药品年度质量回顾分析.ppt

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1、1,产品年度质量报告 产品质量回顾分析,2,一、概 述二、目 的三、范 围四、内 容五、如何做好,3,一、概述,定义：产品年度质量回顾-（FDA）是对产品标准的定期回顾以确定改进产品质量标准，生产控制流程或生产工艺的需求。-（EU Product Quality Review PQR）是对活性药物成分和药品的定期质量回顾性分析。解释：要对与产品质量有关的所有因素进行统计、回顾、分析，并根据评估结果对各种指标制订今后的警戒线标准。是针对一系列的生产或质量控制数据的回顾分析，客观评价产品生产与批准工艺（已验证的工艺）一致性，以及起始物料与成品的质量标准对工艺的适应性，辨识任何显著的趋势并控制；,4

2、,概述（一）,FDA1979年3月28日生效cGMP法规21CFR211.80（e）2001年FDA公布了Q7A对活性药物成分的指导原则，该指导原则要求企业对API进行产品年度回顾。,EU2004年，在对公众发布的欧盟GMP草案中，第一次提出产品年度质量回顾的要求。2006年1月生效EU GMP第一章1.5节执行PQR的要求。,5,概述（二）,中国98版GMP中对PQR没有作明确的规定和要求，（2010年衢州各企业在药监局指导下已开始）中国GMP（2010年修订版），第23条增加了质量管理负责人的职责确保完成产品质量回顾分析的规定。第266条、第267条、第268条详细描述产品质量回顾性分析的

3、内容及要求。2011年3月1日生效,6,概述（三）,新版GMP对产品年度质量回顾的规定应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再验证的评估意见及理由，应及时、有效地完成整改。药品委托生产时，委托方和受托方之间应当有书面的技术协议，规定产品质量回顾分析中各方的责任，确保质量回顾分析按时进行并符合要求。,7,二、目的,产品标准确认工艺

4、的有效性 工艺及控制手段 再验证,发现产品改进或成本降低的机会检验变更控制的有效性,为法规检查提供帮助与管理层沟通产品质量情况,8,三、范围,包括：本公司所有生产的药品，包括委托生产及委托加工的产品分类：FDA产品分类EU和中国GMP以产品的剂型分类，如固体制剂、液体制剂、无菌制剂等,9,四、内容（1）,10,四、内容（1）,11,四、内容（1）,12,四、内容（2）,13,五、如何做好？,1、流程：分派任务 信息收集 信息汇总/整理 会议分析/讨论 总结/报告审批 汇报/分发 文件归档,14,五、如何做好？,2、关键：人、方法、工具1、职能部门：分清职责、分工合作加强沟通，持续改进质量部、生

5、产部、物资部、研发部、工程部2、报告模板、计划方式、预设的 目的3、数据收集、统计分析的工具,15,五、如何做好？人：团队,1、分清各部门的职责2、质量负责人：确保完成产品质量回顾分析 质量部：建立文件、制定报告、培训分配任务、收集汇总分析 检验数据、偏差、变更、稳定考察、超标、验证等统计分析 抽检、自检、市场反馈、不良反应、纠偏改进等分析评价 生产部：处方、工艺、过程参数、验证、变更统计分析 工程部：关键设备、公用工程控制情况统计分析 物资部：原辅包材供应、贮藏、退货等情况统计分析 研发部：产品报批注册、许可变更等统计分析,16,五、如何做好？,方法1、模板：SOP，规定报告的内容、格 式、

6、负责部门/人、起草、审核、批 准程序。2、计划：成立小组、分配任务3、目的：达到什么目标、需要做到什么 程度、管理层的重视,17,如何做产品回顾性分析,工具1、电脑、计算器等统计工具。2、排列图法、直方图法、控制图法、调查表法、分层法、矩阵突发、因果图法。3、工具：科学、直观、可靠。数据：准确性、实用性、逻辑性，动态监控、图表趋势。,18,一 基本情况概述,二 生产和质量控制情况分析评价,三 自检、风险控制、接受监督检查和抽检情况,四 产品不良反应情况概述,五 产品质量投诉、退货和不合格品或产品召回,六 人员、培训、健康、文件,五、如何做好？,七 结论,19,基本情况概述1,产品基本信息：品名

