些结果得到独立评审评估分析的验证厄洛替尼显著提高客观缓解率OS数据尚不成熟但可能受到健择/顺铂组较多患者后续交叉接受厄洛替尼治疗的影响在所有生活质量指标上，厄洛替尼组均有显著的生活质量获益正在对包括EGFR突变与ERCC1 IHC状态在内的生物标记物进行分析，这将有助于我们更深入地了解最能从该种治疗模式中获益的患者人群,Mok T,et al.2012 ASCO Abstract 7519.,进展3：EGFR野生型晚期NSCLC患者二线治疗化疗优于靶向治疗,TAILOR研究,研究背景,有研究显示在未经选择的NSCLC二/三线治疗中，厄罗替尼优于最佳支持治疗*5个比较化疗 vs EG

7、FR TKIs的RCT均显示了相似的OS*所有研究均为未经选择的患者随机化分组仅2项研究报道了不同EGFR突变状态的生存情况（计划外分析），约占随机患者的18%KRAS可能具有预测和预后作用,*Shepherd FA,N Engl J Med.2005*Ciuleanu T,J Clin Oncol 2012;Kim ES,Lancet 2008;Maruyama R,J Clin Oncol 2008;Lee DH,Clin Cancer Res 2010;Vamvakas L,ASCO Proc 2010,研究设计,主要终点：OS证明多西紫杉醇治疗EGFR野生型患者的OS优于厄洛替尼次要终

8、点：PFS、ORR、安全性、生活质量,分层因素：研究中心；复发/进展；化疗类型(既往力比泰 vs.健择vs.长春瑞滨)；ECOG PS(0-1 vs.2)；组织样本的充分性(理想 vs.亚理想),研究不允许交叉入组,Garassino MC,et al.2012 ASCO Abstract 7501.,主要入组标准,18岁组织学确认为晚期NSCLC确认EGFR野生型评估KRAS状态既往接受含铂化疗ECOG PS 0-2足够血液、肝肾功能排除此前接受过紫杉类或抗EGFR治疗的患者,Garassino MC,et al.2012 ASCO Abstract 7501.,统计假设,80%统计学效力5

9、%双侧显著性统计厄罗替尼组1年OS 20%至少随访12个月失访不超过5%检测死亡率或疾病进展减少33%（HR 0.67）需要220例患者出现199个事件,基线特征,Garassino MC,et al.2012 ASCO Abstract 7501.,多西紫杉醇组的PFS显著优于厄洛替尼组，降低疾病进展风险31%,Garassino MC,et al.2012 ASCO Abstract 7501.,总生存数据尚不成熟,各亚组分析显示多西紫杉醇组的PFS大都优于厄洛替尼组,Garassino MC,et al.2012 ASCO Abstract 7501.,PFS的多变量分析,Garassi

10、no MC,et al.2012 ASCO Abstract 7501.,PFS与KRAS状态无关,Garassino MC,et al.2012 ASCO Abstract 7501.,多西紫杉醇组的肿瘤缓解率和疾病控制率更高,Garassino MC,et al.2012 ASCO Abstract 7501.,两组不良反应相近,Garassino MC,et al.2012 ASCO Abstract 7501.,3/4级不良事件,Garassino MC,et al.2012 ASCO Abstract 7501.,研究结论,TAILOR是唯一一项头对头比较厄洛替尼与多西紫杉醇治疗EG

11、FR野生型患者的前瞻性研究多西紫杉醇较厄洛替尼显著改善PFS，并且显著提高缓解率与疾病控制率报告的毒性资料与预期相符合KRAS并非二线治疗的预后因素发生199例死亡事件后将进行生存分析,Garassino MC,et al.2012 ASCO Abstract 7501.,进展4：肺癌驱动基因与药物治疗,鳞癌驱动基因检测,SQ-MAP：研究目的,确定已知肺鳞癌中驱动突变事件的发生频率确定突变事件之间有无交叉利用“下一代”检测技术对非热点突变(DDR2)和潜在靶点进行测序利用研究结果结合临床试验使患者得到对应的靶向治疗,SQ-MAP=肺鳞癌突变分析项目,Paik PK,et al.2012 AS

12、CO Abstract 7505.,所有NSCLC肿瘤标本,病理诊断：形态学、IHC-p40、TTF1、napsin,鳞癌,腺癌，其他(3%),Sequenom MassARRAY8个基因91个突变EGFR 19突变KRAS 23突变NRAS 19突变ERBB2 4突变PIK3CA 14突变MEK1 3突变BRAF 7突变,Paik PK,et al.2012 ASCO Abstract 7505.,补充数据库,临床试验筛选,SQ-MAP：研究结果,入组情况：开始入组：2011年10月知情同意：72例可获得数据：52例入组速度：10例/月,Paik PK,et al.2012 ASCO Abs

13、tract 7505.,患者特征,SQ-MAP整合结果,1例PTEN突变与FGFR1扩增重叠；其他所有事件都无重叠,Paik PK,et al.2012 ASCO Abstract 7505.,研究结论,在60%(37%-75%)的鳞癌标本中检测到基因活化突变很快将得到80个其他致癌基因与肿瘤抑制基因的突变数据SQ-MAP为个体化治疗与研究提供了一个良好的支持平台使用“小样本”和FFPE标本进行NGS测序是可行的DNA需要量少确定染色体改变扩大可治疗靶点的检测平台,Paik PK,et al.2012 ASCO Abstract 7505.,这些靶点能否为鳞癌提供治疗药物？,可能，但研究很少H

14、ammerman et al Cancer Discover 2011（Dasatinib）,也许（驱动突变 vs 乘客突变？）,有可能，Wolf et al AACR 2012（BGJ398）,Joel W.Neal,2012 ASCO Discussion on Abstracts 7503-7505.,总 结,EGFR突变的晚期NSCLC患者一线使用EGFR-TKI，OS获益未得到证实健择/铂类基础上联合靶向药物的治疗模式可能带来获益EGFR野生型晚期NSCLC患者二线治疗化疗优于靶向治疗，多西紫杉醇较厄洛替尼显著改善PFS，并且显著提高缓解率与疾病控制率鳞癌驱动基因的检测可为未来鳞癌治疗药物提供作用靶点,谢 谢！,