2013世界肺癌大会.ppt

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1、,2013年10月2730日，全球肺癌领域规模最大、规格最高的学术会议第15届世界肺癌大会（WCLC）时隔2年再次召开，吸引了来自近100个国家、5200余名专家学者齐聚澳大利亚悉尼。在“新一代肺癌治疗（next-generationlungcancer）”主题的引领下，会议对肺癌从基础到临床、从预防到治疗的方方面面进行了深入探讨。,最佳摘要 同步放化疗联合西妥昔单抗治疗,美国布拉德雷（Bladley）主导的一项多中心、随机、对照、期临床研究（RTOG0617），采用22析因设计。研究分为4组，A组 紫杉醇（45mg/m2）联合卡铂（AUC）=2 同步胸部放疗（60Gy/30f），之后行2周期

2、紫杉醇联合卡铂巩固化疗；B组 紫杉醇（45mg/m2）联合卡铂（AUC=2）同步胸部放疗（74Gy/37f），之后行2个周期紫杉醇联合卡铂巩固化疗；C组 紫杉醇（45mg/m2）联合卡铂（AUC=2）和西妥昔单抗同步胸部放疗（60Gy/30f），之后行2个周期紫杉醇联合卡铂和西妥昔单抗巩固治疗；D组 紫杉醇（45mg/m2）联合卡铂（AUC=2）和西妥昔单抗同步胸部放疗（74Gy/37f），之后行2个周期紫杉醇联合卡铂和西妥昔单抗巩固治疗。,2007年11月开始入组患者，预计500例。2011年中期分析发现，高剂量组（74Gy）相对标准剂量组（60Gy）并无生存获益，2011年6月终止了高剂量

3、组的入组。至2011年底，共入组544例患者，其中419例患者可行放疗剂量分析，465例患者可行西妥昔单抗分析，位随访18.7个月。3级以上非血液毒性：西妥昔单抗组较高（70.5%对50.7%，P0.0001），其中4和5级毒性发生率分别为35.8%和28.2%。,使用西妥昔单抗组和不使用组 中位生存期分别为23.1个月和23.5个月，18个月生存率为60.8%和60.2%（P=0.484，HR=0.99）今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，该研究报道了标准放疗剂量组和高放疗剂量组的中位生存期为28.7个月对19.5个月，18个月生存率为66.9%对53.9%（P=0.0007，HR=1.

4、56）。,4组患者总体生存率,结果：同步放化疗中加入西妥昔单抗无法改善总人群的OS或PFS,反而增加了3-5级总体毒性反应和非血液学毒性反应的发生。,西妥昔单抗在异体移植模型中能增强放疗反应，但其联合放疗或同步放化疗在不同肿瘤中的结果并不一致，这可能与其抑制EGFR与放化疗之间的相互作用有关。抑制EGFR是一把“双刃剑”，恶性细胞的DNA修复能力被削弱的同时，正常细胞的DNA修复能力也受到影响，导致毒性反应的增加和治疗依从性的下降。此外，两者作用机制有重叠，且抑制EGFR后恶性细胞被阻滞在G1期，可能对化疗产生拮抗。未来，需要对联合治疗过程中如何选择理想的化疗方案，西妥昔单抗的疗程安排以及放疗

5、分割加以探索。,最佳摘要 CT筛查发现肺结节的诊疗决策途径,CT筛查可发现大量发现肺结节，但肺癌的发生率相对较低，发现肺结节后如何鉴别肺结节的良恶性是筛查问题的关键，CT筛查仍然基于肿瘤大小和生长速度来决定进一步诊断。欧洲有包括COCMOS、丹麦肺癌筛查实验等应用PET-CT为筛查工具的实验，但结果仍不成熟；基于CT筛查最大的临床实验是荷兰NELSON研究，且该研究发展出了改良的CT筛查发现肺结节的决策途径。NELSON研究入组了7155例患者，定量评估这些患者肺结节长径、体积和体积倍增时间（VDT），并随访2年。并最终对美国胸科医师学会（ACCP）肺结节诊疗决策路径予以改良。,结果 1、在结

6、节体积100mm3（0.7%）或者最大径5mm（0.6%）的患者中肺癌概率很低；2、在结节体积100300mm3或者最大径510mm的患者中肺癌概率为0.9%5.8%；根据VDT进一步分层分析的肺癌概率为：VDT600天为00.9%，VDT400600天为4.0%，VDT400天为6.7%25.0%；3、肺癌的概率在结节体积300mm3（8.9%26.1%）或者最大径10mm（11.1%26.2%）的患者中相当高，即使是这些患者有很长的VDT。,研究评估了上述3大特征与肺癌发生可能性之间的关系，并由此产生了新的筛查结果判读流程：结节直径5mm（100mm3）与无结节无显著差异；结节直径510m