7、、规格、包装规格、生产车间等停产产品，生产批次少的产品可不列入年度产品质量回顾范围（如小于3批），但应该对其基础信息进行介绍；必要时可以与往年数据进行统计分析。,20,基本情况概述2,对于单个品种年度质量回顾，可在基本情况概述中列入产品注册质量标准变更信息、有效期变更信息等其它产品信息；也可以列表汇总产品主要质量状况，如总偏差率、总投诉率、返工批数、召回批数等。必要时可以与往年数据进行统计分析。,案例1:以总产量与往年数据进行统计分析：,21,生产和质量控制情况分析目录,原辅料、内包装材料批次、质量情况生产工艺过程控制、中间体质量指标统计分析成品检验:结果、趋势分析检验结果超标情况偏差情况概述

8、返工、重新加工、重检及拒绝放行情况变更情况概述稳定性考察情况药品注册情况厂房、设施、设备情况概述：变更、维修、监测验证情况：设备、设施、工艺等对技术协议的回顾分析，以确保内容更新。委托生产、委托检验的情况概述,22,生产和质量控制情况分析1,原辅料、内包装材料批次、质量情况描述关键原辅料、内包装材料的购进情况、质量检验情况。对于新供应商物料应重点叙述。最好做趋势分析图（厂家数据与本厂检验数据的对比）,23,生产和质量控制情况分析1,原辅料、内包装材料批次、质量情况描述主要原辅料、内包装材料的购进情况、质量检验情况。对于新供应商物料应重点叙述。,对物料的缺陷投诉情况进行回顾，汇总投诉描述及处理方

9、法，有无拒收情况，并从供应商质量管理方面或者该物料是否影响本公司产品质量等方面进行综合分析评价。,24,生产和质量控制情况分析2.1,生产工艺过程控制、中间体质量指标统计分析统计生产过程控制参数并分析，例混合粉水分、含量，片剂硬度、片厚直径、片重、脆碎度、崩解时限，收率等。（趋势分析图）可以根据列表描述每项参数的范围，如水分：3.8%-5.2%，并考察其是否在合格限度内，对不合格情况可进行详细描述。,25,生产和质量控制情况分析2.2,案例2：某公司在对某新产品收率的回顾分析,分析：从图中发现虽然该产品年度平均收率在规定限度内（95100），但是其中有7批产品的收率低于规定限度。调查发现整个过

10、程无异常，但由于产品本身的外观质量要求较高，设备运行过程中的偏移导致外观废品量较大，而产品又不能进行二次包装，造成产品收率低。考虑改进设备，适当调整收率可接受范围。,对于重点项目应做趋势分析，如混合粉水分、含量、收率等。,26,生产和质量控制情况分析3.1,成品检验：结果、趋势分析、异常点分析统计成品质量控制指标，例如成品杂质检查、含量、溶出度、含量均匀度、崩解时限、酸碱度、微生物限度等。,可以分别描述每项控制指标的情况，如含量：95.0%-97.2%，并考察其是否在合格限度内，是否有不良趋势，对不合格情况可进行详细描述。,27,以放行质量标准为依据，考察产品质量稳定情况，对主要质量指标进行趋

11、势分析。如，活性成分测试结果评估，评估方法应给出数据的最高点和最低点，计算所有数据点的平均值、极差和标准偏差，绘制控制图，当至少7个连续数据点显示出一种趋势或变化时，应对结果进行讨论。必要时可以将相关测试的数据结果与上一年相应的数据进行比较。对于被确认为OOS结果的检验数据应独立分析。,生产和质量控制情况分析3.2,28,生产和质量控制情况分析3.3,年度批杂质A分析图，限度1.2,年度批含量均匀度RSD值分析图,案例3：趋势分析图分析,分析：杂质A图，回顾年度所有批次杂质A均小于放行标准（1.2），且均在3倍标准偏差范围内波动（上限1.2，下限0.1），所有值在平均值左右波动，分析该项指标稳

