ACS治疗：当实践与循证交汇.ppt

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1、1,ACS治疗：当实践与循证交汇如何解读循证医学研究,2,传统医学/经验医学的治疗模式,治疗选择,预防发病或致死性事件(如：死亡，心梗，中风),治疗生化指标(如：血脂，血糖，血压),治疗症状(如：疼痛，发热),3,循证医学的定义,循证医学(evidence-based medicine):遵循证据的医学。“慎重、准确而明智地应用目前所能获得的最佳证据，同时结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑病人的价值和愿望，将三者完美地结合，制定出病人的治疗措施。”,4,治疗选择,预防发病或致死性事件(如：死亡，心梗，中风),治疗生化指标(血脂，血糖，血压),治疗症状(疼痛，发热),循证医学的治疗模

2、式,5,经验医学(传统医学)与循证医学差异,6,临床试验的重要性,7,从传统医学、基础医学到循证医学：阻滞剂治疗慢性心衰的启示治疗目的：终点不同，意义不同。（兼亚组分析问题）替代终点的意义：CAST研究的教训从抗血小板药物治疗试验的历史看传统医学、临床医学和基础医学的关系将研究的结果用于具体病人避免陷入误区,如何解读循证医学中的临床试验,8,传统医学,药理学：交感神经受体阻滞剂阻断交感神经，具有负性肌力作用。8例病人接受静脉心得安治疗4例有心梗史，用药后射血分数下降，舒张末期容积增加。因此不能用于心衰病人。,Coltart J,et al.Br Heart J.1975;37:357,9,心力

3、衰竭的病理生理学进展,40年代 60年代 80年代,液体潴留,泵功能障碍,神经激素异常,10,慢性肾上腺素能激活在衰竭心脏中的作用,高血浆去甲肾上腺素,受体下调,心脏功能低,心肌细胞受损，心室重构,心脏功能障碍,心力衰竭,11,衰竭和非衰竭心脏1和2受体密度,受体密度（f mol.mg),1受体 2受体,无衰竭衰竭,0,20,40,60,80,*,P0.05P=NS,*,*,12,心衰患者血浆去甲肾上腺素水平与病死率的关系,累计死亡率(%),月,NE 900pg/ml NE 600-900 NE600pg/ml,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,60,总 体P0.

4、0001,13,交感神经系统长期激活的不良作用,1.心肌细胞功能障碍和死亡2.心肌缺血3.心律失常4.心率增快5.血浆去甲肾上腺素水平较高者，远期病死率更高。,14,b1 受体,a1 受体,心室重构,b2 受体,交感神经激活,比索洛尔美托洛尔,心得安,卡维地洛）,15,阻滞剂的不同特点,*抗氧化作用,抗内皮素作用，抗增生作用,b1阻滞 b2阻滞 a1阻滞 ISA 其它作用*,卡维地洛+-+美多心安+-比索洛尔+-布新洛尔+-?-,16,卡维地洛(n=696),对照组(n=398),0,50,100,150,200,250,300,350,400,1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5,

5、降低死亡危险 65%,p0.001,Packer et al(1996),Lancet(1999),0 200 400 600 800,1.00.8 0.6 0,比索洛尔,对照组,p0.0001,生存率,降低死亡危险 34%,The MERIT-HF Study Group(1999),死亡率,0,3,6,9,12,15,18,21,20,15,10,5,0,对照组,美托洛尔,p=0.0062,降低死亡危险 34%,US Carvedilol Study,CIBIS-II,MERIT-HF,生存率,用药时间（天）,用药时间（天）,用药时间（月）,17,布新洛尔治疗心力衰竭：BEST 试验,18

6、,从传统医学、基础医学到循证医学：阻滞剂治疗慢性心衰的启示治疗目的：终点不同，意义不同。（兼亚组分析问题）替代终点的意义：CAST研究的教训从抗血小板药物治疗试验的历史看传统医学、临床医学和基础医学的关系将研究的结果用于具体病人避免陷入误区,如何解读循证医学中的临床试验,19,心衰加重者的,p=0.001,地高辛:0.125-0.5 mg/d(0.7-2.0 ng/ml)EF 35%NYHA II-III(地高辛+利尿剂+ACEI)运动时间和LVEF亦显著减少.,地高辛对心衰发展的作用(1993年),N Engl J Med 1993;329:1,安慰剂 n=93撤除地高辛,地高辛 n=85,