7、m（100300mm3）需要随访CT；结节直径10mm（300mm3）须即刻采取行动。当然，最终结果还须结合VDT来确定。,最佳摘要 基因检测结合靶向治疗或改善肺腺癌预后,美国纪念斯隆-凯特林癌症中心的克里斯（Kris）教授代表肺癌突变协作组（LCMC）报道了该项目的进展。LCMC项目自2009年立项以来在全美14家中心开展起来，这些中心具备检测10个驱动基因变异的能力，依据患者基因变异状态进行靶向治疗并将其分配到临床药物试验中。1007例进展期肺腺癌患者提供了肿瘤组织标本，其中733例样本获得10个驱动基因的检测结果，包括600例女性，341例非吸烟者。,患者中有63%（465例）仅有1个驱

8、动基因突变。驱动基因突变类型：KRAS突变占25%（182例）EGFR活化突变（敏感型）占15%（107例）ALK基因融合占8%（56例）EGFR其他突变占6%（43例）双基因共变异占3%（24例）BRAF突变占2%（16例）HER2突变占2%（15例）PIK3CA突变占1%（6例）MET扩增占1%（5例）NRAS突变占1%（5例）MEK1突变占0.1%（1例）未检测到AKT1突变。,在生存分析方面 明确驱动基因后，研究者根据分子变异对279例患者进行特异性靶向治疗 264例有1个基因突变的患者接受靶向治疗后中位生存期为3.5年；313例未接受靶向治疗患者的中位生存期为2.4年；361例未发现

9、驱动基因患者的中位生存期为2.1年。各组间有显著差异（P=0.0001）。,总体上 有对应药物的分子靶点变异在62%的肺腺癌中被发现，靶向治疗率达28%。根据特定的基因分型进行分析：ALK阳性肺癌患者的中位生存期为4.3年 EGFR活化突变患者为4.0年EGFR其他突变患者为3.3年KRAS突变患者为2.4年 同时有两个基因共存变异者仅为2.0年因此对这部分患者的治疗可能需要联合靶向治疗或采取更有效的靶向药物治疗。,该研究得到了系列有意义的临床发现，但其局限性也无法回避。其一，该研究在一个选择性人群中通过回顾性方法来分析前瞻性收集的数据，这并不妥当。其二，患者器官功能、体能状态（PS）评分和合

10、并症等方面的潜在差异也可能影响生存。此外，组间未进行匹配造成的影响也值得重视。,靶向治疗 开启克服耐药新时代,新型抑制剂治疗克唑替尼失败后 ALK阳性晚期NSCLC阿法替尼对EGFR基因不常见突变NSCLC患者的疗效CO-1686治疗TKI耐药后继发T790M EGFR敏感突变NSCLC患者,新型抑制剂治疗克唑替尼失败后 ALK阳性晚期NSCLC,ALK融合基因在NSCLC的发生率约占3%7%，ALK阳性晚期NSCLC患者对ALK抑制剂克唑替尼治疗有效，中位有效期约10个月。与其他分子靶向药物类似，克唑替尼治疗后患者不可避免地发生耐药，如何克服克唑替尼耐药性是临床上很棘手的难题。CH54248

11、02是一种药效与特异性都更强的ALK抑制剂，有望克服ALK基因重排阳性晚期NSCLC患者接受克唑替尼治疗后发生的耐药性。,新型抑制剂治疗克唑替尼失败后 ALK阳性晚期NSCLC,该项期剂量递增研究入组美国6家中心37例克唑替尼治疗后进展、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分02分、确诊为ALK基因重排阳性的NSCLC患者，中枢神经系统（CNS）转移者入组前须接受相应的治疗。采用3+3研究设计，主要研究终点是剂量限制性毒性（DLT）。CH5424802口服，剂量分别为300mg、460mg、600mg、760mg和900mg，1天2次，直至无临床获益。,新型抑制剂治疗克唑替尼失败后 ALK

12、阳性晚期NSCLC,结果显示，递增至最大剂量900mg时未观察到DLT，仅有1例患者因2度乏力须调整剂量。最常见的不良事件包括乏力、肌酸激酶（CPK）升高、肌痛、咳嗽、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、周围水肿和皮疹；34度毒性包括血清谷氨酰转肽酶（GGT）升高（3例）、中性粒细胞下降（2例），而低磷血症、高血糖、晕厥、肾功能衰竭和心包积液各占1例。,新型抑制剂治疗克唑替尼失败后 ALK阳性晚期NSCLC,在30例可评价疗效的患者中，研究者评判初步疗效为部分缓解（PR）率48%，疾病稳定（SD）率为34%。截至今年6月10日，27例患者仍在研究治疗中，中位无进展生存（PFS）期未达到。研究还证实

