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1、ARB的抗代谢综合征作用,1 个以上心血管风险因素,无额外心血管风险因素,其他心血管风险因素腹型肥胖血脂紊乱代谢综合征糖尿病,Framingham Offspring Study(men aged 18-74),多数高血压患者并非单纯的高血压,美国高血压学会高血压新定义2005,高血压的特征是一种进行性心血管系统综合征,由许多病因所致,造成结构和功能方面的改变,形成心脏及CV综合征,高血压是以血压升高为主,并有多种代谢异常的一种综合征 Michael Weber,中心性肥胖 合并以下4项中的2项TG(150 mg/dl)HDL(100 mg/dl(5.6 mmol/l),IDF代谢综合征新标准
2、(2005),男性(cm)女性(cm)北美10294欧洲9480南亚9080中国9080日本8580,代谢综合征人群心血管病死亡率增加,Laicka HM et al.JAMA 2002;288:2709-2716,15,10,5,0,0,2,4,6,8,10,12,随访(年),累计心血管死亡率(%),RR(95%Cl)3.55(1.98,6.43),有代谢综合征,无代谢综合征,代谢综合征的治疗,高血压ACE 抑制剂ARB高血脂PPAR激动剂他汀类,空腹血糖升高二甲双哌片阿卡波糖PPAR激动剂阿司匹林戒烟,AII对糖尿病的进展和相关并发症有紧密相关,糖尿病,Insulin-mediated g
3、lucose uptake,肌肉,脂肪细胞,FFA Inflammatory Adipokines,肝脏,Glucose production,胰脏,Insulin production,粥样硬化,CAD,Stroke,Peripheral vascular disease,糖尿病肾病,Albumin excretion,糖尿病视网膜病,VEGF neovascularization,Diastolic dysfunction,interstitial fibrosis heart failure,心肌病,ADA(2004)指南推荐,糖尿病患者应每年筛查微量白蛋白尿糖尿病高血压患者血压控制目标
4、应低于130/80mmHgT1DM伴MAU或临床显性蛋白尿者,无论是否伴高血压,ACEI均能延缓糖尿病肾病的进展;伴高血压的T2DM合并MAU,ACEI及ARB均能延缓糖尿病肾病进展至临床显性蛋白尿伴高血压的T2DM若合并临床显性蛋白尿及肾功能不全(SCr1.5mg/dl即133mol/L),ARB能延缓糖尿病肾病的进展,ESC对糖尿病高血压患者的治疗建议,2型糖尿病患者合并有高血压时,如果仅靠单药可以控制血压时首选ARB。,Journal of Hypertension,2003,血管紧张素 II激活作用,炎症,氧化,血栓,血管增生和重塑,高血压,PPAR 受体ARB拮抗作用,胆固醇转运,A
5、RB vs ACEI 阻断RAS系统,血管紧张素原,非ACE途径(例如:糜蛋白酶),收缩血管细胞生长钠/水储留交感神经激活,肾素,血管紧张素I,血管紧张素II,ACE,咳嗽血管性水肿益处,缓激肽,非活性片段,扩张血管抗增殖(激肽),醛固酮,AT2,AT1,核心受体 过氧化体增殖剂活化受体,肾脏 蛋白尿,胰腺-细胞保护,血管 动脉硬化 血压,脂肪细胞 炎性因子 抗炎因子,胰岛素作用下葡萄糖摄取,逆转代谢综合症,PPAR对疾病多方面的影响,降低血浆FFA,ARB化学结构,苯并咪唑核亲脂性佷强比氯沙坦至少强5倍,咪唑基,奥美沙坦,N,N,N,O,Cl,OH,COOH,N,N,O,N,N,N,NH,N
6、,N,N,NH,N,N,N,NH,N,N,N,NH,N,N,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,CH3,CH3,CH2,COCH2,HyC,HyCH2CH2C,N,N,C,OH,N,N,N,NH,N,N,N,N,HOOC,替米沙坦,厄贝沙坦,坎地沙坦,缬沙坦,氯沙坦,活性代谢物 是 否 否 否 是生物利用度(%)30 25 60-80 40-60 15半衰期(h)6-9 6-9 11-15 24 5-9食物影响 Cmax Cmax 无 Cmax 无蛋白结合力(%)99.8 94-97 90-92 99.5 99清除途径 胆道(%)65 79 80 98 40 肾脏(%)35 21 20 2