7、30,10,0,20,100,80,20,0,40,60,天,RADIANCE试验,20,问题洋地黄中毒发生增加洋地黄是否会增高心肌梗死后心衰病人的死亡危险？对1000例心梗患者进行病例-对照研究，发现洋地黄是猝死的重要危险因素。（OR=9.59）。Kambara H et al.J Cardiol.1995;25:55,21,DIG试验(1997年),6801 例心脏收缩功能不全病人，被随机分配至地高辛组或安慰剂组。治疗 37 月后总病死率 35%，两组间无显著差别。地高辛治疗组病人因心衰加重而死亡或住院者显著少于安慰剂组。,N Engl J Med 1997;336:525-33,22,安

8、慰剂n=3403,地高辛n=3397,48,0,12,24,36,总病死率,%,月,p=0.8,地高辛对心力衰竭患者死亡率的影响,N Engl J Med 1997;336:525-33,23,N Engl J Med 1997;336:525-33,地高辛对心力衰竭恶化所致死亡的影响,24,N Engl J Med 1997;336:525-33,地高辛对心力衰竭恶化所致死亡和住院的影响,25,死亡/心肌梗死/脑卒中（硬终点）心衰加重需住院（软终点）运动能力（软终点）生活质量（软终点）神经激素变化（替代终点）心室大小，LVEF的变化（替代终点）症状（软终点）,治疗目的：不同的终点,26,N

9、Engl J Med 1997;336:525-33,27,DIG试验亚组分析：提出问题线索，不能得出可靠结论,地高辛对病死率可能具有浓度相关的双向作用。地高辛治疗使女性病死率增高 4.2%，而男性病死率无变化。原因：机遇？基线特征不平衡？以后者可能性较大。因为治疗一个月后的地高辛血浓度女性显著高于男性（由于女性地高辛剂量较大）。,28,从传统医学、基础医学到循证医学：阻滞剂治疗慢性心衰的启示治疗目的：终点不同，意义不同。（兼亚组分析问题）替代终点的意义：CAST研究的教训从抗血小板药物治疗试验的历史看传统医学、临床医学和基础医学的关系将研究的结果用于具体病人避免陷入误区,如何解读循证医学中的

10、临床试验,29,CAST研究（心律失常抑制试验）,1989年发表结果背景：预后研究的结果显示心梗后频发室早者远期预后不良。目的：抑制心梗后频发室早可能改善预后。随机、先开放后双盲、安慰剂对照试验。1727例心梗后（6天2年）频发室早者，在先开放阶段其早搏能为抗心律失常药控制者，被随机分到英卡氨或氟卡氨组（730例）、莫雷西嗪组（272例）和安慰剂对照组（725例）。,30,CAST:Cardiac Arrhythmia Suppression Trial,All-cause mortality,Days after randomization,0,50,100,150,200,250,300,

11、350,400,450,500,85,90,95,100,Survival,(%),Placebo(n=725),Encainide or flecainide(n=730),CAST Investigators.,N Engl J Med,1989;,321,:406,12.,P=0.0003,80,31,Mortality and cardiac arrest,CAST Investigators.,N Engl J Med,1989;,321,:406,12.,Non-fatal cardiac arrest,or death from arrhythmia,Other cardiac

12、death,Non-cardiac or unclassified death,or cardiac arrest,Total death or cardiac arrest,Average days of exposure,9(1.2),6(0.8),7(1.0),22(3.0),300,33(4.5),14(1.9),9(1.2),56(7.7),293,3.6(1.7,8.5),2.5(1.6,4.5),Placebo,(n=725),No.(%),Encainide/flecainide,(n=730),No.(%),Relative risk,(95%CI),CAST:Cardiac

13、 Arrhythmia Suppression Trial,32,CAST（心律失常抑制试验）,结果治疗10个月，英（氟）卡氨组心律失常死亡率（4.5%)高于安慰剂对照组(1.2%)。（RR=3.6，95%CI 1.7-8.5)英（氟）卡氨组总病死率（7.7%)高于安慰剂对照组(3.0%)。（RR=2.5，95%CI 1.6-4.5)结论：英（氟）卡氨不应该用于心梗后室性心律失常病人的治疗，不管其心律失常是否伴有症状，即使这些药物在开始服用时能有效地抑制室性心律失常。,33,替代终点的意义,Circulation.2002;106:746-751,34,替代终点的意义,Circulation.

