Alagille综合征.ppt
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1、Alagille 综合征,董金容,概 述,具有表型特征的慢性胆汁淤积的最常见原因之 一,为常染色体显性遗传病。该综合征在1969年由Alagille等首次报道,并于1975年得到进一步阐述,国外报道该病发病率约为1/70000,国内近年才开始关注该病,虽仍无发病率的资料,但研究发现其同样是我国儿童慢性胆汁淤积的重要原因之一。,概 述,曾有多种命名,综合征性小叶间胆管缺乏最常见,由于以上命名均不能反映Alagille综合征的全貌,尤其部分病例甚至 可不存在小叶间胆管的缺乏,因此目前Alagille综合征这一名字逐渐成为肝病、心脏和遗传学等领域文献一致认可的名字。,分 子 遗 传 学 进 展,目前
2、已找到该综合征的两个易感基因JAG1基因和 Notch2基因。JAG1基因和 Notch2基因的编码产物参与同一条信号通路-Notch信号途径,该途径是一条在多种细胞的特化(specification)中起关键作用的传导细胞间相互作用信号的途径,由 Notch、Notch配体即DSL(DeltaSerrate-Lag-2)蛋白和 CSL(CBF1-Su-Lag-1,一类DNA结合蛋白)等组成,此途径介导由局部细胞间相互作用而产生的、对多种不成熟细胞分化的抑制信号,对细胞的分化、增殖和凋亡起着非常重要的调节作用。,分 子 遗 传 学 进 展,95左右的 Alagille综合征因位于染色体20p1
3、2的JAG1基因突变引起。已证实哺乳动物大多数组织都有此基因的表达,其对心脏、肝脏、骨骼、眼睛和面部等组织器官的生长发育起着很重要的调节作用。但JAG1基因突变所致AGS临床表现变异性:携带同一突变的个体间表型可差异很大,从严重影响生命的多系统异常到仅有Alagille综合征的一项或两项轻微表现。国外报道患儿父(母)最多的是无症状的心脏杂音或(和)角膜后胚胎环。因此,类似疾病的家族史对先征者的诊断意义不大。基因型与表现型的相关性到目前为止还未被发现。,分 子 遗 传 学 进 展,少部分Alagille综合征可能因 Notch受体的突变引起。Notch2基 因是人4个 Notch(Notchl-
4、4)基因之一,该基因定位于lp11-p13。一例突变为第33外显子的剪接受体突变,另一例突变为发生于第 8外显子的错义突变。目前对这两个Notch2基因突变的具体致病机制还不是十 分清楚,但可以肯定的是两种突变均会影响Notch信号途径的正常信号转导而引起相应组织或器官的发育缺陷或异常。,发 病 机 制,临 床 表 现,研究发现该病是我国儿童胆汁淤积的重要原因,可累及身体多个脏器,肝脏、心脏、骨骼、眼睛异常及特殊面容是该病最常见的临床表现。,主 要 表 现(1),肝脏表现 黄疸 常常表现为不同程度的胆汁淤积,致胆汁淤积性慢性肝病,多数在婴儿早期即可出现高结合胆红素血症,呈阻塞性黄疸表现。瘙痒
5、Alagille 综合征的突出表现,3个月左右出现周身皮肤瘙痒,当属所有胆汁淤积症中最严重,往往较黄疸和胆汁淤积表现更为明显。,主 要 表 现(1),肝脏表现 肝脾肿大 可见于绝大多数患儿,脾肿大开始时少见,但随着病情进展,可见于约70%的患者。高脂血症 胆汁淤积所致,该病可有严重的高脂血症,严重者可见多发性黄瘤。凝血功能障碍 继发于维生素K缺乏 肝病严重程度是影响Alagille综合征病人预后的主要原因。,主 要 表 现(2),心脏表现 该病第二常见主要体征,以周围性肺动脉狭窄最常见。心脏杂音主要因肺动脉流出道或外周肺动脉的狭窄引起的,外周肺动脉狭窄可单独发生,也可合并心内异常,文献报道病人
6、中85%-95%可见心血管异常(法洛四联症、房间隔缺损、室间隔缺损等)。心血管畸形是影响Alagille综合征病人预后的另一主要原因。,主 要 表 现(3),骨骼表现 Alagille综合征患儿可有脊椎异常,主要表现为蝶状椎骨,特征性表现见于约33%-87%患儿。骨骼异常通常不表现出现临床症状,可在X线检查时发现。,主 要 表 现(4),眼部表现 很少出现临床症状 眼部异常涉及角膜、虹膜、视网膜及视神经乳头等,角膜后胚胎环(即凸出中心位的Schwalbes环,常在角膜内皮和色素层小梁组织的交界处)是最具有特征性的眼部改变。可见于56%-95%的患者,但 8 1 5 的正常人亦可见此表现,因此单
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