7、 60,ARB的药代动力学比较,氯沙坦 缬沙坦 厄贝沙坦 替米沙坦 坎地沙坦,Burnier M.Blood Pressure 2001;10(Suppl 1):6,ARB替米沙坦,PPAR激动剂吡格列酮,过氧化体增殖剂活化受体-PPAR PPAR 属于核受体超家族,调控许多基因的表达,PPAR 激动剂,关键靶基因表达,DBD,PPAR,DNA 应答elements,细胞质,细胞核受体复合物,RXR,50,100,150,200,250,300,350,400,替米沙坦,L,不同 ARB在体内的分布容量(药物进入全身组织能力的指数),450,500,2,4,6,8,10,12,14,16,替米
8、沙坦,活性倍数,5微克分子,不同类型ARB对PPAR 激活强度,S.C.Benson et al.,Hypertension,43:993-1002,2004,替米沙坦激活PPAR靶基因最强基因编码磷酸烯醇丙酮酸羧激酶,替米沙坦是唯一在常规治疗剂量就能激动PPAR的ARB,ARB半衰期比较,替米沙坦,氯沙坦,坎地沙坦,缬沙坦,奥美沙坦,24,2,9,6,13,0,5,10,15,20,25,(hf),ARB,替米沙坦高效紧密持续地抑制AT1受体,对血管紧张素II反应率,时间(分钟),100,80,60,40,20,0,0,10,20,30,200,400,600,800,1000,1200,1
9、400,安慰剂依贝沙坦0.3mg/kg依贝沙坦1.0mg/kg堪地沙坦0.3mg/kg替米沙坦0.3mg/kg,Mazzolai L et al Hypertension 1999;33:850-5,替米沙坦的药理学特点,替米沙坦不仅是ARB,而且具有部分PPAR激动剂亲脂性佷强,比氯沙坦至少强5倍在体内的分布容积为ARB中最大者半衰期为ARBs中最长者,接近24小时拮抗AT1受体的作用强大,比氯沙坦强六倍,ARB,JNC-7,ESC/ESH和中国高血压指南确定的一线降压药ARB中替米沙坦的降压优势:强效、长效、平稳,有效控制血压晨峰,Source:Circ Res 1983,53:96-10
10、4,清晨 6AM-9AM最危险的时刻高血压患者血压急速上升,清晨血压高峰,6:00,0:00,12:00,18:00,Muller et al.N Engl J Med 1985;313:13151322Marler et al.Stroke 1989;20:473476,时间,血压晨峰现象心血管危险升高,替米沙坦对高EMBPS患者的疗效优于雷米普利,替米沙坦降低血压晨峰(EMBPS)危险,高EMBPS患者(35 mmHg)的变化,血压晨峰(EMBPS)的定义,0,12,6,18,23,Data on file,Boehringer Ingelheim GmbH,醒时,夜间低血压(NTL),清
11、晨均值(EMM),清晨高峰=(EMM NTL),*,*P=0.0001,与雷米普利相比,时间,雷米普利 10 mg,替米沙坦 80 mg,替米沙坦对清晨血压激增的疗效,*P0.05;*P0.01;*P0.001 ABPM监测给药间期最后4小时的血压 家庭自测谷值血压,Am J Cardiol 1999;84:7K-12K,替米沙坦谷峰比值,使用替米沙坦治疗12周后,JNC VI 推荐50%50%氯沙坦 50 mg35%51%替米沙坦 40 mg66%100%替米沙坦 80 mg92%100%,替米沙坦卓越的谷峰比值,JNC VI.Arch Intern Med 1997;157:2413244
12、6Stergiou et al.J Hypertens 2003;21:913920Neutel.Blood Press 2001;10(suppl 4):2732,替米沙坦:独特的ARB,ARB+选择性 PPAR激动剂对代谢的益处超越对AII受体的阻滞,两类 PPAR 激动剂,传统的PPAR 激动剂 选择性PPAR 调节剂吡格列酮替米沙坦 罗格列酮nTZDpa(Merck)葡萄糖脂肪代谢改善是是脂肪合成是是体重增加是否液体潴留是否,对受体激动和基因表达的不同效果阻断反射性激活RAS的钠水潴留,改善胆固醇和脂质,降低胆固醇和脂质水平优于依普罗沙坦,*P0.05,与依普罗沙坦相比,*,Deros
13、a et al.Hypertens Res 2004;27:457464,*,*,Double blind,placebo-controlled.12 month Telmisartan vs.Eprosartan vs.Placebo.Type 2 diabetics with mild hypertension(DBP 91-104 mmHg),高血压并代谢综合征病人血糖,胰岛素,胰岛素抵抗指数变化,-25,-20,-15,-10,-5,0,5,自基线的变化(%),氯沙坦,替米沙坦,Rosano GM,et al.Sci Sess 2004 of the American heart As
