AKI新进展在糖肽类抗生素选择中的运用.ppt

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1、急性肾损伤的最新进展 在糖肽类抗生素选择中的运用,华西医院肾脏内科 苏白海,目录,AKI诊断和分期AKI的流行病学和高危因素AKI的处理原则抗耐药G+球菌药物与AKI关系,第二次世界大战第一次报道，朝鲜战争血液透析疾病病因谱的变化 发达国家医院获得性ARF发病率增加 老年人ARF的发病率是年轻人的5倍 ICU的ARF发病率最高发病率：无确切数据，100/10万（区域性统计）死亡率：总体死亡率50%左右面临挑战：重在预防、正确诊断、早期治疗,背 景,近十年来，提出重新命名急性肾衰竭（Acute Renal Failure，ARF）急性肾损伤（Acute Kidney Injury，AKI）“衰竭

2、（failure）”“损伤（injury）”有些患者虽已发生不同程度的急性肾功能异常，但还未进入肾衰竭阶段 意义更贴切地反映疾病的本质对于早期诊断和早期治疗具有更积极的意义,AKI 的定义,AKI 是指不超过3个月的肾脏结构或功能的异常，包括血、尿、组织检测或影像学方面的肾损伤标志物的异常或肾小球滤过率小于60ml/(min1.73m2）,AKIN Organizing Committee 2005Hoste EA et al.Critical Care.10(3):1-10,2006Rabb H.J Am Soc Nephrol 17:604-606,2006,2005年9月阿姆斯特丹AKI

3、的国际研讨会,AKI的诊断标准,肾功能在48小时内突然降低至少两次Scr升高绝对值0.3mg/dl（26.5umol/L）Scr较前升高50%持续6小时以上尿量0.5ml/kg/h,符合下列条件之一：,单独应用尿量的改变作为诊断标准时，需要除外尿路梗阻或其他可导致尿量减少的原因,AKIN Organizing Committee 2005,2005年9月阿姆斯特丹AKI的国际研讨会,AKI的诊断标准,2012年KDIGO（kidney Disease Improving Global Outcomes)发布了最新的、全球统一的AKI诊断及分期标准AKI的诊断标准：具有以下任一情况，可诊断为AK

4、I：在48小时内，SCr(血清肌酐）增加0.3mg/dl(26.5mol/l)或，已知或推测在之前的7天内，SCr增加到基线值的1.5倍（即：增加基线值的50%及以上）尿量0.5ml/kg/h,持续达6小时,1，KDIGO AKI指南,AKI的分期,2012年KDIGO发布的最新AKI的分期诊断标准：,1，KDIGO AKI指南,肾前性,肾 性,肾后性,有效循环血量的急剧下降 出血 进食进水少 体液丢失血容量的相对不足(动脉容量不足）紧张、休克肾动脉闭塞或狭窄血液动力异常,血管性 动脉炎 高血压,急性肾小球肾炎 感染后急性肾炎 抗GBM抗体导致 的肾小球肾炎,急性间质性肾炎 药物相关性,急性肾

5、小管坏死,尿路梗阻 膀胱出口处梗阻 双侧输尿管梗阻,缺血性,肾毒性,外源性抗生素等中毒物质,内源性挤压和横纹肌溶解所致肾小管内的血红蛋白、肌红蛋白堵塞有害的细胞因子,Lameire N,et al.Acute renal failure(review).Lancet.2005;365:417-30.,急性肾功能损害的病因,AKI的概念模型,AKI是一个疾病系统的演变过程，具体看以下概念模型：,如图：红色圈代表AKI阶段，黄色圈代表可能的诱因（前期阶段），粉色圈代表中间 阶段（还没有被定义）。圆圈间粗箭头代表与疾病起始或进展相关的危险因素，这些危险因素可通过干预被发现和影响。紫色圈代表AKI的结

6、局“Complications”代表AKI的所有并发症，包括：预防和治疗的努力，其它器官系统的并发症 AKI（急性肾损伤），GFR（肾小球滤过率）,1，KDIGO AKI指南,21世纪AKI的一些特点,老年性AKI增多肾毒性药物引起AKI增多与治疗相关AKI增多复杂性AKI增多（多脏器衰竭）,AKI流行病学,发生率逐年上升 院内 3.2-20%(7%)ICU 22-67%(30%)死亡率高 ICU透析病人 50%预后不佳 ICU透析病人即使存活，25%在3年内进展至ESRD,重症病人主要器官功能损伤的发生率,Murugan R,Kellum JA.Nat Rev Nephrol.2011,AK