14、2002;106:746-751,35,使用“替代终点”的危险性,观察所得对治疗替代指标 健康的危害英(氟)卡胺 室性早搏 猝死正性肌力药物 改善血流动力学病死率贝特类药物 胆固醇非冠心病死亡硝苯地平血管造影损伤 心梗,36,从传统医学、基础医学到循证医学：阻滞剂治疗慢性心衰的启示治疗目的：终点不同，意义不同。（兼亚组分析问题）替代终点的意义：CAST研究的教训从抗血小板药物治疗试验的历史看循证医学的变化将研究的结果用于具体病人避免陷入误区,如何解读循证医学中的临床试验,37,ISIS-2:aspirin for acute MI,38,ISIS-2:2 x 2“factorial”study

15、 of iv SK and of oral aspirin in AMI(17,187 patients),39,CAST：急性卒中患者显著获益,P值,早期死亡率,早期复发率,CAST,Lancet 1997;349;1641-49,死亡/非致死性卒中发生率,P=0.04,P=0.01,P=0.03,3.3%,3.9%,2.1%,1.6%,5.3%,5.9%,中国急性卒中试验，48h急性IS患者,n=21106,ASA160mg/d VS Placebo,26days,校正后的事件发生率%,40,41,COX(cyclo-oxygenase)ADP(adenosine diphosphate)

16、TXA2(thromboxane A2),氯吡格雷,ASA,COX,ADP,ADP,C,GPllb/llla(Fibrinogen receptor),Activation,阿司匹林,氯吡格雷和阿司匹林的协同作用,1.Schafer AI.Am J Med 1996;101:199209.,42,COMMIT:Effect on death/re-MI/stroke of adding clopidogrel in AMI(45,000 pts),Days since randomisation(up to 28 days),%,9%(SE3)relative riskreduction(2P

17、=0.002),Placebo+ASA:2310 with event(10.1%),Clopidogrel+ASA:2121 with event(9.2%),43,From ISIS-2 to COMMIT:aspirin and clopidogrel on death/re-MI/stroke,ISIS-2:Placebo14%ASA10%COMMIT:ASA10%ASA+Clop.9%ASA+Clopidogrel vs nil:50 per 1000 treated,40 per 1000,10 per 1000,CAPRIE:氯吡格雷与阿司匹林比较,Cumulative Even

18、t Rate(Myocardial Infarction,Ischemic Stroke or Vascular Death),*ITT analysis,1.CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:132939.,Months of follow-up,8.7%*Overallrelativeriskreduction,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,Cumulative event rate(%),ASA,p=0.043,n=19,185,Clopidogrel,CAPRIE:氯吡格雷 vs 阿司匹林心肌梗死

19、的减少,1.Gent M.Circulation 1997;96(suppl 8):I-467.,Months of follow-up,*ITT analysis,46,1.The CURE Study Investigators.Eur Heart J 2000;21:203341.,CURE:Design1,Double-blind treatment up to 12 months,ASA 75325 mg o.d.,Clopidogrel75mg o.d.(n=6,259),Placebo1 tab o.d.(n=6,303),ASA 75325 mg o.d.,Day 1,6 mo

20、nth visit,9 month visit,12 monthor final visit,Clopidogrel 300mg loadingdose,3 month visit,Discharge visit,1 month visit,Patients withacute coronarysyndrome,(unstable angina or non-Q-wavemyocardial infarction),Placebo loading dose,R=Randomization,n=12,56228 countries,R,47,CURE:Early and Long-Term Be