14、sociation,New Orlean,7-10 Nov 2004,替米沙坦,-30,40 new-diagnosed hypertensive patients with metabolic syndrome:Telmisartan(80 mg/d,n=20)vs.Losartan(50 mg/d,n=20),12 week treatment,Metabolic Effects of Replacing Valsartanor Candesartan by Telmisartan,Millra Y et al.Diabetes Care 2005 Mar;28:757-758,160,1
15、40,120,100,80,60,40,20,0,12,10,8,6,4,2,0,160,140,120,100,80,60,40,20,0,(mU/l),(mg/dl),(mg/dl),Candesartan/Vausartan,P0.01,P0.05,NS,*,*,Plasma Glucose,Plasma Insulin,TG,Telmisartan,Candesartan/Vausartan,Telmisartan,Candesartan/Vausartan,Telmisartan,Effects on adiponectin and hs-CRP Levels of Replacin
16、g Valsartan or Candesartan by Telmisartan,millra y et al.,Diabetes Care 2005 Mar;28,757-758,Adiponectin,hs-CRP,*,*,(Mg/dl),(Mg/dl),10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,0,0.05,0.10,0.15,0.20,1,Candesartan/Valsartam,Candesartan/Valsartam,Telmisartan,Telmisartan,P0.05,P0.01,替米沙坦改善胆固醇和脂质,降低胆固醇及脂质水平优于控释硝苯地平,*P0.01,与硝苯
17、地平-GITS相比,*,Derosa et al.Clin Ther 2004;26:12281236,*,葡萄糖,105,110,115,120,125,Week:,0,mg/dl,=,4,8,12,16,胰岛素,10,15,20,25,30,Week:,0,uU/ml,=,4,8,12,16,临床病例观察52 岁男性代谢综合征,20,20,Pershadsingh HA,et al.Diabetes Care 2004;27(4):1005,甘油三脂,替米沙坦,60,80,100,120,140,周:,0,4,mg/dl,=,8,12,16,缬沙坦,临床病例观察52 岁男性代谢综合征,20
18、,替米沙坦,HA.Pershadsingh,et al.Diabetes Care,2004;27(4):1015,ARB超越AII受体阻断以外的抗代谢综合征作用,两种类型 ARB,传统ARBs阻断AII受体,双重功能ARBs阻断AII受体激活PPARg,替米沙坦,胰岛素抵抗,高血压,细胞炎性反应,细胞增生,氧化,脂代谢障碍,替米沙坦,PPAR 途径,血管紧张素途径,动脉粥样硬化,激动,阻断,小结,代谢综合征(糖尿病)时发生高血压重要机制之一,ACEI或ARB是首选药物。替米沙坦是双重作用的ARB和选择性PPAR调节剂。具有强效、长效、平稳降压的特点,特别有利于控制清晨峰血压能改善胰岛素抵抗,
19、对代谢的影响较其它ARB更为有益,替米沙坦临床研究一览图,Cardio/Cerebrovascular Death,End-StageHeart Disease/Brain Damage&Dementia,End-Stage Renal Disease,Risk factorsDiabetesHypertension,EndothelialDysfunction,Micro-albuminuria,CongestiveHeart Failure/Secondary Stroke,Nephrotic Proteinuria,Macro-proteinuria,MyocardialInfarction&Stroke,Atherosclerosisand LVH,Ventricular Dilation/Cognitive Dysfunction,Remodelling,
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