7、I的流行病学-1,AKI发病率高，死亡率高：源自美国的资料显示：最近10年，在美国，人群AKI发生率为：6/10,000-50/10,000人住院患者AKI发生率为：1700万/年，其中高危住院患者（如：急性心肌梗塞、充血性心力衰竭、心脏手术以及重度感染患者等）AKI的发生率高达：10-25%ICU的发病率高达：30-67.2%。因AKI而需要RRT（替代肾脏治疗）的患者死亡率可高达：62.8%,1，KDIGO AKI指南,AKI的流行病学-2,AKI发病率高，死亡率高：源自中国国家健康统计中心的全国医院出院调查结果显示：从1979-2002年，急性肾损伤（急性肾衰竭）的发生率是逐年递增，从1

8、979年医院病例的0.1%增加到2002年医院病例的2%住院死亡患者中急性肾衰的比例也是逐年递增，由1979年的1.5%，增至2002年的15.7%除此之外,AKI患者住院时间更长,医疗花费也更高,AKI的危险因素,当患者暴露于AKI的损伤因素下或AKI易感性因素增加，使得患者发生AKI的风险明显增加1具有AKI损伤因素和或易感因素的患者为高风险患者具体的AKI损伤因素和易感因素如下：,导致非特异性AKI的损伤因素和易感因素1,*CPB:心肺分流术,AKI和AKI高风险患者管理原则,由于目前没有特异性治疗措施可以逆转AKI，所以，早期的识别和管理至关重要实际上，识别处于AKI风险的或有前期临床

9、表现的AKI患者，比已经确诊为AKI患者有更好的临床结局,AKI和AKI高风险患者总的管理原则,KDIGO的AKI指南，推荐了针对AKI各期及高风险患者总的管理原则,1，KDIGO AKI指南,AKI其它治疗原则-能量与蛋白质,危重病人的胰岛素治疗目标为：血糖6.11-8.27 mmol/l AKI任何分期的总能量摄入：20-30 kcal/kg/d 不要为了避免或延迟开始RRT而限制蛋白摄入 建议：非高分解、不需透析的AKI病人摄入蛋白质发生AKI并行RRT治疗的病人为1.0-1.5 g/kg/d 行CRRT（持续肾脏替代治疗）及高分解状态的病人最高达到1.7 g/kg/d 优先使用胃肠方式

10、对AKI病人提供营养,1，KDIGO AKI指南,AKI其它治疗原则-扩容与利尿,存在AKI风险或已经发生AKI的病人，在没有失血性休克的证据时，建议使用等张晶体液而不是胶体液（白蛋白或淀粉类液体）作为扩张血容量的起始治疗 推荐不要使用利尿剂预防AKI除治疗高容量负荷外，建议不要使用利尿剂来治疗AKI,1，KDIGO AKI指南,AKI其它治疗原则-药物治疗,推荐不使用低剂量多巴胺预防或治疗AKI建议不使用非诺多泮来预防或治疗AKI建议不使用心房钠尿肽预防或治疗AKI 推荐不使用重组人胰岛素样生长因子（rhIGF-1）预防或治疗AKI 建议对低血压的重症病人不要使用乙酰半胱氨酸（NAC）来预防

11、AKI 推荐不使用口服或静脉NAC预防术后AKI,1，KDIGO AKI指南,AKI其它治疗原则-如何选择氨基糖苷类抗生素,建议尽量不要使用氨基糖苷类药物治疗感染建议稳定状态、正常肾功能病人，氨基糖苷类药物治疗采用每日单次剂量，而非每日多次剂量建议对每日单次剂量给予氨基糖苷类药物超过48小时的病人，进行血药浓度监测建议适当时局部用药代替静脉用药,1，KDIGO AKI指南,抗耐药G+球菌药物与AKI关系,糖肽类与AKI关系斯沃与AKI关系,糖肽类药物与AKI发病的关系,糖肽类肾毒性机制，虽没有完全阐明，但有许多研究进行了探索，以万古霉素为例：,万古霉素肾毒性机制,动物研究提示3通过万古霉素的积