13、了CH5424802对CNS病灶治疗3周后的早期疗效（明显缩小）。目前数据显示，CH5424802单剂量半衰期约为22小时，曲线下面积（AUC）从300mg至600mg表现为剂量依赖性，随后给予多重剂量，在600mg剂量时可能达到平台期。,新型抑制剂治疗克唑替尼失败后 ALK阳性晚期NSCLC,CH5424802是一种耐受性良好的ALK抑制剂，对克唑替尼治疗失败患者显示了前景诱人的抗肿瘤活性；对脑转移病灶也呈现快速而持久的疗效，有可能取代或延迟ALK阳性NSCLC患者的脑放射治疗。该项期临床研究在本届WCLC新闻发布会上被评为8项重大肺癌研究之一。,阿法替尼对EGFR基因不常见突变NSCLC患

14、者的疗效,EGFR常见敏感突变包括第19号外显子的缺失突变和第21号外显子的L859R点突变，共占90%左右，另外10%的突变属于不常见突变。阿法替尼是一种抗EGFR的第2代分子靶向治疗药物，不可逆地阻断ErbB家族蛋白，有望在EGFR基因不常见突变NSCLC患者中取得一定的疗效。中国台湾大学杨志新教授报告了期研究LUX-Lung2、期研究LUX-Lung3和LUX-Lung6这3项前瞻性研究中阿法替尼治疗EGFR基因不常见突变NSCLC患者的疗效。,阿法替尼对EGFR基因不常见突变NSCLC患者的疗效,3项研究中共75例患者含EGFR基因不常见突变，占阿法替尼所治疗患者的12.5%。大部分患

15、者接受了阿法替尼一线治疗，LUX-Lung2研究中的13例患者化疗后接受了阿法替尼治疗。患者根据突变类型分成3组：T790M突变14例、外显子20插入突变23例、其他突变38例（包括12例L861Q、8例G719X、5例G719X+S768I、3例G719X+L861Q等）。每组疗效见表1。,表1 阿法替尼治疗EGFR基因不常见突变NSCLC患者的疗效,阿法替尼对EGFR基因不常见突变NSCLC患者的疗效,这是EGFR基因不常见突变NSCLC患者前瞻性研究里最大样本量的分析，阿法替尼对EGFR基因不常见突变如G719X、L861Q和S768I等NSCLC患者有疗效，有效率和有效期与上述3项研究

16、里常见突变患者一致。一些原发T790M突变和外显子20插入突变的患者有效率低，但疾病控制时间较长。,阿法替尼对EGFR基因不常见突变NSCLC患者的疗效,该组数据告诉我们，第2代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阿法替尼治疗EGFR基因不常见突变NSCLC患者也讲究“个体化”。对于G719X、L861Q和S768I等突变类型者，疗效与常见突变者相似；但对于原发T790M突变或外显子20插入突变者，有效率和中位PFS从数值上看还不如含铂双药的一线化疗，可能比培美曲塞+顺铂更糟糕，尽管阿法替尼毒性总体上优于化疗。所以，对于这部分患者，从治疗“全程管理”的角度看，“一线含铂双药+二线阿法替尼”是否更

17、优呢？这需要更多的证据。,EGFR-TKI耐药机制,机制1：耐药突变 T790M突变是EGFR20外显子中的一个点突变，是目前较为认可的耐药机制之一。T790M导致TKI耐药的机制尚不完全清楚。最初的研究显示，T790M可能改变了激酶区腺苷三磷酸（ATP）结合口袋的晶体结构，封闭了TKI与激酶区的结合。最新研究显示，L858R合并T790M突变对ATP的亲和力比单纯L858R强，而TKI是ATP竞争性激酶抑制剂，故导致TKI与激酶区结合率降低。关于T790M的争议之一是，该突变是在TKI治疗后产生还是原本就存在、经TKI治疗选择后才被发现。最初，T790M只在TKI治疗失败的NSCLC患者标本