21、nefits of Clopidogrel,1.The CURE Trial Investigators.N Engl J Med 2001;345:494502.2.Data on file,2002,p73 internal CSR-EFC 3307.,Cumulative Events(Myocardial Infarction,Stroke,or Cardiovascular Death),*On top of standard therapy(including ASA),48,*On top of standard therapy(including ASA),PCI-CURE:3

22、1%Relative Risk Reduction at Long-Term1,1.Mehta SR et al.Lancet 2001;358:52733.,Endpoint:Myocardial Infarction or Vascular Death,49,PRoFESS试验：氯吡格雷 vs 阿司匹林+双密达莫对再发脑卒中的影响,N Engl J Med 2008;359.(10.1056/NEJMoa0805002),50,N Engl J Med 2008;359.(10.1056/NEJMoa0805002),PRoFESS试验：氯吡格雷 vs 阿司匹林+双密达莫对再发脑卒中的影响

23、,51,临床试验的进步和“退步”,1950-1980s:随机化原则的广泛应用使得临床试验结果假阳性减少，但是临床试验的规模比较小1980-2000s:大规模临床试验和大型荟萃分析的实施使得假阴性结果显著减少1980-2000s:过度的亚组分析可能产生多种形式的假阳性和假阴性结果,52,从传统医学、基础医学到循证医学：阻滞剂治疗慢性心衰的启示治疗目的：终点不同，意义不同。（兼亚组分析问题）替代终点的意义：CAST研究的教训从抗血小板药物治疗试验的历史看传统医学、临床医学和基础医学的关系将研究的结果用于具体病人避免陷入误区,如何解读循证医学中的临床试验,53,“积极而小心应用已有的最佳证据为个别患

24、者制定治疗决策”Sackett et al.,1997,随机对照研究,既往临床经验,临床决策,1.临床经验2.既往病者资料,1.科学证据2.普遍患者数据,个别患者,循证医学,54,中国心血管病学会，ACC/AHA/ESC采用的推荐组别,I 组：有证据和/或一般同意该操作/治疗有用而且 有效II 组：证据不一致，和/或对采用该操作/治疗的有 用性/有效性意见存在分歧 IIa:证据/观点倾向于有用/有效 IIb:有关有用性/有效性的证据/观点不够确定III 组：有证据和/或一般同意该操作/治疗无用/无效，而且对某些病人可能有害。,55,推荐的证据强度,A 级：证据来自多个临床试验 B 级：证据来自

25、单个临床试验，或 非随机研究 C 级：推荐意见主要根据专家共识,56,ASA,Clopidogrel for 9 months,Beta-blockers,+,+,Lipid lowering therapy,+,ACE I,+,Class I Recommendations for Long Term Therapy*,ACC/AHA Guidelines Update for UA and NSTEMI1,1.Braunwald E et al.American College of Cardiology(ACC)and the American Heart Association(AHA

26、)Guidelines,USA:ACC/AHA;2002.,*At hospital discharge and post-hospital dischargeIn the absence of contraindicationsClopidogrel should be administered to hospitalized patients who are unable to take ASA because of hypersensitivity or major GI intolerance,57,%,中国ACS临床路径研究住院期间使用药物,58,中国ACS临床路径研究出院时使用药物

27、,%,59,循证医学：以病人为中心,生物学问题所治疗疾病的病理生理学差别是否会导致疗效减少？患者的差别是否会导致疗效降低？社会经济问题病人依从性是否存在重要差别以致疗效降低？医生依从性是否存在重要差别以致疗效降低？流行病学问题我的病人是否存在可能会明显改变治疗的效果和风险的合并症？治疗的风险与得益,60,从传统医学、基础医学到循证医学：阻滞剂治疗慢性心衰的启示治疗目的：终点不同，意义不同。（兼亚组分析问题）替代终点的意义：CAST研究的教训从抗血小板药物治疗试验的历史看传统医学、临床医学和基础医学的关系将研究的结果用于具体病人避免陷入误区,如何解读循证医学中的临床试验,61,“积极而小心应用已有的最佳证据为个别患者制定治疗决策”Sackett et al.,1997,随机对照研究,既往临床经验,临床决策,1.临床经验2.既往病者资料,1.科学证据2.普遍患者数据,个别患者,循证医学,谢 谢,