12、聚，导致近端肾小管细胞坏死,动物研究：氧化应激可能是万古霉素诱导的肾毒性发病机制的基础4,研究发现：在万古霉素诱导的肾毒性与补体激活之间有关联5,研究证明：糖肽类的肾脏毒性，不仅限于近端肾小管，也包含肾单位的髓质部分5,3，A.Gupta1 et al.Neth JMed.2011 Sep;69(9):379-83.4,Dieterich C et al.Toxicol Sci.2009 Jan;107(1):258-69.Epub 2008 Oct 16.5,Le Moyec L et al.Crit Care Med.2002 Jun;30(6):1242-5.,糖肽类药物与AKI发病的关

13、系,最新版希氏内科学(24版),认为万古霉素肾毒性与急性间质性肾炎相关6,6，Lee Goldman,ANDREW I SCHAFER,CECIL MEDICINE 24th.,万古霉素肾毒性增加的危险因素,万古霉素治疗时间是诱发肾毒性的重要因素有研究显示：超过10天的治疗，肾毒性发生率由12%增加至22%另有研究发现：当万古霉素达到高谷浓度（15-20mg/l）时，随着万古霉素治疗时间的延长，肾毒性的风险递增：7天，肾毒性发生率6%；8-14天，肾毒性发生率：21%；14天，肾毒性发生率30%,其它情况,万古霉素诱发肾毒性的危险因素包括：万古霉素大剂量使用高谷浓度水平入住ICU高APACHE

14、(急性 生理学和慢性健康)评分应用血管加压药肥胖,ICU多种危险因素伴随情况下,万古霉素毒性增加与其用药剂量有关：来自各种研究的回顾性数据显示：共307例患者被评估，在没有其它肾毒性危险因素情况下，应用大剂量万古霉素的患者，肾毒性发生率为6.6%,应用标准剂量万古霉素的患者肾毒性发生率为,没有其它肾毒性危险因素的情况下,现有研究提示,万古霉素肾毒性风险增加的因素如下3：,3，A.Gupta1 et al.Neth JMed.2011 Sep;69(9):379-83.,万古霉素临床应用中国专家共识（2011版）,基于eGFR的公式法：Cockcraft-Gault公式(140-age)x 体重

15、 x 0.85(女性)/72xSCr(mg/dl)MDRD公式1.86 x Scr-1.164 x 年龄-0.203 x 0.74(女性),2005年急性肾损伤的RIFLE标准,Risk,Injury,Failure,Loss,ESRD,短期内(1-7天)GFR下降25%或Scr升高1.5倍持续24h以上,急肾衰不可逆或持续4周,ESRD3月,UO0.5/ml/kg/h超过24h无尿超过12h,UO0.5/ml/kg/h超过12小时,尿量相对于入量有所减少UO0.5/ml/kg/h超过6小时,校正的血肌酐或GFR 下降50%或Scr升高2倍,校正的血肌酐或GFR 下降75%或Scr升高3倍或S

16、cr增加0.5mg/d并超过4mg/dl,基线的血肌酐值和GFR较难获得，ADQI推荐使用MDRD公式来评估GFR，不适用于AKIBagshaw SM,et al.Nephrol Dial Transplant 2008,23:1203-10Ostermann M,et al.Crit Care Med 2007,35:1837-43研究发现，血肌酐轻微的变化，即便未达到Risk分级，也与死亡率增高密切关联Chertow GM,et al.JASN 2005(16):336533706h和12h的尿量在回顾性资料中难以获得，给研究带来了困难。而尿量计算在实际应用中难以得到精确数据Ricci Z

17、 Kidney Int 2008,73:538-546Hoste EA,et al Curr Opin Crit Care 2006,12:531-537,关于RIFLE标准的争议,万古霉素临床应用中国专家共识（2011版）,基于SCr的公式法：Cockcraft-Gault公式(140-age)x 体重 x 0.85(女性)/72xSCr(mg/dl)MDRD公式1.86 x Scr-1.164 x 年龄-0.203 x 0.74(女性),万古霉素 MIC creep,VRSA不多见，欧洲细菌监测网（EARSS）2008数据显示有9株VISA和2株VRSA。一些监测研究表明，万古霉素MIC增

18、高，逼近敏感高限一些研究表明：hVISA感染相比VSSA，有更多的并发症和更差的临床结局；而万古霉素MIC的升高与hVISA的出现相关,万古霉素 MIC creep,不是所有的监测数据都证实MIC creep，可能有地域差异BMD和Etest方法结果有差异，后者更多用于临床，但其检测值相比BMD要高一倍。自动检测方法也在广泛使用，但很难精确的检测出MIC2mg/L有研究表明，之前使用过万古霉素，可能导致菌株对糖肽类敏感性下降，从而对达托霉素敏感性下降,2000(n=945),2001(n=1026),2002(n=1317),2003(n=1297),2004(n=1418),Wang G e