12、定。含量均匀度图，所有批次含量均匀度RSD值合格，但其中一批超过3倍标准偏差限度（上限4.1，下限0.9），有3批产品含量均匀度平均值结果波动较大，分析中应关注。,X-3,均值X,X3,X3,29,生产和质量控制情况分析3.4,分析：连续11批产品含量值在平均值或平均值以下，且其中有两批处于下限，应重点关注产品含量的变化。可以从以下方面展开调查：生产过程中采用的活性成分、投料、水分、所用设备、生产操作等对产品含量有影响的各种因素。寻找含量低原因及采取何种预防纠正措施，必要时修改生产工艺。,产品含量（限度：95%105%）,案例4：某公司在对某产品含量的回顾分析,30,生产和质量控制情况分析3.

13、6,分析：通过对数据制作控制图分析发现该产品受湿度影响比较大，夏季产品水分含量基本在全年水分含量平均值以上，明显高于其它季节，且有偏离控制上限（3倍标准偏差）的趋势。通过含量、水分2张图对比发现，产品含量与产品水分有成反比的趋势，夏季水分含量高时产品含量低。综合考虑，该产品极易吸潮，生产中应当严格控制环境湿度及生产时间，采取防止吸潮的措施。,31,生产和质量控制情况分析4.1,检验结果超标情况包括稳定性研究中产品在有效期内不符合质量标准情况回顾OOS产生原因，调查结果，所采取的措施及预防矫正措施。,32,生产和质量控制情况分析4.2,每一个超标结果都应该有一个明确的原因，应调查原因，采取适当措

14、施，评估措施效果。例如选择内包装材料供应商稳定性试验中发现产品水分超标，确定是由于内包装材料不符合要求，而拒绝使用；某一注射剂产品一批含量明显低于标准，启动OOS调查程序，确定操作人员称量物料过程操作错误，少投料。,33,生产和质量控制情况分析5.1,偏差情况调查及整改效果包括所有重大偏差以及相关的调查和所采取的整改措施。可以根据偏差产生的原因进行分类，比如设备原因、环境原因、物料原因、操作原因、工艺原因等，或对偏差产生的过程进行分类，如称量过程、制粒过程、压片过程、包装过程等，或对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差）。对重大偏差应重点关注，也可以将其纠正预防措施列入下一年度的

15、质量考察项目。可以将偏差的发生率与往年数据进行对比，对发生偏差的趋势及重复发生的偏差产生原因进行分析，评价纠正预防措施的有效性。,34,生产和质量控制情况分析6,可回顾批次，数量、原因、相应调查、结果等内容可依据出现返工、重新加工、重检查、拒绝放行情况出现的原因、频次、趋势进行分析；对返工、重新加工、重检查的产品质量情况进行跟踪，如果对返工后产品进行了稳定性考察，可以对考察结果进行分析，评估处理方法是否影响产品质量；并对采取的纠正预防措施的效果进行评价。,返工、重新加工、重检及拒绝放行情况,35,生产和质量控制情况分析7,变更情况概述包括原辅料、包装材料及供应商的变更、生产工艺过程的变更、质量

16、标准或检验方法的变更等。可根据变更的性质、范围，对产品质量或对产品验证状态的潜在影响进行变更分类。变更汇总原则：回顾年度提出的变更 回顾年度完成的变更对变更内容进行描述，说明变更是否注册。对完成的变更结果可进行评价，分析变更的适当性。检验方法、生产工艺变更可提供前后对比，评价变更后对产品质量的影响。,36,生产和质量控制情况分析8.1,稳定性考察情况概述包括加速稳定性及持续稳定性回顾原则：回顾年度开始批次的稳定性 回顾年度完成批次的稳定性回顾稳定性考察批次、贮藏条件、考察目的、结果，对有未结束的稳定性考察可汇总已完成考察的月份检验结果对产品质量影响、工艺运行程度最分析总结。,37,生产和质量控