18、中被发现，但随后在未经任何治疗的标本中也被发现，故目前认为，该突变也存在于未经TKI治疗的肿瘤组织中，但仅见于少数细胞克隆，由于这些细胞克隆对TKI的抵抗性而在治疗后被选择出来。与T790M相似的耐药突变还有D761Y、L747S和T854A等，这些突变统称为“非T790M继发突变”，其总发生率低于5%。,EGFR-TKI耐药机制,机制2：旁路激活途径MET扩增是2007年发现的又一EGFR-TKI获得性耐药机制。MET是一种跨膜酪氨酸激酶受体。在对TKI获得性耐药的EGFR突变阳性NSCLC患者中，约20%有野生型MET基因扩增，且大部分在治疗前无MET扩增。MET联合ErbB家族成员，绕过

19、EGFR活化下游AKT介导的信号通路，促进肿瘤细胞生长，抑制其凋亡。在体外实验中，通过RNA干扰技术抑制MET信号通路，可恢复耐药者对吉非替尼的敏感性。同时抑制EGFR和MET，可克服MET扩增介导的TKI耐药。其他还有些受体与MET作用类似。最近的体外TKI耐药模型显示，胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）也可绕过EGFR，激活其下游信号通路，但由于技术原因，很难在患者标本中进行IGF-1R活化检测。这些绕过EGFR、激活其下游信号通路的耐药机制统称为“旁路激活途径”。对TKI耐药的EGFR突变阳性患者，约30%40%既无继发突变，也无MET扩增，这些患者的耐药机制还在探索中。,CO-16

20、86治疗TKI耐药后继发T790M EGFR敏感突变NSCLC患者,CO-1686是一种口服、不可逆、高度选择性和共价的EGFR-TKI，针对EGFR敏感突变和T790M。这项人体早期临床试验入组接受过EGFR-TKI治疗的EGFR敏感突变NSCLC患者，至今年6月，共45例患者接受了CO-1686治疗，其中74%（31/42）含T790M突变，另3例数据在等待中。剂量爬坡从150mgqd开始，递增至900mgqd、900mgbid和400mgtid，还未出现最大耐受剂量。,CO-1686治疗TKI耐药后继发T790M EGFR敏感突变NSCLC患者,与治疗相关的所有级别不良事件包括乏力（19

21、%）、腹泻（15%）、恶心（14%）、贫血（10%）、关节痛（7%）、肌肉痉挛（10%）、肌痛（7%）和头痛（7%），大部分为轻度或中度。不似其他EGFR抑制剂，皮疹和腹泻不常见，不良事件特征符合CO-1686对野生型EGFR缺乏抑制的预期结果。,CO-1686治疗TKI耐药后继发T790M EGFR敏感突变NSCLC患者,CO-1686血浆浓度大于200 ng/ml且超过16小时的T790M阳性患者的中位PFS期为194天，长于同样浓度但小于16小时的T790M阳性患者（72.5天）。在最大剂量900 mg bid时，4例可评价疗效的T790M阳性患者中3例PR，1例SD。另外，小剂量研究队

22、列中有1例患者也取得了PR。T790M阳性 EGFR突变NSCLC患者对CO-1686耐受性良好，疗效佳，高度提示剂量-疗效的相关性。目前正在评估CO-1686的最佳剂量和给药方式，以探索比其他EGFR-TKI更优的疗效与更佳的耐受性。,CO-1686治疗TKI耐药后继发T790M EGFR敏感突变NSCLC患者,CO-1686这种高效、低毒并能克服T790M耐药性的EGFR-TKI具有广阔的学术研究前景和巨大的市场价值，因为T790M耐药占了EGFR-TKI耐药的50%左右。,化疗方面,新药“加盟”能否超越含铂双药？No 基于特定基因表达的个体化化疗是否可行？No 二线治疗是否必须基于驱动基

23、因状态？Yes,新药“加盟”能否超越含铂双药,Iniparib原本被认为是DNA修复酶PARP-1的抑制剂，而PARP-1在肺鳞癌中呈过表达。但关于该药的最新抗肿瘤机制研究显示，其可导致DNA损伤，使细胞周期停滞在G2/M期，而并非通过抑制PARP-1来发挥作用。,新药“加盟”能否超越含铂双药,本届WCLC公布了iniparib联合吉西他滨/卡铂（GCI）对比吉西他滨/卡铂（GC）一线治疗晚期肺鳞癌的期临床研究结果。GC组的剂量为G1000mg/m2，d1、d8；C曲线下面积（AUC）=5，d1，21天为1个周期。GCI组在GC基础上联合iniparib5.6mg/kg，d1、d4、d8、d1