19、t al.J Clin Microbiol.2006;44:3883-3886,*一项自2000年1月至2004年12月UCLA医学中心对6003例临床分离金黄色葡萄球菌菌株进行的分析监测结果,万古霉素对金葡菌的MIC值呈逐年上升,近年来，万古霉素对70%金黄色葡萄球菌的MIC值1g/mL*,分离菌株的百分比(%),糖肽类药物与AKI关系,临床研究显示：万古霉素和替考拉宁治疗MRSA感染，两组患者均有AKI发生，且万古霉素发生率高于替考拉宁7,总病例数N=33例AKI发生率：45.5%,总病例数N=157例AKI发生率：17.2%,一项由台北医学院WAN-CHEN SHEN,等人进行的研究，目

20、的是根据RIFLE标准评估万古霉素和替考拉宁的肾毒性研究纳入2003-2008年MRSA菌血症患者，33例接受万古霉素，157例接受替考拉宁治疗结果如图。,AKI发生率%,AKI发生率%,7,Shen WC et al.Nephrology(Carlton).2011 Nov;16(8):697-703.,斯沃与AKI的关系,斯沃:治疗耐药G+菌疗效卓越,肾脏安 全性突出,是治疗ICU 各期AKI及高危患者 耐药G+菌感染的理想选择,斯沃肾脏安全性突出,斯沃为全新作用机制的噁唑烷酮类合成抗菌药斯沃在体内代谢为肾与非肾双通道排泄有研究证明：斯沃在肾功能不全时的主要PK（药代动力学）参数没有明显变

21、化8,本研究24位成年人分为4组，均给予单一剂量利奈唑胺600mg,研究其PK参数的变化情况分组情况为：1组：健康志愿者，无肾功能损害（CLCR80ml/min).组2：中度肾损害的非透析患者（CLCR40-80ml/min），组3：重度肾损害的非透析患者（CLCR10-39ml/min），4组：维持血液透析的终末期肾病结果显示：Cmax,T max,AUC 0-,Vd和CL TOTAL 在肾功能减退患者中没有变化；CLR（肾排泄途径）减少，但 CLNR(非肾排泄途径）增加,因此,建议肾功不全患者无需调整剂量,8.Alasdair P.MacGowan.Journal of Antimicro

22、bial Chemotherapy(2003)51,Suppl.S2,ii17ii25.,有临床研究显示：斯沃治疗ICU肾衰感染患者，未出现斯沃相关的肾损伤10,斯沃肾脏安全性突出,抗菌药相关肾损伤发生率,一项多中心、回顾性对照性队列研究，目的是评估利奈唑胺和万古霉素对ICU肾衰患者肾功能的影响。研究对入住ICU的确诊或疑似多重耐药G+球菌感染的肾衰患者，分别接受利奈唑胺（79例）和万古霉素（68例）治疗，其对ICU肾衰患者肾功能影响的评估结果如图,10,Rodriguez Colomo O,et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2011 May;30(5

23、):635-43.,斯沃肾脏安全性突出,迄今为止全球最大规模治疗MRSA院内肺炎的前瞻性临床研究-ZEPHyR研究亦证明：尽管斯沃与万古霉素总体安全性和耐受性相当，但接受万古霉素治疗患者的肾衰发生率几乎是斯沃的2倍11,11,Wunderink RG et al.Clin Infect Dis.2012;54(5):621-29.,斯沃:ICU治疗AKI及高危患者耐药G+菌感染的理想选择,全新作用机制，未发现肾脏毒性作用独特双通路排泄的药代动力学特点，保证肾功不全患者的用药安全具有卓越临床和微生物学疗效的同时，肾脏安全性突出是ICU治疗AKI及高危患者耐药G+菌感染的理想选择,小 结,AKI诊断和分期：KDIGO的诊断标准基于血清肌酐的变化和尿量，明确的分期给出肾脏替代治疗的时机AKI的流行病学：在ICU中发病率高，医源性的发病率高AKI高危因素和处理原则：强调预防，药物的选择抗耐药G+球菌药物与AKI关系：斯沃具有卓越临床和微生物学疗效的同时，肾脏安全性突出，是ICU治疗AKI及高危患者耐药G+菌感染的理想选择,