17、制情况分析8.2,对结果趋势情况进行分析 可进行单批产品不同月份稳定性考察数据的分析，进行纵向的统计，利用趋势图分析趋势变化，评价产品质量稳定性。可进行一个产品不同批次的稳定性考察结果分析，横向对比性状、有关物质检查、含量等指标变化，评价产品质量稳定性。结论，说明产品在效期内是否稳定结论，相关变更、调查是否符合预定要求，反过来求证是否符合生产质量要求,38,生产和质量控制情况分析8.3,月份溶出曲线图,批间，月份含量图,批间，月份杂质A量图,案例7:某产品稳定性分析,39,生产和质量控制情况分析9.1,药品注册的申报药品注册所有变更的申报、批准或退审情况 现行放行/效期标准和方法与注册文件比较

18、，确认有效性。可采用图表对照分析,40,生产和质量控制情况分析9.2,现行工艺与注册工艺对比分析工艺，确认生产工艺有效性。可采用图表进行工艺对比,41,生产和质量控制情况分析10,厂房、设备的变更情况包括升级设备软件、变更和产品相关的设备部件，取消和增加设备功能。评价变更是否适当，变更后对产品生产及质量的影响。可采取列表对变更情况描述,42,生产和质量控制情况分析11,验证情况包括厂房、设备设施、工艺、水系统、空气净化系统、压缩空气等。可列表对验证情况进行叙述，验证项目、目的、时间、验证结果。可以将验证完成情况与验证母计划进行对比，考察完成情况及完成效果。可单独进行回顾,43,生产和质量控制情

19、况分析12,对技术协议的回顾分析，以确保内容更新。委托生产、委托检验的情况概述对于委托生产可以由受委托生产企业进行产品回顾对于委托检验，可以在产品原辅料、内包装、产品质量做图表标明介绍,44,自检情况,自检情况、风险控制情况、接受监督检查（包括药品GMP认证检查、跟踪检查等）和抽检情况次数关键问题的整改措施概述风险控制情况，是否做过产品相关因素的风险评估，作出相应措施，并组织全员培训学习产品质量抽检情况：不合格情况、原因分析、处理情况,45,产品不良反应情况,概述不良反应数量、类别，包括已存在的和新发现的不良反应处理结果上报情况可统计说明书中已存在的不良反应发生率，分析趋势，必要时和往年ADR

20、数据进行对比。说明书中未规定的不良反应，可分别汇总，分析ADR与应用产品的关系，是直接影响或者存在药物相互作用，计算ADR发生率，评估ADR风险，评估是否需要对说明书中不良反应项目进行修订。,46,投诉、退货和不合格品或产品召回1,缺陷产品投诉应涉及所有因质量原因造成的投诉 和相关调查处理结果采取的预防纠正措施（缺片、碎片、批号不清晰、使用方法不当）,47,投诉、退货和不合格品或产品召回2,产品退货和召回应涉及所有因质量原因造成的产品退货和召回和相关调查处理结果采取的预防纠正措施,48,人员、培训、健康、文件,人员：数量、关键人员、主要操作岗位调动增减情况培训：次数、参与程度、出现异常偏差检查

21、等进行的培训效果评估健康：体检（在职、新进）、员工不适情况文件：修改情况，对操作影响程度、实行效果评估,49,结论,对产品质量总的评价对上年度回顾中所建议的整改和预防措施的实施情况建议的整改和预防措施的实施情况实施后产生的效果未实施原因处理意见等总结本年度回顾中需要采取的整改措施或预防措施并给出评估意见。,50,有数据不是目的,决策 以知识为前提知识 是多种信息源的综合结果信息 由数据做出统计分析方法数据 从有代表性的样品，经验证的方法得出,决策,知识,信息,数据,改进,51,好处,质量体系持续改进的手段：1、减少OOS2、降低返工风险3、降低设备故障率，提高生产率4、减少召回风险5、法规的符合性6、增进生产、工程、质量等部门之间的交流,52,结束语,-针对产品/工艺的年度总结-是工艺的年度回顾性验证-功夫在平时，体现动态监控-根据企业情况，注重实效，多用图表-从趋势发现问题，关键在落实改进,精益之道 持续改进,53,Nothing is impossible!一切皆有可能！谢谢！,