24、1。主要终点指标为OS,新药“加盟”能否超越含铂双药,本研究入组780例患者，GC组和GCI组的 中位OS都是8.9个月（HR=1.08，P=0.348）1年OS率分别为41%和40%中位PFS期分别为4.9、4.8个月（HR=0.99，P=0.92）ORR为34%和32%（P=0.648）结论：将iniparib加入标准含铂双药化疗并未提高含铂双药治疗晚期肺鳞癌的疗效，含铂双药仍然是标准方案。,基于特定基因表达的个体化化疗是否可行,西班牙肺癌研究协作组（SLCG）在今年WCLC上报告了一项基于BRCA1和RAP80表达水平开展个体化化疗的期随机对照临床研究结果。本研究入组了EGFR野生型晚期

25、NSCLC患者，按1:1的比例将其随机分入对照组和研究组。其中对照组接受多西他赛/顺铂化疗。,基于特定基因表达的个体化化疗是否可行,研究组基于BRCA1和RAP80表达水平被分为3组：第1组：RAP80低表达，BRCA1任何水平表达，吉西他滨/顺铂化疗；第2组：RAP80中/高表达，BRCA1低/中表达，多西他赛/顺铂化疗；第3组：RAP80中/高表达，BRCA1高表达，多西他赛单药化疗。主要终点指标为PFS,基于特定基因表达的个体化化疗是否可行,本研究计划入组391例患者，本次报告的结果是其入组279例时的中期分析结果。对照组和研究组：中位PFS期分别是5.49个月和4.38个月（P=0.0

26、7）中位OS期分别是12.66个月和8.52个月（P=0.006）有效率分别是37.3%和27.0%（P=0.07）。3个研究组的中位PFS期分别是7.47、7.01、3.22个月（P=0.02），中位OS期分别是28.88、15.86、11.81个月（P=0.04）。由于中期分析结果为阴性，本研究被提前终止。,基于特定基因表达的个体化化疗是否可行,3个研究组的中位PFS期分别是7.47、7.01、3.22个月（P=0.02）中位OS期分别是28.88、15.86、11.81个月（P=0.04）由于中期分析结果为阴性，本研究被提前终止。,基于特定基因表达的个体化化疗是否可行,导致阴性结果的原因

27、可能有二：BRCA1和RAP80疗效预测作用并不理想；研究组中的第3组采用了单药多西他赛影响了整个研究组的疗效。联想今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告的两项基于ERCC1和RRM1表达水平开展个体化化疗的阴性研究结果可以推断，在目前缺乏稳定、可靠的基因表达水平检测技术的情况下，尚不能在临床实践中开展基于特定基因表达水平的个体化化疗。,二线治疗是否必须基于驱动基因状态,CTONG0806研究是在EGFR野生型晚期非鳞癌非小细胞肺癌（NSCLC）中二线对比培美曲塞与吉非替尼疗效和安全性的多中心临床研究。,二线治疗是否必须基于驱动基因状态,在可评价的157例患者中，研究的主要终点指标无进展生

28、存（PFS）期在两组间有显著差异：培美曲塞组和吉非替尼组分别为4.8个月和1.6个月风险比（HR）为0.54，P0.001，独立数据评价委员会的评价结果再次肯定了培美曲塞组PFS的显著优势（5.6个月对1.7个月，HR=0.53，P0.001）。培美曲塞组的4个月PFS率、6个月PFS率、疾病控制率都显著优于吉非替尼组，且中位总生存（OS）期有优于吉非替尼组的趋势（12.4个月对9.6个月，HR=0.72，P=0.077）。,二线治疗是否必须基于驱动基因状态,此外，本研究在EGFR突变丰度方面也进行了深入的探索：入组患者全部是经过直接测序法检测为EGFR野生型的患者，对于其中有足够肿瘤组织标本

29、的108例患者，研究者采用扩增突变阻滞系统（ARMS）法再次检测了其EGFR突变状态，发现32例患者为EGFR突变阳性，76例为EGFR野生型。吉非替尼在整体患者中的客观有效率（ORR）为13.6%，但在76例被ARMS法确认为野生型的患者中，其ORR仅有2.4%，而在32例EGFR突变低丰度患者中，吉非替尼组的ORR为38.5%。,二线治疗是否必须基于驱动基因状态,本研究不仅充分肯定了在晚期NSCLC二线甚至三线治疗中检测EGFR突变状态的必要性，也强调了检测技术敏感性对于制定治疗决策的重要意义。本研究结果提示，在相应驱动基因阴性的肿瘤中使用针对该驱动基因的靶向治疗药物获益甚微，化疗在EGFR野生型NSCLC患者中仍具有不可替代的作用，在EGFR野生型NSCLC二线治疗中推荐使用培美曲塞。,